使用抗CD123免疫缀合物的治疗方法

摘要

提供了施用结合至CD123的免疫缀合物的方法。所述方法包括以治疗血液恶性肿瘤的治疗有效的剂量方案向有需要的受试者，例如患有血液恶性肿瘤的患者施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。

说明书

技术领域

本公开总体上涉及抗CD123免疫缀合物用于治疗疾病(如癌症)的用途。本文提供使不期望的副作用最小化的治疗有效的给药方案。

背景技术

癌症为发达国家的主要死亡原因之一，仅在美国，每年就有100多万人被诊断患有癌症，并且500,000人死亡。总体而言，据估计，超过三分之一的人一生中将患某种癌症。

CD123为白介素-3受体的α亚单位(IL-3Rα)。CD123表达在正常造血干细胞上较低(Testa等人,Biomark Res.,10；2(1):4.(2014)；Jordan等人,Leukemia,14(10):1777-84(2000))。然而，CD123在骨髓和淋巴来源的多种血液恶性肿瘤中过表达，包括急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、急变期慢性骨髓性白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)(Testa 2014)。白介素-3由活化的T淋巴细胞产生。IL-3与其他生长因子一起刺激骨髓中多种造血细胞的发育且介导其存活(Testa 2014)。正常造血干细胞上的CD123水平非常低，但早期普通骨髓样祖细胞表达较高的CD123水平(Testa 2014，Jordan2000)。CD123在正常组织上的中至高表达仅限于罕见的白血细胞群体，如浆细胞样树突细胞和嗜碱性粒细胞(Jordan 2000，Testa2014)。

急性骨髓性白血病为成人中最常见的急性白血病形式且在美国占据最大的白血病死亡人数。2017年，估计每年将有21,380人被诊断患有AML，且有10,590名患者将死于所述疾病(Siegel等人,CA Cancer J Clin.2017；67(1):7-30(2017))。诊断的中值年龄为66岁。据报告，AML的一线化学疗法可在70％-80％的60岁或60岁以下的患者和大约50％的老年患者中诱导完全应答(CR)。“适用(Fit)”患者被判断能够耐受强化治疗，通常较年轻(<60岁)，且通常接受1至2个“7+3”(阿糖胞苷(cytarabine)和蒽环类抗生素(anthracycline，通常为柔红霉素(daunorubicin))的组合)诱导周期。在此之后，这些适用患者可接受一个或多个周期的高剂量阿糖胞苷且可接受干细胞移植。标准诱导和诱导后疗法产生约一年的中值缓解持续时间且25％-35％的患者可能治愈。通常年龄较大的“不适用”患者通常接受阿扎胞苷(azacitidine)，阿扎胞苷为一种低甲基化剂。大多数AML患者最终会复发，且AML挽救方案提供具有显著毒性的较差结果。因此，需要在这种复发群体中具有有限毒性的新颖疗法。

母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤为来源于骨髓样树突细胞前体的罕见侵袭性血液恶性肿瘤，除淋巴结、血液和骨髓受累外，通常表现为皮肤病灶。以CD4、CD56和CD123在其他标记物中的表达为特征，BPDCN母细胞表达高水平的CD123。不幸的是，对于BPDCN没有标准的护理，且急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和AML方案均用于一线治疗。尽管一线疾病的CR率为47％-86％，但中值总体存活期为大约12-16个月。大多数BPDCN患者最终会复发，没有标准的治疗选择。

急性成淋巴细胞性白血病为来源于淋巴样前体的罕见侵袭性血液恶性肿瘤，通常表现为淋巴结、血液和骨髓受累。B细胞急性成淋巴细胞性白血病和一些T细胞急性成淋巴细胞性白血病母细胞以与AML母细胞相似的水平表达CD123。尽管初始缓解率很高，但60岁以下患者的长期存活率为35％-40％，且老年患者的长期存活率不到10％(Goldstone2008)。患有复发性ALL的患者具有若干化学疗法选择，以及使用美国食品和药品管理局(United States Food and Drug Administration)批准的抗CD19双特异性博纳吐单抗(blinatumomab)的免疫疗法。然而，这些患者的长期存活率仍然较差。

鉴于目前可用的治疗剂无法治疗许多血液恶性肿瘤，需要更有效的干预措施。

发明内容

本文提供了一种用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段，其中所述免疫缀合物以约0.045mg/kg至小于0.3mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，向所述受试者施用约0.045mg/kg至约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，向所述受试者施用约0.045mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，向所述受试者施用约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，向所述受试者施用约0.135mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，向所述受试者施用约0.18mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，在21天周期中向所述受试者施用一次所述免疫缀合物。

本文还提供了一种用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段，其中在21天周期中施用三次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，第一次施用在21天周期的第1天。在一些实施方案中，第二次施用在21天周期的第4天。在一些实施方案中，第三次施用在21天周期的第8天。在一些实施方案中，所述第一次、第二次和第三次施用分别在21天周期的第1天、第4天和第8天。在一些实施方案中，在21天周期中施用三次约0.015mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，在21天周期中施用三次约0.045mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，在21天周期中施用三次约0.06mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，在21天周期中施用三次约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。

在某些情况下，在21天周期中，三次中的每一次均施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，第一次施用在21天周期的第1天。在一些实施方案中，第二次施用在21天周期的第4天。在一些实施方案中，第三次施用在21天周期的第8天。在一些实施方案中，所述第一次、第二次和第三次施用分别在21天周期的第1天、第4天和第8天。在一些实施方案中，在21天周期中施用三次约0.015mg/kg的免疫缀合物。在一些实施方案中，在21天周期中施用三次约0.03mg/kg的免疫缀合物。在一些实施方案中，在21天周期中施用三次约0.06mg/kg的免疫缀合物。

本文还提供了一种用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段，其中在21天周期中施用三次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，第一次施用在21天周期的第1天。在一些实施方案中，第二次施用在21天周期的第4天。在一些实施方案中，第三次施用在21天周期的第8天。在一些实施方案中，所述第一次、第二次和第三次施用分别在21天周期的第1天、第4天和第8天。在一些实施方案中，在21天周期中施用三次约0.135mg/kg的所述免疫缀合物。

本文还提供了一种用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段，其中在21天周期中施用两次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，第一次施用在21天周期的第1天。在一些实施方案中，第二次施用在21天周期的第8天。在一些实施方案中，在21天周期中施用两次约0.015mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，在21天周期中施用两次约0.045mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，在21天周期中施用两次约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。

本文还提供了一种用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段，其中在21天周期中施用两次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的所述免疫缀合物。在一些实施方案中，第一次施用在21天周期的第1天。在一些实施方案中，第二次施用在21天周期的第8天。在一些实施方案中，在21天周期中施用两次约0.135mg/kg的所述免疫缀合物。

在一些实施方案中，施用所述免疫缀合物一个周期。

在一些实施方案中，施用所述免疫缀合物多于一个周期。在一些实施方案中，施用所述免疫缀合物至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期、至少6个周期、至少7个周期、至少8个周期、至少9个周期或至少10个周期。在一些实施方案中，施用所述免疫缀合物约2-4个周期、约2-6个周期、约2-8个周期或约2-10个周期。

在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为复发性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发为第一次复发。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为难治性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为原发性难治性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、急变期慢性骨髓性白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为AML。在一些实施方案中，所述AML为复发性AML。在一些实施方案中，所述AML为难治性AML。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为BPDCN。在一些实施方案中，所述BPDCN为复发性BPDCN。在一些实施方案中，所述BPDCN为难治性BPDCN。在一些实施方案中，所述BPDCN为一线BPDCN。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为ALL。在一些实施方案中，所述ALL为复发性ALL。在一些实施方案中，所述ALL为难治性ALL。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。在一些实施方案中，所述CMML为复发性CMML。在一些实施方案中，所述CMML为难治性CMML。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为骨髓纤维化(MF)。在一些实施方案中，所述MF为复发性MF。在一些实施方案中，所述MF为难治性MF。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为MDS。在一些实施方案中，所述MDS为复发性MDS。在一些实施方案中，所述MDS为难治性MDS。

在一些实施方案中，所述受试者为儿科受试者，例如患有BPDCN、ALL或AML的儿科受试者)。

在一些实施方案中，所述受试者具有≤1的东部肿瘤协作组(，ECOG)行为状态。在一些实施方案中，所述受试者具有不利欧洲白血病网(European LeukemiaNet，ELN)遗传风险分类，例如ASXL1、RUNX1和/或FLT3-ITD突变。在一些实施方案中，所述受试者先前SL-401失败。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为(CLAG-M)难治性的。

在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤为表达CD123的血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，在施用之前已在从血液恶性肿瘤获得的样品中检测到CD123。在一些实施方案中，CD123是使用流式细胞术来检测。

在一些实施方案中，本文所公开的方法还包括在施用之前检测从血液恶性肿瘤获得的样品中的CD123。在一些实施方案中，所述血液恶性肿瘤中至少80％的细胞表达CD123。在一些实施方案中，在施用之前已在从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中检测到CD123。在一些实施方案中，本文所公开的方法还包括在施用之前检测从血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中的CD123。在一些实施方案中，所述受试者具有大于500/μL的绝对嗜中性粒细胞计数。

