用于识别药物的最佳组合的技术

摘要

提供了用于向患者给予药物治疗的组合的技术。分析了关于来自结构上或功能上定义的药物、具有未知功能的药物和相应效果的个体药物治疗的信息，其中该信息包括包含基因、转录物、蛋白质的组学数据以及来自公开文件的实验数据。识别具有产生阳性结果的组合效果的药物治疗的一种或多个组合，其中该阳性结果针对患者健康的特定方面。将所识别的药物治疗组合给予患者。

说明书

技术领域

本发明的实施例涉及药物组合的识别，并且更具体地涉及用于识别药物组合以治疗对应于疾病的生物途径的自动化技术。

背景技术

对于癌症患者，药物组合通常优于单一药物治疗。例如，药物组合可以预防在疾病的单一药物治疗期间可能发生的抗性的发展。然而，癌症药物的生物活性通常作为单一试剂来评价，并且对患者有利的药物组合的预测仍然具有挑战性。

在一些情况下，体内实验(vivo experiments)可以用于评估药物组合，这些组合通常是麻烦且昂贵的。如果大量不同的药物可用于组合，则该过程可能是限制性的，因为在所有可能的体内模型中测试所有可能的组合可能是不可行的。

在其他情况下，已经开发了研究工具来预测两种抗癌药之间的协同相互作用。然而，这些工具典型地依赖于一个数据来源，如表达水平(例如，蛋白质)或用药物的细胞治疗，并且通常不将来自实验的原始数据与从出版物可获得的数据进行整合。因此，仍然难以预测两种药物是否将具有改善的组合活性。

发明内容

根据本发明的实施例，提供了用于识别最佳药物组合的方法、系统和计算机可读介质。本技术可以与由合作者(例如，学术机构或制药公司)公布或生成的体内文献和临床数据、结构活性药物数据(SAR)组合地分析测序、转录组和其他“组学”(“omic”)数据以识别最佳药物组合。

提供了用于向患者给予药物治疗的组合的技术。分析了关于来自结构上或功能上定义的药物、具有未知功能的药物以及相应效果的个体药物治疗的信息，其中该信息包括包含基因、转录物、蛋白质的组数据以及来自公开文献的数据或临床数据。识别具有产生阳性结果的组合效果的药物治疗的一种或多种组合，其中该阳性结果针对患者健康的特定方面。所识别的药物治疗组合可由医师或其他医疗保健提供者施用于患者。这些技术允许由患者特定身体信息驱动治疗以选择药物的最佳组合。

在一个方面中，药物治疗的一种或多种组合是基于生物途径。这种方法允许生物途径的特别靶向。例如，该组合的第一药物可以靶向第一生物途径，并且该组合的第二药物可以靶向第二生物途径。在一些方面，该第一生物途径可以是在与该第二生物途径不同的生物类别中。通过靶向不同生物类别中的不同生物途径，可以优化药物的治疗效果，因为药物组合可以靶向涉及相同癌症的发病机理的不同机制并且可以预防对单一药物的抗性的发展。

在其他方面，该第一药物和该第二药物靶向相同的生物途径，其中该第一药物在该第二药物的上游。在这种情况下，确定患者癌症对第一种药物具有抗性。当怀疑或确认对药物的抗性时，该方法允许组合疗法。抗性途径仍然可以被靶向，条件是第一靶标上游的药物是可获得的。

本技术从患者特定数据确定生物靶标。通过获得可以指示该疾病的基因突变或其他来源的组学信息，可以靶向针对该特定突变或疾病的治疗选项。在一些方面，可以基于相应的群组数据来选择药物组合，其中群组数据类似于患者的患者特定数据。例如，对于在共同的、相似的疾病、和/或相似的医疗历史(例如，年龄、体重、共疾病等)中具有突变的患者，可以评估群组群体而不是聚集的群体的最佳药物治疗，因为特定药物可以在群体的子集中而不是作为整体的群体中具有改进的性能。