在一些实施方案中，所述受试者接受先前的至少一线治疗。在一些实施方案中，所述受试者接受先前的至少两线治疗。在一些实施方案中，所述受试者接受先前的至少三线治疗。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的不超过三线治疗。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的四线治疗。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的五线治疗。在一些实施方案中，所述受试者已接受先前的不超过五线治疗。在一些实施方案中，所述受试者先前已接受干细胞移植。

在一些实施方案中，所述施用使所述受试者中的骨髓母细胞减少。

在一些实施方案中，所述受试者在施用免疫缀合物之前已使用皮质类固醇预治疗。在一些实施方案中，本文所公开的方法还包括在施用所述免疫缀合物之前用皮质类固醇预治疗所述受试者。在一些实施方案中，皮质类固醇为苯海拉明(diphenhydramine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、扑热息痛(paracetamol)、地塞米松(dexamethasone)或它们的组合。

在一些实施方案中，所述免疫缀合物为静脉内施用。

在一些实施方案中，所述方法还包括在所述受试者中发生剂量限制性毒性且已降低至基线或≤2级后，施用减少剂量的所述免疫缀合物。

在一些实施方案中，所述免疫缀合物中的抗CD123抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及(b)轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；和轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:10。

在一些实施方案中，所述免疫缀合物中的抗CD123抗体或抗原结合片段包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包含SEQ ID NO:2中列出的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述免疫缀合物中的抗CD123抗体或抗原结合片段包含重链恒定区和/或轻链恒定区。在一些实施方案中，所述重链恒定区包含人免疫球蛋白IgG

在一个实例(I1)中，一种用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤的方法包括向所述受试者施用抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段，其中所述免疫缀合物以约0.045mg/kg至小于0.3mg/kg的剂量施用。

在I1的一个实例(I2)中，向所述受试者施用约0.045mg/kg的所述免疫缀合物。在I1的一个实例(I3)中，向所述受试者施用约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。在I1的一个实例(I4)中，向所述受试者施用约0.135mg/kg的所述免疫缀合物。在I1的一个实例(I5)中，向所述受试者施用约0.18mg/kg的所述免疫缀合物。

在I1-I5中任一项的一个实例(I6)中，在21天周期中向所述受试者施用一次所述免疫缀合物。

在一个实例(I7)中，一种用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤的方法包括向所述受试者施用抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段，其中在21天周期中施用三次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。

在I7的一个实例(I8)中，第一次施用在21天周期的第1天。在I7或I8的一个实例(I9)中，第二次施用在21天周期的第4天。在I7-I9的一个实例(I10)中，第三次施用在21天周期的第8天。

在I7-I10中任一项的一个实例(I11)中，所述第一次、第二次和第三次施用分别在21天周期的第1天、第4天和第8天。

在I7-I11中任一项的一个实例(I12)中，在21天周期中施用三次约0.015mg/kg的所述免疫缀合物。在I7-I11中任一项的一个实例(I13)中，在21天周期中施用三次约0.045mg/kg的所述免疫缀合物。在I8-I11中任一项的一个实例(I14)中，在21天周期中施用三次约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。

在一个实例(I15)中，一种用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤的方法包括向所述受试者施用抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段，其中在21天周期中施用两次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。

在I15的一个实例(I16)中，第一次施用在21天周期的第1天。在I15或I16的一个实例(I17)中，第二次施用在21天周期的第8天。在I15-I17中任一项的一个实例(I18)中，在21天周期中施用两次约0.015mg/kg的所述免疫缀合物。在I15-I17中任一项的一个实例(I19)中，在21天周期中施用两次约0.045mg/kg的所述免疫缀合物。在I15-I17中任一项的一个实例(I20)中，在21天周期中施用两次约0.09mg/kg的所述免疫缀合物。

在I6-I20中任一项的一个实例(I21)中，施用所述免疫缀合物一个周期。在I6-I20中任一项的一个实例(I22)中，施用所述免疫缀合物多于一个周期。在I6-I20中任一项的一个实例(I23)中，施用所述免疫缀合物至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期、至少6个周期、至少7个周期、至少8个周期、至少9个周期或至少10个周期。在I6-I20中任一项的一个实例(I24)中，施用所述免疫缀合物约2-4个周期、约2-6个周期、约2-8个周期或约2-10个周期。

在I1-I24中任一项的一个实例(I25)中，所述血液恶性肿瘤为复发性血液恶性肿瘤。在I1-I24中任一项的一个实例(I26)中，所述血液恶性肿瘤为急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、急变期慢性骨髓性白血病(BP-CML)或母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。

在I1-I24中任一项的一个实例(I27)中，所述血液恶性肿瘤为AML。在I27的一个实例(I28)中，所述AML为复发性AML。在I27或I28的一个实例(I29)中，所述AML为难治性AML。

在I1-I24中任一项的一个实例(I30)中，所述血液恶性肿瘤为BPDCN。在I30的一个实例(I31)中，所述BPDCN为复发性BPDCN。在I31或I32的一个实例(I32)中，所述BPDCN为难治性BPDCN。

在I1-I24中任一项的一个实例(I33)中，所述血液恶性肿瘤为ALL。在I33的一个实例(I34)中，所述ALL为复发性ALL。在I33或I34的一个实例(I35)中，所述ALL为难治性ALL。

在I1-I24中任一项的一个实例(I36)中，所述血液恶性肿瘤为慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。在I36的一个实例(I37)中，所述CMML为复发性CMML。在I36或I37的一个实例(I38)中，所述CMML为难治性CMML。

在I1-I24中任一项的一个实例(I39)中，所述血液恶性肿瘤为骨髓纤维化(MF)。在I39的一个实例(I40)中，所述MF为复发性MF。在I39或I40的一个实例(I41)中，所述MF为难治性MF。

在I1-I24中任一项的一个实例(I42)中，所述血液恶性肿瘤为骨髓增生异常综合征(MDS)。在I42的一个实例(I43)中，所述MDS为复发性MDS。在I42或I43的一个实例(I44)中，所述MDS为难治性MDS。

在I1-I44中任一项的一个实例(I45)中，所述血液恶性肿瘤为表达CD123的血液恶性肿瘤。

在I1-I45中任一项的一个实例(I46)中，在所述施用之前已在从所述血液恶性肿瘤获得的样品中检测到CD123。在I46的一个实例(I47)中，所述CD123是使用流式细胞术来检测。

在I1-I47中任一项的一个实例(I48)中，所述方法还包括在所述施用之前检测从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的CD123。

在I1-I48中任一项的一个实例(I49)中，所述血液恶性肿瘤中至少80％的细胞表达CD123。

在I1-I49中任一项的一个实例(I50)中，在所述施用之前已在从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中检测到CD123。

在I1-I50中任一项的一个实例(I51)中，所述方法还包括在所述施用之前检测从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中的CD123。

在I1-I51中任一项的一个实例(I52)中，所述受试者具有大于500/μL的绝对嗜中性粒细胞计数。

在I1-I52中任一项的一个实例(I53)中，所述受试者接受先前的至少一线治疗。在I1-I52中任一项的一个实例(I54)中，所述受试者接受先前的至少两线治疗。在I1-I52中任一项的一个实例(I55)中，所述受试者接受先前的至少三线治疗。

在I1-I55中任一项的一个实例(I56)中，在施用所述免疫缀合物之前，所述受试者已使用皮质类固醇预治疗。在I1-I55中任一项的一个实例(I57)中，所述方法还包括在施用所述免疫缀合物之前用皮质类固醇预治疗所述受试者。在I56或I57的一个实例(I58)中，所述皮质类固醇为苯海拉明、对乙酰氨基酚、扑热息痛、地塞米松或它们的组合。

在I1-I58中任一项的一个实例(I59)中，所述免疫缀合物为静脉内施用。

在I1-I59中任一项的一个实例(I60)中，所述方法还包括在所述受试者中发生剂量限制性毒性且已降低至基线或≤2级后，施用减少剂量的所述免疫缀合物。

在I1-I60中任一项的一个实例(I61)中，所述免疫缀合物中的抗CD123抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及(b)轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；和轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:10。在I61的一个实例(I62)中，所述免疫缀合物中的所述抗CD123抗体或抗原结合片段包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包含SEQ ID NO:2中列出的氨基酸序列。

在I1-I62中任一项的一个实例(I63)中，所述免疫缀合物中的抗CD123抗体或抗原结合片段包含重链恒定区和/或轻链恒定区。在I63的一个实例(I64)中，所述重链恒定区包含人免疫球蛋白IgG

在I1-I62中任一项的一个实例(I65)中，所述免疫缀合物中的抗CD123抗体或抗原结合片段包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列；和/或轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:4中列出的氨基酸序列。

在I1-I65中任一项的一个实例(I66)中，所述免疫缀合物中的抗CD123抗体或抗原结合片段为全长抗体。在I1-I65中任一项的一个实例(I67)中，所述免疫缀合物中的抗CD123抗体或抗原结合片段为抗原结合片段。

在I1-I67中任一项的一个实例(I68)中，所述免疫缀合物中的所述细胞毒性剂为DNA烷化剂。在I68的一个实例(I69)中，所述DNA烷化剂为吲哚啉并-苯并二氮杂卓(IGN)DNA-烷化剂。在I69的一个实例(I70)中，所述IGN DNA-烷化剂为DGN549-C。