在优选实施例中，该药物组合的药物已经由监管机构批准或在临床试验中使用。可以选择药物的组合以实现最佳功效同时使不希望的副作用最小化。

应理解的是，本概述不旨在标识本披露的实施例的关键或必要特征，也不旨在用于限制本披露的范围。通过以下描述，本公开的其他特征将变得容易理解。

附图说明

总体上，不同附图中的相似附图标记用于指定相似部件。

图1是根据本披露的实施例的用于药物组合分析的示例计算环境的框图。

图2A是根据本披露的实施例的用于将基于药物的生物靶标与用于药物组合分析的生物途径相关联的流程图。

图2B是根据本披露的实施例的用于将患者特定数据映射到生物途径分析以找到生物途径中的基于药物的生物靶标以用于药物组合分析的流程图。

图3是根据本披露的实施例的可以被提供给药物组合分析仪的不同类型的组学数据的图示。

图4是示出了根据本披露的实施例的不同生物途径和生物类别的实例的图示。

图5是示出根据本披露的实施例的对癌症具有特定的不同生物途径的另一个实例的图示。

图6是根据本披露的实施例的由评分模块确定药物组合的优先级的流程图。

图7是示出根据本公开的实施例的药物组合评分模块的操作的流程图。

图8是根据本披露的实施例的药物组合分析仪的操作的高级流程图。

具体实施方式

提供了用于识别药物的最佳组合的方法、系统和计算机可读介质。本技术可以分析测序、转录组、蛋白质组、和其他组数据中的一种或多种以及来自用批准或临床药物进行的实验治疗的体外和体内数据，以识别两种或更多种药物的组合以治疗患者的医学病症。数据可以由任何合适的来源(例如，学术机构、政府实验室、私人或公共制药公司等)发布或生成。

图1中展示了与本发明实施例一起使用的示例环境100。具体地，该环境包括一个或多个服务器系统10以及一个或多个客户端或终端用户系统20。服务器系统10和客户端系统20可以彼此远离并且通过网络35通信。网络可以由任何数量的任何合适的通信介质(例如，广域网(WAN)、局域网(LAN)、互联网、内联网等)来实现。可替代地，服务器系统10和客户端系统20可以是彼此本地的，并且经由任何适当的本地通信介质(例如，局域网(LAN)、硬线、无线链路、内联网等)进行通信。

客户端系统20使得用户能够向服务器系统10提交查询(例如，关于针对两个或更多个生物途径的药物组合的查询、针对特定疾病的药物组合的查询、用于识别任选的药物组合的患者特定查询等)以供分析，以便生成根据评分排序的药物组合列表。可选择高评分组合用于实验验证和/或治疗施用。

数据库系统40可以存储用于分析的各种信息(例如，所提取的组学数据41、所提取的文献数据42、组合评分数据43、患者特定数据44等)。数据库系统可以由任何常规或其他数据库或存储单元实现，可以在服务器系统10和客户端系统20本地或远离服务器系统10和客户端系统20，并且可以经由任何适当的通信介质(例如，局域网(LAN)、广域网(WAN)、互联网、硬线、无线链路、内联网等)进行通信。客户端系统可呈现图形用户界面(例如，GUI等)或其他界面(例如，命令行提示、菜单屏幕等)以从用户请求关于期望的查询和分析的信息，并且可提供包括分析结果(例如，靶向生物途径的药物组合的排序列表等)的报告。

服务器系统10和客户端系统20可以由优选地配备有显示器或监视器的任何常规或其他计算机系统来实现，基座(例如，包括至少一个处理器16、22、一个或多个存储器17、23和/或内部或外部网络接口或通信设备18、24(例如，调制解调器、网卡等))，可选的输入装置(例如，键盘、鼠标或其他输入装置)和任何商业上可获得的和定制的软件(例如，服务器/通信软件、药物组合分析仪15、浏览器/接口软件等)。

可替代地，一个或多个客户端系统20可以分析文档以确定在作为独立单元操作时的药物组合得分。在独立操作模式中，客户端系统存储数据(例如，提取的组学数据41、提取的文献数据42、组合评分数据43、患者特定数据44等)或具有对数据的访问权，并且包括药物组合分析仪15。图形用户界面(例如，GUI等)或其他界面(例如，命令行提示、菜单屏幕等)请求来自相应用户的关于期望的查询和分析的信息，并且可提供包括分析结果(例如，靶向生物途径的药物组合的排序列表等)的报告。

所提取的组学数据41和所提取的文献数据42可以包括分别来自文献或数据库的所提取的信息，该信息可以指示患者中疾病的存在。例如，这种类型的数据可以包括与疾病相关联的基因组突变、与疾病相关联的蛋白质表达水平等。组合评分数据43可包括用于治疗疾病的各种药物组合及其各自的评分。患者特定数据44可包括特定数据的体数据和其他医疗历史数据。

药物组合分析仪15可以包括一个或多个模块或单元以执行本文描述的本发明的实施例的各种功能。不同模块(例如，文献数据提取器60、组学提取器70、生物途径模块80、药物组合评分模块90等)可由任何数量的软件和/或硬件模块或单元的任何组合实现，并且可驻留在服务器和/或客户端系统的存储器17、23内以供处理器16、22执行。

文献数据提取器60以机器可读形式解析文献，例如，诸如包括信息(包括临床信息等)的科学出版物，以针对生物途径的特定治疗靶标识别关于特定药物的信息。在一些情况下，文献数据提取器60可包括NLP模块72，其可配置用于识别基因名称、蛋白质名称、药物名称、生物学靶标、药物功效、药物名称等，以及这些实体之间的关系。

在一些方面，文献数据提取器60依赖于来自体内临床前、临床和临床后研究(而不是仅体外研究)的数据，从而将药物限制为由监管机构批准的或以其他方式可从临床试验获得的那些。通常，药物的机制是已知的。

在一些情况下，该系统可以配备有由FDA或在临床试验中批准的药物名称和药物家族的列表。例如，系统可以提供有与药物有关的商品名、通用名、结构名和/或参考ID(例如，来自药物的数据库)等，以便从文献中识别和提取相关信息。在一些方面，文献数据提取器60可提取任何合适的信息以确定癌症药物的疗效，包括但不限于统计值(例如，平均值、中值、患者群体、p值等)，关于临床试验成功的术语，关于临床试验失败的术语，临床试验的数目、临床试验的阶段等。在一些情况下，与生物靶标有关的术语(例如，蛋白质、细胞表面靶标、细胞靶标、细胞内靶标、细胞外靶标等)也可以由文献数据提取器60提取，而在其他情况下，与生物靶标有关的信息可以由主题专家提供。

组学提取器70可从各种数据库(例如，公共、私有等)访问包含来自基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等的数据的组数据。组学提取器70可包含子模块，该子模块被定制成提取每种类型的生物数据。例如，基因组/表观基因组提取器71可提取并分析包括与癌症相关的遗传改变和突变的基因组/表观基因组数据。转录组学提取器72可提取并分析RNA表达谱，例如，癌性生物样品中过表达、低表达或保持大致相同的RNA。蛋白质组学提取器73可提取并分析蛋白质表达谱，例如癌性生物样品中过表达、低表达或保持大致相同的蛋白质。类似地，代谢组学提取器74可以提取并分析代谢数据。生物数据可以包括任何适合的形式，包括测序数据、杂交微阵列、转录微阵列、表达微阵列、代谢微阵列等。这些模块通过应用更详细地描述。

生物途径模块80将来自组学提取器70和/或文献数据提取器60的信息映射到生物途径。例如，可以已知第一药物与第一实体相互作用，并且可以已知第二药物与第二实体相互作用。实体可以是与组数据集相关的基因、转录物、蛋白质、代谢物等。生物途径模块80可将第一实体映射到第一生物途径并将第二实体映射到第二生物途径。如果第一生物途径和第二生物途径不是不同的(例如，这些途径是相同的或重叠的)，那么该药物组合分析仪可以丢弃该药物组合。当第一生物途径不同于第二生物途径时，该组合可被传递到药物组合评分模块90以进行排序。

生物途径模块80预测靶向不同生物途径的药物而不是靶向相同生物途径的药物的最佳组合。生物途径可以基于预先确定的基因组来确定。可以选择药物来靶向不同生物途径中的不同驱动基因。

药物组合评分模块90接受来自生物途径模块、文献数据提取器、患者特定分析模块和/或组学提取器的输入。基于所接收的信息，药物组合评分模块为特定患者排列药物组合以提供最佳药物组合的列表，其可被存储为组合评分数据43。

患者特定分析模块95从客户端系统20接收输入数据，该输入数据可以包括特定患者的组学数据。该信息可被解析并提供给生物途径模块，从而允许基于患者特定的数据识别靶向不同相关生物途径的药物的组合，患者特定的数据可被存储为患者特定的数据44。该数据可以用于基于组学和其他数据(例如，肿瘤类型、肿瘤突变、临床数据、病史等)针对特定患者定制药物组合。

图2A是示出癌症靶标与生物途径的关联的流程图。在操作210，从数据库、科学文献以及临床和临床前文献以及任何其他相关信息源提取文献数据，所述相关信息源涉及处于临床试验中或已被管理机构批准的特定药物的生物靶标。在一些情况下，该信息包括与途径的特定生物分子的药物相互作用(例如，药物结合生物分子、抑制生物途径、激活生物途径等的证据)。在操作220，生物靶标与生物途径相关联。这建立了提供最佳药物组合的框架。例如，该系统可以将药物的特定生物靶标映射到生物途径的特定生物分子或一般的生物途径，以便为患者选择靶向特定途径的药物。在一些方面，可以从临床试验或其他实验结果(例如，动物模型、计算机模拟数据等)提取或得到批准或实验(例如，在临床或临床前试验中)抗肿瘤药物的生物效应。