在I1-I70中任一项的一个实例(I71)中，所述免疫缀合物包含肽接头。

在I1-I71中任一项的一个实例(I72)中，所述免疫缀合物以药物组合物施用，所述药物组合物包含具有以下结构的免疫缀合物：

在一个实例(I73)中，一种用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤的方法包括向所述受试者静脉内施用药物组合物，所述药物组合物包含具有以下结构的免疫缀合物：

在I73的一个实例(I74)中，向所述受试者施用约0.045mg/kg、约0.09mg/kg、约0.135mg/kg或约0.18mg/kg的所述免疫缀合物。在I73或I74的一个实例(I75)中，所述血液恶性肿瘤为急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急变期慢性骨髓性白血病(BP-CML)、母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、骨髓纤维化(MF)或急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，任选地其中所述ALL为B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)。

附图说明

图1示出IMGN632(一种抗CD123免疫缀合物)在临床试验剂量递增期和最大耐受剂量(MTD)扩展群组中的研究设计方案。R/R：复发性或难治性；AML：急性骨髓性白血病；BPDCN：母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤；CRC：临床研究中心；RP2D：推荐的2期剂量；ALL：急性成淋巴细胞性白血病。

图2示出在用IMGN632治疗的患者中骨髓母细胞的最佳变化百分比，所述患者实现进行性疾病(PD；方格框)、稳定疾病(SD；空白框)、完全缓解(CR)、完全缓解伴不完全恢复CR/CRi；斜线框)、部分缓解(PR；反斜杠框)和最少残留疾病(MRD；灰色框)。每个条代表个别患者的骨髓母细胞的最佳变化百分比，且条上或条下的数值为患者所在的群组编号(参见表5和表6)。

图3示出用IMGN632治疗的患者中CD123阳性白血病细胞的百分比。

图4示出群组1-6中患者的CD123受体饱和度的百分比。

图5示出群组1-6中患者的IMGN632的浓度。

图6A示出IMGN632的化学结构。IMGN632为包含亚硫酸氢钠中的免疫缀合物的组合物，所述免疫缀合物含有连接至细胞毒性有效负载DGN549-C的抗CD123 G4723A抗体。组合物中的大部分免疫缀合物呈图6A中所显示的磺化形式。

图6B示出免疫缀合物的未磺化形式，所述免疫缀合物含有连接至细胞毒性有效负载DGN549-C的抗CD123 G4723A抗体(单亚胺结构)，所述免疫缀合物也可存在于IMGN632组合物中。

具体实施方式

定义

术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物的细胞群体的特征在于细胞生长不受调控的生理状况。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。“肿瘤”和“赘瘤”是指一种或多种由过度细胞生长或增殖导致的细胞，其为良性(非癌性)或恶性(癌性)，包括癌前病灶。如本文所公开的癌症可为血液恶性肿瘤。血液恶性肿瘤的实例包括例如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(例如B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T ALL))、混合谱系白血病ALL(MLL-ALL)、B细胞前体ALL(BCP-ALL)、Ph+ALL、Ph样ALL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急变期慢性骨髓性白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。“癌症”的其他实例包括B细胞淋巴瘤(包括NHL)、前体B细胞成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤和成熟B细胞赘瘤(如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL))、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞样淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)(包括低级、中级和高级FL)、皮肤滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(MALT型、结节和脾型)、毛细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、浆细胞瘤、浆细胞骨髓瘤、移植后淋巴增生性病症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。癌症可为表达CD123的癌症(“表达CD123的癌症”)。

术语“癌细胞”、“肿瘤细胞”和语法等效物是指源自肿瘤或癌前病灶的细胞的总群体，包括构成肿瘤细胞群体大部分的非致瘤细胞和致瘤干细胞(癌症干细胞)。如本文所用，术语“肿瘤细胞”在仅指缺乏更新和分化能力以将那些肿瘤细胞与癌症干细胞区分开的那些肿瘤细胞时，将由术语“非致瘤”修饰。

“难治性”癌症为即使向癌症患者施用抗肿瘤治疗(如化学疗法)仍进展的癌症。难治性癌症的实例为铂难治性癌症。

“复发性”癌症为癌症或癌症的体征和症状在一段时间的改善后又恢复的癌症。

“完全应答”或“完全缓解”或“CR”指示响应于治疗所有肿瘤或癌症体征的消失。这并不总是意味着癌症已经治愈。“CRi”是指血液(血细胞计数)恢复不完全的形态学上完全的缓解。“CRMRD-”是指测量不到残留疾病的完全恢复。

“CRc”或“完全临床缓解”指示没有伴随一些皮肤变化的疾病的迹象，不指示活动性疾病。“伴随部分血液学恢复的CR”或“CRh”是指血液学恢复，其被定义为没有白血病迹象、但一种或多种血细胞计数(例如血小板和嗜中性粒细胞)未恢复至正常水平(例如，绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)超过500/μl，并且血小板计数超过50,000/μl)。

“部分应答”或“PR”是指一个或多个肿瘤或病灶的大小或体积或身体中癌症的程度响应于治疗而减少。

“进行性疾病”是指出现一个或多个新的病灶或肿瘤和/或现有非靶病灶的明确进展。进行性疾病还可指自治疗开始以来，由于肿瘤的质量增加或扩散，肿瘤生长超过20％。

术语“抗体”意指通过免疫球蛋白分子可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性地结合至靶标(如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或上述物质的组合)的免疫球蛋白分子。如本文所用，术语“抗体”涵盖完整多克隆抗体、完整单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的融合蛋白和任何其他经修饰的免疫球蛋白分子，只要抗体展现所需生物活性即可。抗体基于其重链恒定结构域的一致性可为免疫球蛋白的五大类中的任一者：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM或其亚类(同种型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)，所述重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白具有不同且熟知的亚单位结构和三维构型。抗体可为裸露的或缀合至其他分子，如毒素、放射性同位素等。

术语“抗体片段”是指完整抗体中具有足够的正电荷以结合至阳离子交换树脂的一部分。“抗原结合片段”是指完整抗体中结合至抗原并具有足够的正电荷以结合至阳离子交换树脂的一部分。抗原结合片段可含有完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、线性抗体和单链抗体。

术语“半胱氨酸工程化”的抗体或其抗原结合片段包括具有至少一个半胱氨酸(“Cys”)的抗体或其抗原结合片段，所述半胱氨酸通常不存在于抗体或其抗原结合片段轻链或重链的给定残基处。此类Cys也可称为“工程化的Cys”，可使用任何常规分子生物学或重组技术来工程化(例如，通过用Cys的编码序列替代靶残基上非Cys残基的编码序列)。举例而言，如果原始残基为具有5’-UCU-3’编码序列的Ser，则编码序列可突变(例如通过定点诱变)为编码Cys的5’-UGU-3’。在某些实施方案中，Cys工程化的抗体或其抗原结合片段在重链中具有工程化的Cys。在某些实施方案中，工程化的Cys位于重链的CH3结构域中或其附近。在某些实施方案中，工程化的Cys位于重链的残基442处(EU/OU编号；EU索引，Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，NIH公布号91-3242，1991，其完整内容以引用的方式并入本文中)。在某些实施方案中，Fc区包含位置239、282、289、297、312、324、330、335、337、339、356、359、361、383、384、398、400、440、422和442中一者或多者处的半胱氨酸，如通过EU索引所编号。在某些实施方案中，下列残基中的任何一个或多个可用半胱氨酸取代：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；和重链Fc区的S400(EU编号)。在某些实施方案中，例如scFv的可变轻链结构域在Kabat位置100处具有半胱氨酸。在某些实施方案中，例如scFv的可变重链结构域在Kabat位置44处具有半胱氨酸。半胱氨酸工程化的抗体可如例如美国专利号7,521,541、美国专利号7,855,275、美国公布的申请号20110033378和WO2011/005481中所述生成。

“单克隆”抗体或其抗原结合片段是指参与单个抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的同质抗体或抗原结合片段群体。这与通常包括针对不同抗原决定簇的不同抗体的多克隆抗体形成对比。术语“单克隆”抗体或其抗原结合片段涵盖完整和全长单克隆抗体以及抗体片段(如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白和包含抗原识别位点的任何其他经修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆”抗体或其抗原结合片段是指以任何数量的方式制备的此类抗体及其抗原结合片段，所述方式包括但不限于杂交瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物。

术语“人源化”抗体或其抗原结合片段是指非人(例如鼠类)抗体或抗原结合片段的形式，其为特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其含有最少非人(例如鼠类)序列的片段。通常，人源化抗体或其抗原结合片段为人免疫球蛋白，其中来自互补决定区(CDR)的残基由具有所需特异性、亲和力和能力的来自非人物种(例如小鼠、大鼠、兔、仓鼠)的CDR的残基替代(“CDR移植”)(Jones等人,Nature321:522-525(1986)；Riechmann等人,Nature332:323-327(1988)；Verhoeyen等人,Science 239:1534-1536(1988))。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv框架区(FR)残基被具有所需特异性、亲和力和能力的来自非人物种的抗体或片段中的相应残基替代。人源化抗体或其抗原结合片段可进一步通过取代Fv框架区中和/或替代的非人残基内的额外残基来修饰，以细化和优化抗体或其抗原结合片段的特异性、亲和力和/或能力。一般而言，人源化抗体或其抗原结合片段将包含实质上所有的至少一个、且通常两个或三个可变结构域，所述可变结构域含有对应于非人免疫球蛋白的所有或实质上所有的CDR区，而所有或实质上所有的FR区为人免疫球蛋白一致序列的那些FR区。人源化抗体或其抗原结合片段还可包含免疫球蛋白恒定区或结构域(Fc)(通常为人免疫球蛋白的恒定区或结构域)的至少一部分。用于生成人源化抗体的方法的实例阐述于美国专利5,225,539；Roguska等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,91(3):969-973(1994)；和Roguska等人,Protein Eng.9(10):895-904(1996)中。在一些实施方案中，“人源化抗体”为表面重构抗体。