图2B示出了基于患者特定数据对药物的不同组合进行排序的流程图。在操作250处，获得患者特定的体数据。这可包括蛋白质表达水平(例如，包括一个或多个与癌症相关的生物标志物)、基因组序列(例如，包括与癌症相关的突变、与癌症相关的特定驱动基因的存在等)、RNA表达水平(例如，包括与癌症相关的特定转录物)等。在一些方面，可通过组学服务提供者(例如，进行基因组测序和/或提供微阵列分析或用于评估基因翻译、蛋白质表达等的其它服务的公司)分析所述组学数据。可以向患者或医疗提供者提供关于报道结果的报道，并且可以识别基因组突变、与无癌症的对照相比改变的蛋白质表达水平、与无癌症的对照相比改变的转录谱等。在操作260处，系统可以将所接收的患者特定组映射到生物途径。例如，如果患者特定数据显示生物途径的特定蛋白质中的突变，则该系统将识别生物途径中的蛋白质存在。如果组学数据指示生物途径的作用，则该途径可以被识别为靶标(而不是途径的特定分子)。在操作270处，系统可以识别适合于治疗患者的不同生物途径中的药物组合。例如，如果组学突变指示已经发生促进增殖的细胞生长突变，则系统可以确定是否存在在细胞生长类别中具有至少一种药物的药物组合。在操作280处，不同组合可以被提供给评分模块90，用于对特定组合进行排序。

图3示出可包括但不限于来自基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等研究的数据的组学数据。在一些方面，可以从可公开获得的数据库获得组学数据，这些数据库可以包括来自微阵列分析的出版物、序列、表达或转录水平、组学研究的其他结果等。

因此，对于这些类别中的每一个，可以分析数据以识别不同癌症相关靶标。例如，可以分析基因组/表观基因组数据以识别与癌症相关的基因和突变，以及涉及癌症发展和发病机理的分子的转录和表达水平。某些类型的癌症可以具有与生物途径相关的特定转录或表达谱。

因此，组学提取器70可以识别与特定类型的癌症相关的特定信息(例如，突变、转录谱、表达谱等)。该信息可被存储为提取的组学数据41。当患者特定的信息被提供给系统时，系统可利用提取的组学数据来识别与特定类型的癌症相关的患者特定的数据。基于此信息，可以将特定的生物靶标和/或途径识别为潜在的药物靶标。

图4示出了各种生物途径。在这个实例中，这些途径显示为根据包括细胞运动性、细胞生长、细胞活力、以及细胞分化和细胞停滞的类别来安排。这些节点代表该途径中具有特定生物结构的不同实体(例如，蛋白质、化学分子等)。黑色箭头示出了生物途径的节点之间的互连性。在这个实例中，外圆表示细胞的轮廓，而内圆表示细胞核的轮廓。

多种生物途径可以按多种方式靶向，包括细胞外、在细胞膜处、在细胞内处于细胞质水平、以及在控制基因表达的细胞核内。

出于这个实例的目的，示出了对应于药物的不同潜在生物靶标的实心圆。例如，在细胞生长类别中，沿着相同的生物途径(例如，Ras途径)存在两个实心圆。在这种情况下，药物分析器将认为这种药物组合是多余的(并且可选地排除这种组合)，除非在上游靶标中指示抗性，那么仍然可以选择下游靶标。另一方面，靶向细胞分化和细胞生长的药物将覆盖不同的生物途径，并且该系统可以将这种组合提供给分级模块用于进一步分析。另外，同一类别中的靶标可以被认为是不同的，例如沿着基于激素的途径的细胞生长类别和细胞生长类别的Ras途径可以被认为是不同的并且被提供给排序模块以供进一步分析。

图5示出了与癌症相关的各种生物途径类别的总体概述。这些包括免疫监视逃避、血管生成、细胞凋亡、生长信号传导、细胞复制、转移和组织侵入、DNA损伤、有丝分裂应激、蛋白质毒性应激、代谢应激、氧化应激、抗生长信号不敏感性、分化等。这些类别中的任何一种可以被靶向，可以用于选择靶向第一途径的药物与靶向第二途径的另一种药物组合，以发现具有比任一单独的药物改进的疗效的组合。

图4或图5的实例不旨在限于这些实例中表示的类别或生物途径。可示出任何合适的途径。

在一些方面，靶向不同生物途径的药物组合可以是协同的，这样使得组合药物的作用大于分开给予并且累加地组合的每种药物。在其他情况下，靶向不同生物途径的药物的组合可以是加和的，这样使得组合的药物的作用与分开给予的每种药物的作用的总和相同或相似。

可以针对两种或更多种药物的每种药物组合组合数据，从而产生每种药物组合的分数。最高评分组合可以被识别为用于给予患者的候选物。

图6示出了在临床开发中提供FDA批准或调查药物的以患者为中心的排序系统的排序模块。就预测药物的最佳组合而言，排序模块是预测的，其中药物由监管机构批准或在临床试验中。在一些方面，该排序基于患者特定数据，该患者特定数据包括组学信息、临床数据(例如，疾病阶段、癌症类型等)、和关于患者的其他健康相关的数据以及已经被批准或处于临床试验中的各种药物功效的临床数据。在一些情况下，患者的体格数据可用于识别特定的生物途径靶，以便识别最佳的药物组合。

药物组合评分模块90根据基于证据的数据的强度对结果进行排序。用于对结果进行排序的特征可包括患者的体数据(例如，基因组概况等)，患者临床数据(例如，疾病阶段、癌症类型等)、药物特征(例如，药物相对于一个或多个患者突变的特定、药物的功效、在文献中描述为具有协同关系的药物等)，基于证据的数据的样本大小等。排序可以依赖于具有共同生物标志物(突变)的患者的报告结果。动作机制通常是已知的并且用于治疗选项的排序。

药物组合和药物排序是基于患者中公开的与特定突变相关的临床数据，并且可能与靶向不同突变的另一种药物组合，从而影响两种或更多种致癌途径。预期药物组合是良好耐受的，并且在许多情况下，从文献或临床试验中已知单独药物的安全剂量和毒性。

图6示出了将优先级分配给药物组合的示例方法。在一个方面，可以部分地通过确定药物组合的优先级分数来控制排序。在操作610，评分模块评估生物途径是否不同。如果这些途径不是不同的，该系统可以确定这些药物是否指向同一靶标。在操作615，如果药物指向相同的靶标，则在操作620，空优先级分数可被分配给组合。在这种情况下，加权因子(n)为零，因为靶标相同。在其他情况下，这两种药物可以针对相同生物途径内的不同靶标。例如，第一靶标可以沿着相同的生物途径在第二靶标的上游，并且第一靶标可能已经发展了对治疗的抗性。在这种情况下，在操作622，可以分配低权重(μ)，这导致药物组合的低优先级分数。在一些情况下，低重量(μ)可以小于其他重量(例如，τ2、τ1)。

在操作610，如果生物途径不同，则系统进行至操作630。在操作630，系统评估药物的组合是否具有合成的致死相互作用。如果靶向两个不同途径的两种药物在文献中被识别为具有合成的致死相互作用(例如，阻断两种生物靶标导致细胞死亡)，那么系统前进到操作640并且分配高权重(α)以产生高优先级分数。如果一个靶被阻断，这种效果比致死缺陷强得多。

在不存在合成的致死相互作用的情况下，系统进行到操作650，其中药物靶向具有被指定为与疾病相关的突变的不同途径。如果已知两种药物的机制，则系统进行到操作670。指定中等权重(β)以生成中等优先级分数，其中β>τ2，τ1。例如，可以确定两种药物(例如，生物制剂、小分子等)一起工作良好。

如果一种或两种药物的机制是未知的，则系统进行到操作660。如果仅一个机制未知，则系统进行至操作680，其中，分配低权重(τ1)以产生低优先级得分，其中τ1>τ2。否则，在操作690，具有不清楚的作用机制(不清楚的生物途径)的两种药物可以被假定为靶向冗余途径，并且被分配低优先级分数(τ2)，其中τ1>τ2。

因此，这种方法提供了基于证据的数据的强度(例如，药物相对于一个或多个患者的突变的特定、药物的疗效、基于证据的数据的样品大小等)如何可以用于对药物组合进行排序的实例。以患者为中心的排序可以基于临床数据和与患者疾病的相关性。