抗体的“可变区”是指抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区，单独或呈组合形式。重链和轻链的可变区各自由四个框架区(FR)组成，所述四个框架区由三个互补决定区(CDR，也称为超变区)连接。每条链中的CDR通过FR紧密结合在一起，并与另一条链的CDR一起促进抗体的抗原结合位点的形成。至少有两种用于确定CDR的技术：(1)基于跨物种序列可变性的方法(即，Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,(第5版，1991,National Institutes of Health,Bethesda Md.),“Kabat”)；和(2)基于抗原-抗体复合物的结晶学研究的方法(Al-lazikani等人,J.Molec.Biol.273:927-948(1997))。此外，本领域中有时使用所述两种方法的组合来确定CDR。

当提及可变结构域中的残基(大约为轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时，通常使用Kabat编号系统(例如Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.(第5版，1991,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)(“Kabat”)。

如Kabat中的氨基酸位置编号是指Kabat等人(Sequences of ImmunologicalInterest.(第5版，1991,National Institutes of Health,Bethesda,Md.),“Kabat”)中用于抗体编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用这种编号系统，实际的线性氨基酸序列可含有更少或额外的氨基酸，对应于可变结构域的FR或CDR的缩短或插入。举例而言，重链可变结构域可包含H2的残基52后的单个氨基酸插入(根据Kabat的残基52a)和重链FR残基82后的插入残基(例如根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。可通过比对抗体序列与“标准”Kabat编号序列的同源区域来确定给定抗体的残基的Kabat编号。而Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。当使用Kabat编号惯例进行编号时，Chothia CDR-H1环的末端在H32与H34之间变化，这取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将插入置于H35A和H35B处；如果35A和35B均不存在，则环在32处结束；如果仅存在35A，则环在33处结束；如果35A和35B均存在，则环在34处结束)。AbM超变区代表Kabat CDR与Chothia结构环之间的折衷，且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。

术语“人”抗体或其抗原结合片段意指由人产生的抗体或其抗原结合片段或具有对应于由人产生且使用本领域中已知的任何技术制备的抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段。人抗体或其抗原结合片段的这一定义包括完整或全长抗体及其片段。

术语“嵌合”抗体或其抗原结合片段是指抗体或其抗原结合片段，其中氨基酸序列源自两个或更多个物种。通常，轻链和重链的可变区对应于具有所需特异性、亲和力和能力的源自一种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔等)的抗体或其抗原结合片段的可变区，而恒定区与源自另一物种(通常为人)的抗体或其抗原结合片段中的序列同源，以避免在所述物种中引发免疫应答。

术语“表位”或“抗原决定簇”在本文中可互换使用且是指能够由特定抗体识别并特异性地结合的抗原部分。当抗原为多肽时，表位可由通过蛋白质的三级折叠并列的连续氨基酸和非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位通常在蛋白质变性时得以保留，而由三级折叠形成的表位通常在蛋白质变性时丢失。表位通常在独特的空间构象中包含至少3个、且更通常至少5个或8-10个氨基酸。

“结合亲和力”通常是指分子(例如抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有指示，否则如本文所用的“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间的1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可由解离常数(Kd)来表示。亲和力可通过本领域中已知的常用方法来测量，包括本文所述的那些方法。低亲和力抗体通常结合抗原较慢且往往易于解离，而高亲和力抗体通常结合抗原较快且往往保持较长结合时间。多种测量结合亲和力的方法在本领域中为已知的，其中任何一种均可用于本公开的目的。具体说明性实施方案阐述于下文中。

“或更佳”在本文中用于提及结合亲和力时是指分子与其结合配偶体之间更强的结合。本文使用的“或更佳”是指更强的结合，由更小的数值Kd值表示。举例而言，抗体对抗原的亲和力为“0.6nM或更佳”，抗体对抗原的亲和力为<0.6nM，即0.59nM、0.58nM、0.57nM等或者小于0.6nM的任何值。

“特异性结合”通常意指抗体经由其抗原结合结构域结合至表位，并且所述结合需要抗原结合结构域与表位之间的某种互补性。根据这一定义，当抗体经由其抗原结合结构域比其结合至随机不相关表位更容易地结合至表位时，称所述抗体“特异性地”结合至所述表位。术语“特异性”在本文中用于限定某一抗体结合至某一表位的相对亲和力。举例而言，抗体“A”可视为对给定表位具有比抗体“B”更高的特异性，或者可称抗体“A”以比对相关表位“D”更高的特异性地结合至表位“C”。

“优先结合”意指抗体特异性地结合至表位比结合至相关、相似、同源或类似的表位更容易。因此，“优先结合”至给定表位的抗体更有可能结合至所述表位而非相关表位，即使所述抗体可能与相关表位发生交叉反应。

术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用且是指任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可为线性或支化的，其可包含经修饰的氨基酸，并且其可被非氨基酸间断。所述术语还涵盖天然或通过干预修饰的氨基酸聚合物；例如二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操纵或修饰，如与标记组分结合。所述定义还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(包括例如非天然氨基酸等)以及本领域中已知的其他修饰的多肽。应理解，由于本公开的多肽是基于抗体，因此在某些实施方案中，多肽可以单链或缔合链出现。

如本文所用的术语“免疫缀合物”或“缀合物”是指连接至细胞结合剂(即，抗CD123抗体或其片段)且由通式：C-A定义的化合物或其衍生物，其中C＝细胞毒素(例如，如吲哚啉并-苯并二氮杂卓(IGN)DNA烷化剂(例如，DGN549-C))且A＝抗体或其抗原结合片段，例如抗CD123抗体或抗体片段。免疫缀合物可任选地含有接头且由通式C-L-A定义，其中C＝细胞毒素，L＝接头，且A＝抗体或其抗原结合片段，例如抗CD123抗体或抗体片段。免疫缀合物还可由通式以相反的顺序定义：C-A或A-L-C。免疫缀合物还可含有多种细胞毒素(C)/抗体或其抗原结合片段(A)或多种细胞毒素(C)和接头(L)/抗体或其抗原结合片段(A)。

“接头”为能够以稳定、共价的方式将化合物(通常为药物，如IGN DNA-烷化剂))连接至细胞结合剂(如抗CD123抗体或其片段)的任何化学部分。在化合物或抗体保持活性的条件下，接头可对酸诱导的裂解、光诱导的裂解、肽酶诱导的裂解、酯酶诱导的裂解和二硫键裂解敏感或实质上具有抗性。合适的接头为本领域中所熟知且包括例如二硫化物基团、硫醚基团、酸不稳定基团、光不稳定基团、肽酶不稳定基团和酯酶不稳定基团。接头还包括如本文所述和本领域中已知的带电接头及其亲水形式。在本文所公开的一些实施方案中，接头为肽接头。

短语“药学上可接受”指示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。

术语“药物制剂”是指以下制剂：其形式允许活性成分的生物活性有效并且不含对将要施用所述制剂的受试者具有不可接受的毒性的额外组分。所述制剂可为无菌的。

如本文所公开的抗体、免疫缀合物或其他药物的“有效量”为足以实施具体陈述目的的量。相对于所述目的，“有效量”可根据经验并以常规方式确定。

如本文所用的术语“适用AML”是指有资格进行强化治疗的患有AML的受试者。用于确定患有适用AML的受试者的措施包括例如身体表现(如通过例如东部肿瘤协作组行为状态(ECOG PS)、Karnofsky行为状态(KPS)和简易体能量表(short physical performancebattery，SPPB)所测定)、共病状况(如通过Charlson共病指数(CCI)或造血细胞移植特异性共病指数(HCT-CI)所测定)、认知功能和预后模型(包括但不限于细胞生成组、年龄、白血细胞计数、LDH、AML类型)。在一些情况下，适用AML受试者为60岁或60岁以下的受试者。

如本文所用的术语“不适用AML”是指患有AML但没有资格进行强化治疗的受试者。用于确定患有不适用AML的受试者的措施包括例如体能(如通过例如东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)、Karnofsky体能状态(KPS)和简易体能量表(SPPB)所测定)、共病状况(如通过Charlson共病指数(CCI)或造血细胞移植特异性共病指数(HCT-CI)所测定)、认知功能和预后模型(包括但不限于细胞生成群、年龄、白血细胞计数、LDH、AML类型)。在一些情况下，不适用AML受试者为60岁以上的受试者。