图7是示出对药物组合进行排序的方面的流程图。在操作710，从患者特定的数据确定患者的生物靶标。在操作720，确定药物组合的优先级。在操作730处，基于组学数据、临床数据等，将患者特定数据与对应群组匹配。在操作740，(例如，基于ED50、LD50值)任选地相对于群组确定药物特性，诸如药物的疗效。在操作750处，可以基于750处的样本大小对药物组合进行加权。可以使用任何合适的统计加权技术，包括频率权重、调查权重、分析权重、重要性权重、样本大小权重等。例如，在操作760，基于优先级、药物特性、以及可选地样本大小加权来生成排序。例如，可基于所预测的组合强度来加权优先级。对于两种药物，可以评估不同组合：靶向合成致死相互作用的两种药物>靶向两种途径的两种药物并且在文献中描述为协同的>靶向相同途径的两种药物。可基于该排序分配点或加权，使得具有合成致死相互作用(最高优先级)的两种药物可被分配+4个点的优先级，预测具有协同相互作用(中等优先级)的两种药物可被指定为+2个点的优先级，并且靶向相同途径而没有预测的协同作用的两种药物(低优先级)可以被指定为+1个点的优先级。还可以基于药物组合的每种药物是否被监管机构批准来分配药物特征。例如，对于具有两种药物的情况，可以评估不同组合：由监管机构批准的两种药物>由监管机构批准的一种药物>两种药物都是调查的。可基于该排序分配点或加权，使得批准的两种药物(最高)可被分配+3个点的药物特性，批准的两种药物(中间)可被分配+2个点的药物特性，并且批准的两种药物(低)都不可被分配+1个点的药物特性。类似的点指派可以用于样本大小，例如，将点指派到不同样本大小范围以有利于较大样本大小而非较小样本大小。可使用任何点范围，例如，可使用任何负数、中性(零)或正数，且点范围无意基于此实例而受到限制。

图8是示出本系统的高级操作的流程图。在操作810，分析与来自结构上或功能上定义的药物、具有未知功能的药物和相应效果的个体药物治疗有关的信息，其中该信息包括基因、转录物和公开的文件。本技术使用来自公开文献的临床和临床前数据来识别基于肿瘤组学概况的癌症患者的最佳治疗选择。在操作820，识别具有产生阳性结果的组合效果的药物治疗的一个或多个组合，其中阳性结果针对患者健康的特定方面。在许多情况下，药物的作用机制是已知的并且用于治疗选项的排序。排序可以基于基于证据的数据(参见图6等)以及其他因素，包括具有相同生物标志物(突变)的患者(例如，类似同期组群)的报告结果。本技术识别了大阵列化合物中最有希望的候选物。在操作830，向患者施用药物治疗的识别组合。

本技术可以用于选择用于临床前和临床开发的化合物的组合，从而降低成本并且节省昂贵的体内或体外实验的时间。这些技术可以在一大批批准的或研究的化合物中识别最有希望的候选物，并且可以识别用于广泛范围的疾病的新的药物组合。

本技术可以用于鉴别批准或临床药物的新组合，例如，基于生物途径的靶向。在一些情况下，新的组合可以起因于在不同的生物途径上选择靶标。在其他情况下，新的组合可以起因于选择靶标以对抗抗性(例如，当上游靶标被怀疑或确认对治疗有抗性时，选择生物途径的下游靶标)。

在一些实施例中，传感器可以被嵌入在患者中，其中该传感器包括癌症监测器/传感器，该癌症监测器/传感器测量指示癌症的存在并且优选地癌症的量的癌症生物标志物或其他生物分析物。例如，如果施用药物组合，癌症传感器可以检测生物分析物的减少，这将指示施用的疗法在癌症的治疗中是有效的。然而，如果癌症获得抗性，那么癌症可能生长并且生物分析物水平可能增加。在这种情况下，当癌症正在变得或已经变得对所给予的疗法有抗性时，该传感器可以警告医师应当考虑疗法的变化。

本技术的其他优点包括使用基于证据的方法，该方法依赖于来自临床前、临床和临床后研究(而不是体外研究)的数据。评估靶向不同生物途径的药物组合而不是靶向相同生物途径的药物被预测产生最佳治疗效果。生物途径可基于产生生物效应的基因群组来预先确定(例如，参看图4，生物途径可为对应于从相应基因的表达产生的一系列蛋白质的一系列连接节点)，且可选择药物在不同生物途径中以靶向特定基因(例如，驱动基因、突变蛋白、过表达蛋白等)。在一些情况下，药物限于具有已知机制并且由监管机构批准的或以其他方式可从临床试验获得的那些。基于患者特定数据(例如，肿瘤类型、肿瘤突变、临床或其他医疗信息等)针对特定患者定制治疗以允许预测的最佳组合。

本发明实施例的环境可以包括任意数量的计算机或其他处理系统(例如，客户端或终端用户系统、服务器系统等)和以任何期望的方式布置的数据库或其他储存库，其中，本发明的实施例可以应用于任何期望类型的计算环境(例如，云计算、客户端-服务器、网络计算、大型机、独立系统等)。本发明的实施例所采用的计算机或其他处理系统可由任何数目的任何个人或其他类型的计算机或处理系统(例如，台式机、膝上型计算机、PDA、移动设备等)来实现，并且可以包括任何可商购的操作系统以及可商购和定制软件(例如，浏览器软件、通信软件、服务器软件、药物组合分析仪15等)的任何组合。这些系统可包括任何类型的监视器和输入设备(例如，键盘、鼠标、语音识别等)以输入和/或查看信息。

应当理解的是，本发明的实施例的软件(例如，药物组合分析仪15，包括组学提取器70、文献数据提取器60、生物途径模块80、以及药物组合评分模块90等)可以用任何期望的计算机语言来实现，并且可以由计算机领域的普通技术人员基于说明书中所包含的功能描述和附图中所展示的流程图来开发。进一步，本文对执行不同功能的软件的任何引用通常指代在软件控制下执行那些功能的计算机系统或处理器。本发明的实施例的计算机系统可以可替代地由任何类型的硬件和/或其他处理电路来实现。

计算机或其他处理系统的不同功能可以任何方式分布在任何数量的软件和/或硬件模块或单元中，处理或计算机系统和/或电路，其中计算机或处理系统可以彼此本地或远程地布置并且经由任何合适的通信介质(例如，LAN、WAN、内联网、互联网、硬线、调制解调器连接、无线等)进行通信。例如，本发明实施例的功能可以任何方式分布在各种终端用户/客户端和服务器系统和/或任何其他中间处理设备中。上述和在流程图中示出的软件和/或算法可以以实现本文描述的功能的任何方式修改。此外，流程图或描述中的功能可以以实现所需操作的任何顺序执行。

本发明实施例的软件(例如，药物组合分析仪15，包括组学提取器70、文献数据提取器60、生物途径模块80和药物组合记分模块90等)可以在固定或便携式程序产品装置或设备的非瞬态计算机可用介质(例如，磁性或光学介质、磁光介质、软盘、CD-ROM、DVD、存储器设备等)上可用，以便与独立系统或通过网络或其他通信介质连接的系统一起使用。

通信网络可以由任何数量的任何类型的通信网络(例如，LAN、WAN、互联网、内联网、VPN等)实现。本发明实施例的计算机或其他处理系统可包括任何常规或其他通信设备，以经由任何常规或其他协议通过网络进行通信。计算机或其他处理系统可利用任何类型的连接(例如，有线、无线等)来访问网络。本地通信介质可以由任何合适的通信介质(例如，局域网(LAN)、硬线、无线链路、内联网等)来实现。

该系统可以采用任何数量的任何常规或其他数据库、数据存储或存储结构(例如，文件、数据库、数据结构、数据或其他储存库等)来存储信息(例如，提取的组学数据41、提取的文献数据42、组合评分数据43、患者特定数据44、基于患者特定数据指示最佳药物组合的报告等)。该数据库系统可以由任何数量的任何常规或其他数据库来实现，数据存储或存储结构(例如，文件、数据库、数据结构、数据或其他储存库等)，用于存储信息(例如，所提取的组学数据41、所提取的文献数据42、组合评分数据43、患者特定数据44、基于患者特定数据指示最佳药物组合的报告等)。数据库系统可以被包括在服务器和/或客户端系统内或耦合到服务器和/或客户端系统。数据库系统和/或存储结构可以远离计算机或其他处理系统或对计算机或其他处理系统是本地的，并且可以存储任何期望的数据(例如，提取的组学数据41、提取的文献数据42、组合评分数据43、患者特定数据44、基于患者特定数据指示最佳药物组合的报告等)。

本发明的实施例可以采用用于获得或提供信息(例如，所提取的组学数据41、所提取的文献数据42、组合评分数据43、患者特定数据44、基于患者特定数据指示最佳药物组合的报告等)的任何数量的任何类型的用户界面(例如，图形用户界面(GUI)、命令行、提示等)，其中该接口可以包括以任何方式安排的任何信息。界面可包括布置在任何位置处的任何数量的任何类型的输入或致动机构(例如，按钮、图标、字段、框、链接等)以输入/显示信息并经由任何合适的输入设备(例如，鼠标、键盘等)发起期望的动作。界面屏幕可包括用于以任何方式在屏幕之间导航的任何合适的致动器(例如，链接、选项卡等)。