术语“治疗有效量”是指可有效地“治疗”受试者或哺乳动物的疾病或病症的抗体、免疫缀合物或其他药物的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可减少癌细胞的数量；减少肿瘤的大小或负荷；抑制(即，在一定程度上减慢且在某些实施方案中停止)癌细胞浸润至外周器官中；在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状；和/或产生有利应答，如完全缓解(CR)、完全缓解伴不完全恢复(CRi)；无最少残留疾病的CR(CRMRD-)；完全临床缓解(CRc)；形态学无白血病状态；部分缓解(PR)；和进行性疾病(PD)减轻。参见本文中“治疗”的定义。就所述药物可阻止生长和/或杀死现有癌细胞的程度而言，其可具有细胞生长抑制性和/或细胞毒性。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内可有效地实现所需预防结果的量。通常但不必，由于在疾病之前或早期的受试者中使用预防剂量，因此预防有效量将小于治疗有效量。

术语“有利地应答”通常是指在受试者中引起有益的状态。关于癌症治疗，所述术语是指对受试者提供治疗效应。癌症的积极治疗效应可用多种方式来测量(参见W.A.Weber,J.Nucl.Med.50:1S-10S(2009))。有利应答可例如通过完全缓解(CR)、完全缓解伴不完全恢复(CRi)；无最少残留疾病的CR(CRMRD-)；完全临床缓解(CRc)；形态学无白血病状态；部分缓解(PR)；进行性疾病(PD)的减轻或其任一组合来评价。

除非另有指示，否则术语“IL-3Rα”、“白介素-3受体α”和“CD123”在本文中可互换使用且是指哺乳动物CD123多肽，包括但不限于天然CD123多肽和CD123多肽的同功型。所述术语涵盖“全长”未经加工的CD123多肽以及源自细胞内加工的任一形式的CD123多肽。所述术语还涵盖CD123的天然变体，例如由剪切变体和等位基因变体编码的那些变体。本文所述的CD123多肽可从多种来源分离，如从人组织类型或从另一来源分离，或通过重组或合成方法制备。在特别指示时，“CD123”可用于指编码CD123多肽的核酸。人CD123序列为已知且包括例如与NCBI参考编号NP_002174和NM_002183(人CD123变体1的蛋白质和核酸序列)以及NP_001254642和NM_001267713(人CD123变体2的蛋白质和核酸序列)相关的那些序列。如本文所用的术语“人CD123”是指包含序列SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12的CD123。

术语“抗CD123抗体”或“结合至CD123的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CD123、使得所述抗体可用作靶向CD123的诊断和/或治疗剂的抗体(例如，IMGN632中的抗体)。抗CD123抗体与不相关的非CD123蛋白结合的程度可小于例如通过放射免疫测定(RIA)测量的抗体与CD123结合的约10％。

术语“IMGN632”是指图6A和图6B中所示的免疫缀合物组合物。免疫缀合物组合物包含呈磺化形式的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含平均1.5至2.1个DGN549-C细胞毒性剂/huCD123-6Gv4.7(“G4723A”)抗体(图6A)。免疫缀合物组合物还可包含未磺化的免疫缀合物(单亚胺结构示于图6B中)。

除非上下文另有明确指示，否则如在本公开和权利要求中所用的单数形式“”一个/种(a/an)和“所述”包括复数形式。

应理解，在本文中每当使用语言“包含(comprising)”描述实施方案时，还提供用“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的类似实施方案。

如本文在短语(如“A和/或B”)中使用的术语“和/或”意图包括“A和B”、“A或B”、“A”和“B”。同样，如在短语(如“A、B和/或C”)中使用的术语“和/或”意图涵盖以下实施方案中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

抗CD123免疫缀合物

本文所述的方法提供施用特异性地结合至CD123的免疫缀合物的方法。这些剂在本文中称为“CD123-免疫缀合物”或“抗CD123-免疫缀合物”。此类免疫缀合物包含抗CD123抗体或其抗原结合片段和药物(例如，细胞毒性剂)。药物(例如，细胞毒性剂)可通过接头连接至抗CD123抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，抗CD123抗体或其抗原结合片段为人源化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，人源化抗体或片段为表面重构抗体或其抗原结合片段。在其他实施方案中，抗体或其抗原结合片段为完整人抗体或其抗原结合片段。

在一个实施方案中，本文提供由下式表示的免疫缀合物：

其中CBA为通过半胱氨酸残基共价连接至Cy

在上式中，Cy

或其药学上可接受的盐，其中N与C之间的双线

R

P为氨基酸残基或含有2至20个氨基酸残基的肽；

R

W’为-NR

R

n为2至6的整数；

R

R

L

R

m”为介于1与10之间的整数；并且

R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，P为含有2至5个氨基酸残基的肽。举例而言，P可选自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，-L

在某些实施方案中，免疫缀合物由下式表示：

或其药学上可接受的盐，其中N与C之间的双线

举例而言，抗CD123抗体或其抗原结合片段可处于本方法所用的免疫缀合物中。已阐述抗CD123抗体或其抗原结合片段(参见例如美国专利号10,077,313B2，其内容以引用的方式整体并入本文中)。抗CD123抗体或其抗原结合片段可为huCD123-6Gv4.7(“G4723A”)抗体(参见WO 2017/004025、WO 2017/004026和PCT/US2018/052212，其各自的内容以引用的方式整体并入本文中)或者可含有G4723A抗体的序列，例如如下表1-3中所示。举例而言，用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包含分别包含SEQ ID NO:5、6和7的序列的可变重链CDR-1、CDR-2和CDR-3；和/或分别包含SEQ ID NO:8、9和10的序列的可变轻链CDR-1、CDR-2和CDR-3。用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包含可变重链结构域，所述可变重链结构域包含SEQ ID NO:1中列出的序列。用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包含可变轻链结构域，所述可变轻链结构域包含SEQ ID NO:2中列出的序列。用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包含可变重链结构域，所述可变重链结构域包含SEQ ID NO:1中列出的序列；和可变轻链结构域，所述可变轻链结构域包含SEQ ID NO:2中列出的序列。用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:3中列出的序列。用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包含轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:4中列出的序列。用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:3中列出的序列；和轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:4中列出的序列。

表1.huCD123-6Gv4.7重链和轻链可变区

表2.huCD123-6Gv4.7-C442全长重链和轻链

表3.huCD123-6Gv4.7可变重链和轻链互补决定区

用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可结合至人CD123的氨基酸205至346内的表位。

用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可重组产生。举例而言，用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可在哺乳动物细胞系(例如CHO细胞)中产生。

用于本文所提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可为半胱氨酸工程化的抗体或片段。半胱氨酸工程化的抗体可共价缀合至目标细胞毒性剂以生成免疫缀合物。

如本文所用，表述“连接至细胞结合剂”或“连接至抗CD123抗体或片段”是指包含至少一种经由适合连接基团结合至细胞结合剂(例如抗CD123抗体或片段)的细胞毒性剂的缀合物分子，或其前体。接头包括例如肽接头。

免疫缀合物可含有多种结合至抗体或其抗原结合片段的细胞毒性剂。如本文所提供，在某些情况下，约1至约3个药物分子(例如细胞毒性剂)连接至抗CD123抗体或其抗原结合片段。在一个方面中，免疫缀合物包含每种抗体或其抗原结合片段1种、2种或3种细胞毒性剂。

包含免疫缀合物的组合物可含有每种抗体或其抗原结合片段结合不同数量的细胞毒性剂的免疫缀合物。因此，包含免疫缀合物的组合物可含有每种抗体或其抗原结合片段结合平均数量的细胞毒性剂。在一个方面中，包含抗CD123免疫缀合物的药物组合物包含每种抗CD123抗体或其抗原结合片段约1至约3种细胞毒性剂、每种抗CD123抗体或其抗原结合片段约1.5至约2.5种细胞毒性剂、每种抗CD123抗体或其抗原结合片段约1.5至约2.1种细胞毒性剂或每种抗CD123抗体或其抗原结合片段约1.5至约2.0种细胞毒性剂。

在某些情况下，用于本文所提供的方法中的药物组合物包含抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含每种抗体或其抗原结合片段约1至约3种细胞毒性剂，例如，其中每种抗体或其抗原结合片段的细胞毒性剂的平均数量为约1至约3(例如1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0)。

在某些情况下，用于本文所提供的方法中的药物组合物包含抗CD123免疫缀合物，其中每种抗体或其抗原结合片段连接平均约1±0.2个、约1.1±0.2个、约1.2±0.2个、约1.3±0.2个、约1.4±0.2个、约1.5±0.2个、约1.6±0.2个、约1.7±0.2个、约1.8±0.2个、约1.9±0.2个、约2.0±0.2个、约2.1±0.2个、2.2±0.2个、2.3±0.2个、2.4±0.2个、2.5±0.2个或2.6±0.2个药物分子(例如细胞毒性剂)。在某些方面中，本文所提供的药物组合物包含每种抗体平均约1.5至2.1个药物分子(例如细胞毒性剂)的抗CD123免疫缀合物。

用于本公开中的抗体或其抗原结合片段可例如通过与Lys侧链氨基、Cys侧链硫醇基或氧化N末端Ser/Thr的键联连接至细胞毒性剂。细胞毒性剂包括例如DNA烷化剂，如吲哚啉并-苯并二氮杂卓(IGN)DNA烷化剂。在某些情况下，用于本公开中的抗CD123免疫缀合物包含DGN549-C。

用途和方法

抗CD123免疫缀合物可用于例如治疗血液恶性肿瘤。因此，本公开涉及向人患者施用抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)来治疗血液恶性肿瘤的剂量方案。治疗可使骨髓母细胞减少。

在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)在三周(21天)周期中施用一次。在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)在三周周期中施用三次，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。

在某些实施方案中，一个治疗周期为治疗有效的。在某些实施方案中，两个治疗周期为治疗有效的。在某些实施方案中，1至4个治疗周期为治疗有效的。

在一些实施方案中，患者可治疗一个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物在三周周期中施用一次或在三周周期中施用三次。在一些实施方案中，患者可治疗至少两个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗至少三个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗至少四个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗至少五个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗至少六个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗至少七个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗至少八个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗至少九个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗至少十个三周(21天)的周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。

在一些实施方案中，患者可治疗1至10个三周(21天)周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗2至10个三周(21天)周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗3至10个三周(21天)周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗4至10个三周(21天)周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。在一些实施方案中，患者可治疗5至10个三周(21天)周期，例如，其中免疫缀合物施用一次/三周周期或三次/三周周期。

在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.015mg/kg至约1.0mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。

在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.015mg/kg至约0.18mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。

在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次0.045mg/kg至0.18mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。

在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.045mg/kg至0.3mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.045mg/kg至小于0.3mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次至少0.045mg/kg至小于0.3mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次0.045mg/kg至0.25mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次0.045mg/kg至0.2mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次0.045mg/kg至0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。

在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.18mg/kg至0.3mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.18mg/kg至小于0.3mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次至少0.18mg/kg至小于0.3mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次0.18mg/kg至0.25mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次0.18mg/kg至0.2mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。

在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.015mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.045mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.135mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.18mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.3mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.45mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.67mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约1.0mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。

在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.19mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.2mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.21mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.22mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.23mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.24mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.25mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.26mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.27mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.28mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。在某些实施方案中，在三周(21天)周期中施用一次约0.29mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)。

在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.015mg/kg至约0.045mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.045mg/kg至约0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。

在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.015mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.03mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.045mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.06mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。

在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.045mg/kg至约0.135mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用三次约0.135mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天、第4天和第8天施用。

在某些实施方案中，在三周周期中施用两次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用两次约0.015mg/kg至约0.045mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用两次约0.045mg/kg至约0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天和第8天施用。

在某些实施方案中，在三周周期中施用两次约0.015mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用两次约0.045mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用两次约0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天和第8天施用。

在某些实施方案中，在三周周期中施用两次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用两次约0.045mg/kg至约0.135mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天和第8天施用。在某些实施方案中，在三周周期中施用两次约0.135mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)，例如在21天周期的第1天和第8天施用。

本文所提供的给药方案可用于治疗人受试者的血液恶性肿瘤，例如在包括向受试者(例如有需要的受试者)施用治疗有效量的CD123结合剂的方法中。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为骨髓来源。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为淋巴来源。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为骨髓和淋巴来源。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为表达CD123的血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤选自由以下组成的组：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T ALL)、急变期慢性骨髓性白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为复发性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，复发为第一次复发。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为难治性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为原发性难治性血液恶性肿瘤。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为AML。在某些实施方案中，AML为复发性AML。在某些实施方案中，AML为难治性AML。在某些实施方案中，AML不为继发性AML。在某些实施方案中，患有AML的受试者是儿科受试者。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为BPDCN。在某些实施方案中，BPDCN为复发性BPDCN。在某些实施方案中，BPDCN为难治性BPDCN。在某些实施方案中，BPDCN为一线BPDCN。一线(IL)BPDCN患者被定义为(i)不适合进行强化化学疗法和/或(ii)没有资格进行其他批准的CD123靶向疗法，例如SL-401。在某些实施方案中，患有BPDCN的受试者是儿科受试者。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为ALL。在某些实施方案中，ALL为复发性ALL。在某些实施方案中，ALL为难治性ALL。在某些实施方案中，患有ALL的受试者是儿科受试者。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为MDS。在某些实施方案中，MDS为高风险MDS。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为骨髓纤维化(MF)。

在一些实施方案中，受试者是儿科受试者。儿科受试者小于18岁。在一些实施方案中，儿科受试者为至少2岁且小于18岁。

在一些实施方案中，受试者具有≤1的东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态。

在一些实施方案中，受试者具有不利欧洲白血病网(ELN)遗传风险分类，例如ASXL1、RUNX1和/或FLT3-ITD突变。在一些实施方案中，受试者先前SL-401失败。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为(CLAG-M)难治性的。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为化学疗法抗性的。

在某些实施方案中，血液恶性肿瘤为化学疗法敏感的。

在一些实施方案中，血液恶性肿瘤中至少约80％的细胞为CD123+。

在一些实施方案中，在施用之前已确定血液恶性肿瘤中至少80％的细胞为CD123+。

在某些情况下，人受试者已接受至少一种先前癌症治疗方案。在某些情况下，人受试者已接受一种先前癌症治疗方案。在某些情况下，人受试者已接受两种先前癌症治疗方案。在某些情况下，人受试者已接受两种先前癌症治疗方案。在某些情况下，人受试者已接受不超过六种先前癌症治疗方案。在某些情况下，人受试者已接受至少一种先前治疗、但不超过六种先前癌症治疗方案。在某些情况下，人受试者已接受不超过三种先前癌症治疗方案。在某些情况下，人受试者已接受至少一种先前治疗、但不超过三种先前癌症治疗方案。在一些实施方案中，受试者先前已接受干细胞移植

如本文所提供，抗CD123免疫缀合物可于药物组合物中施用。在某些情况下，药物组合物包含抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)和药学上可接受的媒介物。因此，本文提供了施用药物组合物的方法，所述药物组合物包含于生理学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂中具有所需纯度的其抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)(Remington’sPharmaceuticalSciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA)。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒。(参见例如Gennaro,Remington:The Science andPractice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,第20版(2003)；Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,Lippencott Williams and Wilkins(2004)；Kibbe等人,Handbook of PharmaceuticalExcipients,第3版,Pharmaceutical Press(2000))。待用于体内施用的组合物可为无菌的。这容易地通过例如无菌过滤膜过滤来实现。

在一些实施方案中，接受如本文所公开的抗CD123免疫缀合物的患者已接受用皮质类固醇预治疗。因此，在一些实施方案中，本文所提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用皮质类固醇。在某些情况下，皮质类固醇可选自由以下组成的组：泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、倍氯米松(beclamethasone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松、氟氢可的松(fludrocortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)和曲安奈德(triamcinolone)。在某些情况下，皮质类固醇为静脉内施用。在某些情况下，类固醇为经口施用。

举例而言，在一些实施方案中，接受如本文所公开的抗CD123免疫缀合物的患者已接受用苯海拉明预治疗。在一些实施方案中，接受如本文所公开的抗CD123免疫缀合物的患者已接受用25-50mg苯海拉明预治疗。在一些实施方案中，苯海拉明为静脉内给予。在一些实施方案中，苯海拉明为经口给予。因此，在一些实施方案中，本文所提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用苯海拉明。

在一些实施方案中，接受如本文所公开的抗CD123免疫缀合物的患者已接受用对乙酰氨基酚预治疗。在一些实施方案中，接受如本文所公开的抗CD123免疫缀合物的患者已接受用325-650mg对乙酰氨基酚预治疗。在一些实施方案中，对乙酰氨基酚为静脉内给予。在一些实施方案中，对乙酰氨基酚为经口给予。因此，在一些实施方案中，本文所提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用对乙酰氨基酚。

在一些实施方案中，接受如本文所公开的抗CD123免疫缀合物的患者已接受用扑热息痛预治疗。在一些实施方案中，接受如本文所公开的抗CD123免疫缀合物的患者已接受用325-650mg扑热息痛预治疗。在一些实施方案中，扑热息痛为静脉内给予。在一些实施方案中，扑热息痛为经口给予。因此，在一些实施方案中，本文所提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用扑热息痛。

在一些实施方案中，接受如本文所公开的抗CD123免疫缀合物的患者已接受用地塞米松预治疗。在一些实施方案中，接受如本文所公开的抗CD123免疫缀合物的患者已接受用8mg地塞米松预治疗。在一些实施方案中，地塞米松为静脉内给予。在一些实施方案中，地塞米松为经口给予。因此，在一些实施方案中，本文所提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用地塞米松。

实施例

应理解，本文所述的实施例和实施方案仅出于说明的目的，并且将向本领域技术人员建议根据所述实施例和实施方案的各种修改或变化，并且所述修改或变化将包括在本申请的精神和范围内。

实施例1：

1期研究设计

IMGN632的1期多中心开放标签研究旨在评估在患有再发或复发性CD123+AML和其他CD123+血液恶性肿瘤的成年患者中静脉内施用IMGN632的效应。图1提供1期研究方案。所述试验被设计为包括剂量递增期以鉴定最大耐受剂量(MTD)，然后以MTD治疗扩展群组。如下文更详细描述，剂量递增期包括两个给药时间表。对于时间表A，每三周(Q3W)，在每21天周期的第1天，静脉内施用IMGN632。对于时间表B，每三周静脉内施用IMGN632两次或三次，即在每21天周期的第1天和第8天或在每21天周期的第1天、第4天和第7天施用。

受试者

基于以下纳入和排除标准，鉴定每个群组中患有再发或复发性CD123+AML或BPDCN的患者。

纳入标准：

·剂量递增和所有扩展群组(第一次复发AML除外)中的患者可能已接受先前的最多三线治疗。复发性AML患者(仅剂量扩展)接受先前的最多两线治疗。

·剂量递增-基于世界卫生组织分类(World Health OrganizationClassification)，复发性或难治性AML(不包括急性早幼粒细胞性白血病)或BPDCN。入选本研究的所有患者都患有CD123+疾病。

·剂量扩展群组编号1-患者复发CD123+BPDCN。允许使用先前CD123靶向剂的患者，只要母细胞仍具有可检测到的CD123表达即可。

·剂量扩展群组编号2-患者第一次复发CD123+AML。

·剂量扩展群组编号3-患者复发CD123+ALL。

·剂量扩展群组编号4-患者复发CD123+不包括在上述群组中的“其他”血液恶性肿瘤(例如高风险/极高风险MDS、MPN、CMML、急变期CML)。可考虑其他CD123+恶性肿瘤。

排除标准：

·排除具有可用标准护理疗法的患者。

·排除患有活动性中枢神经系统(CNS)疾病的AML患者。

·排除具有肝静脉阻塞疾病史的患者。

·具有3-4级毛细血管渗漏综合征或非心脏级水肿病史的患者不合格，排除例如与SL-401或其他病因相关的患者。

·排除入选前6个月内患心肌梗死或患纽约心脏协会(New York HeartAssociation)III级或IV级心脏衰竭、不可控心绞痛、严重不可控室性心律失常或在研究进入前有急性缺血或活动性传导系统异常心电图证据的患者。

·排除在本研究药物施用前14天或5个半衰期(以较大者为准，羟基脲除外)内，已接受任何抗癌疗法(包括化学疗法、免疫疗法、放射疗法、激素、生物剂或任何研究剂)的患者。

治疗

患者在每次IMGN632输注前接受预给药方案。预给药包括(i)25-50mg苯海拉明(IV或口服[PO])；(ii)325-650mg对乙酰氨基酚或扑热息痛(IV或PO)和/或(iii)8mg地塞米松(PO或IV)。如果个别患者需要更强或替代的治疗来防止输注反应(例如，不同的皮质类固醇、不同剂量的任何剂)，则可根据标准院内诊疗修改方案。

计划的治疗由两个周期(即总共六周)组成，其中患者的第二剂量在其第一剂量后至少21天施用。可向受益于此方案的患者施用额外的周期，例如总共多达10个或更多个周期。

出于本研究的目的，安全观察期从患者知情同意参与本研究的时间直至最终安全随访。因进行性疾病(PD)以外的原因而中断治疗的患者每12周(±三周)进行疾病评估(骨髓抽吸或血液测试[具有差异的全血细胞计数)，直至记载PD、开始后续抗癌疗法为止，或者持续从最后一次肿瘤评估时间起最多一年，以先到者为准。在记载PD或开始新抗癌疗法后，每12周(±三周)联系患者，以便随后使用抗癌疗法以和从最后一名患者的第一剂量研究药物(IMGN632)起存活一年。

药代动力学评估

在预定的时间点收集血液样品以评估IMGN632的药代动力学(PK)、总抗体和游离有效负载。还评价IMGN632的代谢物。

安全性评估

通过如所指示的报告/引发的不良事件(AE)、实验室评估(包括血液学和血清化学、生命体征、体检和心电图/超声心动图)来评估安全性。治疗期出现的AE(TEAE)的评估包括严重AE(SAE)、导致研究药物中断的AE以及与研究药物相关的AE。记录从知情同意直至最后一次研究药物施用后30天发生的所有AE，无论其严重性、严重程度或与研究药物的关系。

如果TEAE回复至基线或≤2级，则出现剂量限制性毒性(DLT)的患者可以降低的剂量水平(最少降低至少一个剂量水平)继续治疗。下表4中定义DLT。

表4：剂量限制性毒性(DLT)和不良事件(AE)

抗肿瘤活性

在骨髓抽吸物中进行应答评估用于在第1周期的第21天±7天进行的差异和生物标记物评估。如临床指示，随后的骨髓抽吸大约每1-2个周期进行一次，并在30天随访时进行。在骨髓抽吸更频繁进行的情况下收集数据。如果无应答(无最少残留疾病的CR[CRMRD-]、CR、CR伴不完全恢复[CRi]、临床CR[CRc；仅BPDCN]或部分缓解/应答[PR])或PD为从外周血测试明确诊断或者如果研究者在任何时间点认为骨髓测试无贡献，则不需要重复骨髓。

实施例2：

时间表A-在21天周期中施用一次IMGN632

时间表A中IMGN632的起始剂量为0.015mg/kg。如表5所概述鉴定从0.015mg/kg至1.0mg/kg的剂量。

表5：计划的时间表A剂量递增群组

结果

AML和除BPDCN外的其他血红素恶性肿瘤的应答标准：

对于患有AML和除BPDCN外的其他血红素恶性肿瘤的患者，将受试者评价为具有(i)无最少残留疾病的完全缓解(CR)(CRMRD-)；(ii)完全缓解，(iii)完全缓解伴不完全恢复(CRi)；(iv)形态学无白血病状态；(v)部分缓解(PR)；(vi)完全应答后复发；(vii)稳定疾病(SD)；或(viii)进行性疾病(PD)。还将患者评价为具有CRh。

AML和除BPDCN的其他血红素恶性肿瘤的完全缓解(CR)需要以下所有条件：形态学CR<5％母细胞；绝对嗜中性粒细胞计数>1,000/μL；血小板≥100,000/μL；患者不依赖输血；没有活动性髓外疾病的残留证据；和MRD+或未知。

AML和除BPDCN外的其他血红素恶性肿瘤的无最小残留疾病的CR(CRMRD-)包括通过RT-qPCR对遗传标记物呈阴性的CR或通过多参数流式细胞术(MFC)呈阴性的CR的所有标准。

AML和除BPDCN外的其他血红素恶性肿瘤的完全缓解伴不完全恢复(CRi)符合CR的要求，但ANC<1,000/μL或血小板<100,000/μL除外。

AML和除BPDCN外的其他血红素恶性肿瘤的形态学无白血病状态包括在具有针状体的抽吸物中骨髓<5％母细胞；不含具有Auer棒的母细胞或不持续存在髓外疾病；且骨髓不应仅为“再生障碍性”；应计数至少200个细胞，或者细胞数应至少为10％。

如上所述，AML和除BPDCN外的其他血红素恶性肿瘤的部分缓解(PR)包括骨髓抽吸物中母细胞百分比降低至少50％至5％至25％以及血细胞计数正常化。

AML和除BPDCN外的其他血红素恶性肿瘤的完全应答后的复发被定义为外周血中白血病母细胞的重新出现或骨髓中发现超过5％的母细胞，而非归因于另一原因(例如巩固疗法后的骨髓再生(或髓外复发)。

AML和除BPDCN外的其他血红素恶性肿瘤的稳定疾病(SD)被定义为不存在CRMRD-、CR、CRi、PR、MLFS；且不符合PD的标准。

AML和除BPDCN外的其他血红素恶性肿瘤的进行性疾病(PD)包括骨髓母细胞百分比增加和/或血液中绝对母细胞计数增加的证据：

·增加或持续的骨髓疾病，ANC并未至少100％改善(即加倍)至绝对水平(>0.5×10

(A)骨髓母细胞比基线增加>50％(在基线处母细胞<30％的情况下，需要最少增加15个百分点)；或者

(B)在至少3个月内持续骨髓母细胞百分比>70％

·外周母细胞(WBC×母细胞％)增加>50％，达到>25×109/L(>25 000/μL)(在没有分化综合征的情况下)；或者

·新的髓外疾病。

BPDCN的应答标准：

对于患有BPDCN的患者，将受试者评价为具有CR；CRi；完全临床缓解(CRc)；PR；SD；和PD。患者还被评价为患有CRh。

完全缓解(CR)包括外周血和骨髓的正常化；正电子发射断层摄影术/计算机断层摄影术成像中没有活动性疾病；正常的肝和脾大小且没有活动性结节，并且没有通过先前受影响区域的检查和活检记载的皮肤受累。

CRi符合CR的要求，但ANC<1,000/μL或血小板<100,000/μL除外。CRc符合CR的要求，但残留显微皮肤病除外。

PR包括骨髓母细胞减少大于50％(如果母细胞>10％则进入研究)；最多六个最大优势结节团(如果在研究进入时存在)的直径乘积的和(SPD)减小大于50％；其他淋巴结的大小没有增加；脾或肝结节的SPD减小大于50％(如果在研究进入时存在)；肝或脾的大小没有增加；以及皮肤病灶减少大于50％(如果在研究进入时存在)。

SD包括没有骨髓受累和没有皮肤、淋巴结、肝或脾的疾病进展证据的患者未能实现至少一个PR。最后，PD包括任何新淋巴结或新皮肤病灶；OR从最低点增加任何单个先前受累的淋巴结或所评估淋巴结总质量的SPD的50％以上；或OR自肝或脾结节的SPD最低点增加>50％，或肝或脾大小增加>50％。

时间表A的结果

根据时间表A用IMGN632治疗群组1-6中的患者。作为功效的量度，测量每个患者中骨髓母细胞的减少。如图2所显示，25名可评估患者中有5名具有形式应答(CR或CRi)，且2名患者具有非形式应答(>30％减少)。在一些患者中，仅在1或2个周期后观察到应答。在一些患者中，在2至4个治疗周期之间应答得到改善(例如从CRi至CR)。

在群组1-6中，评价按照时间表A接受IMGN632的患者中的患者安全性。在一些患者中鉴定出与输注相关的反应。特定而言，约50％的患者显示1-2级输注相关反应，这随着类固醇预给药而变化。在一些情况下，患者出现SUSAR，包括对于一些情况，例如心动过速/高血压、发热/头痛。在一些患者中，鉴定出3级不良效应，包括发热性嗜中性粒细胞减少症、肺部感染和ALT/AST升高。在群组5和6中观察到剂量限制性毒性。在群组5中，在5名患者中的4名患者中还观察到骨髓抑制和感染相关毒性，并且观察到1名长期嗜中性粒细胞减少症(>42天)。在DLT期后不久，因感染相关的并发症导致4人死亡。在群组6中，观察到肝毒性(VOD)和嗜中性粒细胞减少症。群组5中在治疗前具有超过5％母细胞的两名患者清除了其骨髓(实现MRD<0.1％)，但两者均为低细胞(<5％)并在恢复前死亡。这提供IMGN632活性的证据，但在过量毒性的情况下。

表6中提供在群组1-6中使用时间表A获得的结果的汇总。

表6：时间表A结果综述.

在其他研究中，测量CD123水平。如图3所显示，大多数患者具有高CD123均匀度(即，大多数患者中至少80％的白血病细胞为CD123+)。此外，测量平均CD123受体饱和度。如图4所显示，使用群组3和以上观察到完全饱和，但在大多数患者中保持短暂。

还测量IMGN632的药代动力学(PK)参数。如图5所示，在介于0.015mg/kg至0.45mg/kg范围内的剂量下单次静脉内输注后的血浆抗体药物缀合物(ADC)测量指示(i)在≥0.18mg/kg的剂量下输注后持续暴露48小时；(ii)随着剂量增加，最大浓度和暴露持续增加；和(iii)在每个剂量群组内以和在多个剂量周期后的PK参数一致。

基于这些结果，对接受0.045mg/kg IMGN632 Q3W、0.09mg/kg IMGN632 Q3W和0.18mg/kg IMGN632 Q3W剂量的患者进行扩展群组研究。用0.09mg/kg IMGN632 Q3W治疗ANC<500/μL的患者，且用0.18mg/kg IMGN632 Q3W治疗ANC>500/μL的患者。

实施例3：

时间表B-在21天周期中施用多次IMGN632

在时间表B中，IMGN632在21天周期的三天内以相等的比例施用(即第1天、第4天和第8天各自施用总剂量的1/3)。施用以下剂量。

表7：计划的时间表B剂量递增群组

可在pK特征不需要给药的第4天取消第4天的给药。因此，例如，可在第1天和第8天施用0.015mg/kg，在21天周期中总剂量为0.03mg/kg。此外，可在第1天和第8天施用0.045mg/kg，在21天周期中总剂量为0.09mg/kg。此外，可在第1天和第8天施用0.09mg/kg，在21天周期中总剂量为0.18mg/kg。

实施例4：

IMGN632的治疗功效

74名患者(67例AML，7例BPDCN)按两个时间表在9个剂量递增群组内接受IMGN632，其中给药根据时间表A从0.015-0.45mg/kg递增(n＝61)且根据时间表B在第1天、第4天和第8天0.015-0.06mg/kg(n＝13)。患者的中值年龄为69岁(范围33-83)。44％的患者患有继发性AML，并且70％的可分类AML患者中为ELN不良风险(32/46)。26％为一线疗法原发难治性患者。32％在首次复发时入选，并且41％患有其他复发的难治性疾病。68％的患者接受过先前的强化治疗，包括19％中干细胞移植。

在可评估的AML群体中(n＝66)，37例(55％)具有骨髓母细胞减少，并且13例(20％)在广泛范围的剂量(0.045至0.3mg/kg)内达到客观应答(3例CR，8例CRi，2例形态学无白血病状态(MLFS))。值得注意的是，大多数应答者(77％)先前的强化治疗失败(包括三例先前移植)，62％的ELN风险分类不良(包括复杂核型、ASXL1、RUNX1和FLT3-ITD突变)，并且23％是原发难治性。

在7例BPDCN复发性/难治性(R/R)患者中，3例(43％)达到了客观应答(CR、CRi、PR)，另外2例具有稳定疾病，并且2例具有临床进展。具有CR的患者先前对SL-401具有部分应答，对CHOP有反应，接受了移植并且对于地西他滨与venetoclax而言为难治性；使用IMGN632，此患者用1个剂量清除了骨髓(28％至0％)，并使用2个剂量清除了皮肤(活检阴性)和CT病灶。具有CRi的患者对于SL-401、CLAG-M和CL AG而言为难治性，并且在一个0.045mg/kg IMGN632剂量后清除了骨髓(37％至0％)、皮肤和CT病灶。具有PR的患者先前对SL-401具有部分应答；使用IMGN632，此患者用一个剂量的IMGN632完全清除骨髓母细胞(87％至0％)，并且皮肤和CT病灶显著改善。

***

本公开的范围不受本文所述的具体实施方案的限制。事实上，根据前面的描述和附图，除了所描述的修改外，本公开的各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。此类修改意图落入所附权利要求的范围内。

本文所引用的所有参考文献(例如，公布或专利或专利申请)都以引用的方式整体并入本文中，并且出于所有目的，其并入程度如同每个单独参考文献(例如，公布或专利或专利申请)出于所有目的明确地且单独地指示为以引用的方式整体并入本文中一般。

其他实施方案在以下权利要求内。

序列表

<110> 伊缪诺金公司

<120> 使用抗CD123免疫缀合物的治疗方法

<130> 2921.104PC04/EKS/CLD

<150> US 62/881,137

<151> 2019-07-31

<150> US 62/860,565

<151> 2019-06-12

<150> US 62/752,832

<151> 2018-10-30

<160> 12

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv7重链可变区

<400> 1

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser

20 25 30

Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 2

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv4轻链可变区

<400> 2

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr

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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

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<210> 3

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv7-C442全长重链

<400> 3

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser

20 25 30

Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly

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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

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260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

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370 375 380

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405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

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Pro Gly

450

<210> 4

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv4全长轻链

<400> 4

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1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr

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Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile

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Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

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85 90 95

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100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

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Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 5

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv7可变重链CDR1

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1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv7可变重链CDR2

<400> 6

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1 5 10 15

Gly

<210> 7

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv7可变重链CDR3

<400> 7

Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 8

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv4可变轻链CDR1

<400> 8

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser

1 5 10

<210> 9

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv4可变轻链CDR2

<400> 9

Arg Val Asn Arg Leu Val Asp

1 5

<210> 10

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> huCD123-6Gv4可变轻链CDR3

<400> 10

Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr Thr

1 5

<210> 11

<211> 378

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 11

Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu

1 5 10 15

Leu Gln Thr Lys Glu Asp Pro Asn Pro Pro Ile Thr Asn Leu Arg Met

20 25 30

Lys Ala Lys Ala Gln Gln Leu Thr Trp Asp Leu Asn Arg Asn Val Thr

35 40 45

Asp Ile Glu Cys Val Lys Asp Ala Asp Tyr Ser Met Pro Ala Val Asn

50 55 60

Asn Ser Tyr Cys Gln Phe Gly Ala Ile Ser Leu Cys Glu Val Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Thr Val Arg Val Ala Asn Pro Pro Phe Ser Thr Trp Ile Leu Phe

85 90 95

Pro Glu Asn Ser Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu Thr Cys

100 105 110

Trp Ile His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val Gly Pro

115 120 125

Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val Ala Asn

130 135 140

Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala Gln Gly

145 150 155 160

Thr Arg Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser Ser Gly

165 170 175

Ser Gln Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala Phe Gly

180 185 190

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210 215 220

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Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val Arg Asp

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Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr

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<210> 12

<211> 300

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 12

Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu

1 5 10 15

Leu Gln Thr Lys Glu Gly Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu

20 25 30

Thr Cys Trp Ile His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val

35 40 45

Gly Pro Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val

50 55 60

Ala Asn Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala

65 70 75 80

Gln Gly Thr Arg Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser

85 90 95

Ser Gly Ser Gln Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala

100 105 110

Phe Gly Ile Pro Cys Thr Asp Lys Phe Val Val Phe Ser Gln Ile Glu

115 120 125

Ile Leu Thr Pro Pro Asn Met Thr Ala Lys Cys Asn Lys Thr His Ser

130 135 140

Phe Met His Trp Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr

145 150 155 160

Glu Leu Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val

165 170 175

Arg Asp Arg Thr Ser Phe Gln Leu Leu Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val

180 185 190

Gln Ile Arg Ala Arg Glu Arg Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser

195 200 205

Thr Pro Gln Arg Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Asn Thr Arg

210 215 220

Ala Trp Arg Thr Ser Leu Leu Ile Ala Leu Gly Thr Leu Leu Ala Leu

225 230 235 240

Val Cys Val Phe Val Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu

245 250 255

Phe Pro Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Ser Phe Gln

260 265 270

Asn Asp Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu

275 280 285

Cys Leu Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr

290 295 300