该报告可以包括以任何方式安排的任何信息，并且可以是基于规则或其他标准可配置的，以便向用户提供所希望的信息(例如，文本分析、药物组合得分、患者特定信息等)。

本发明的实施例不限于上述具体任务或算法，而是可以用于其中希望组合疗法的任何医学病症，并且关于单独疗法的疗效的信息是可用的。这些技术可以应用于组合中的任何数量的药物。

在此使用的术语仅用于描述具体实施例的目的并且不旨在限制本发明。如在此使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”旨在也包括复数形式，除非上下文另外清楚地指示。将进一步理解，术语“包括”(comprises)、“包含”(comprising)、“包含”(includes)、“包括”(including)、“具有”(has)、“具有”(have)、“具有”(having)，“具有”(with)等，当在本说明书中使用时，指明所述特征的存在，整体、步骤、操作、元件和/或组件，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加，整体、步骤、操作、元件、组件和/或其组。

以下权利要求书中的所有装置或步骤加上功能元件的相应结构、材料、动作和等效物旨在包括用于结合如具体要求保护的其他要求保护的元件来执行功能的任何结构、材料或动作。本发明的描述是出于说明和描述的目的而呈现的，但不旨在是穷尽性的或局限于所披露的形式的本发明。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，许多修改和变化对本领域的普通技术人员将是显而易见的。选择和描述实施例以便最好地解释本发明的原理和实际应用，并且使得本领域普通技术人员能够针对具有适合于所考虑的特定用途的不同修改的不同实施例理解本发明。

已经出于说明的目的呈现了本发明的不同实施例的描述，但不旨在是穷尽性的或局限于所披露的实施例。在不背离所描述的实施例的范围和精神的情况下，许多修改和变化对本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。选择在此使用的术语以最佳地解释实施例的原理、实际应用或在市场上找到的技术上的技术改进，或使得本领域普通技术人员能够理解在此披露的实施例。

本发明可以是任何可能的集成技术细节水平的系统、方法和/或计算机程序产品。所述计算机程序产品可包含上面具有计算机可读程序指令的计算机可读存储媒体(或媒体)，所述计算机可读程序指令用于致使处理器执行本发明的方面。

计算机可读存储介质可以是可以保留和存储指令以供指令执行设备使用的有形设备。计算机可读存储媒质可以是例如但不限于电子存储设备、磁存储设备、光存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或前述各项的任何合适的组合。计算机可读存储媒质的更具体例子的非穷举列表包括以下：便携式计算机盘，硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM或闪存)，静态随机存取存储器(SRAM)、便携式致密盘只读存储器(CD-ROM)，数字通用盘(DVD)、记忆棒、软盘、机械编码设备(诸如穿孔卡片)或具有记录在其上的指令的凹槽中的凸起结构)，以及任何合适的上述各项的组合。如在此使用的，计算机可读存储介质不应被解释为瞬态信号本身，如无线电波或其他自由传播的电磁波、通过波导或其他传输介质传播的电磁波(例如，穿过光纤电缆的光脉冲)、或通过导线传输的电信号。

在此所描述的计算机可读程序指令可以从计算机可读存储介质下载到相应的计算/处理设备或经由网络(例如，互联网、局域网、广域网和/或无线网络)下载到外部计算机或外部存储设备。网络可以包括铜传输电缆、光传输光纤、无线传输、路由器、防火墙、交换机、网关计算机和/或边缘服务器。每个计算/处理设备中的网络适配器卡或网络接口从网络接收计算机可读程序指令，并转发计算机可读程序指令以存储在相应计算/处理设备内的计算机可读存储媒质中。

用于执行本发明的操作的计算机可读程序指令可以是汇编指令，指令集架构(ISA)指令、机器指令、机器相关指令、微代码、固件指令、状态设置数据，集成电路的配置数据，或以一种或多种编程语言的任何组合编写的源代码或目标代码，包括面向对象的Smalltalk、C++等编程语言，以及过程式编程语言，例如“C”编程语言或类似的编程语言。计算机可读程序指令可完全在用户”的计算机上执行、部分在用户”的计算机上执行、作为独立软件包执行、部分在用户”的计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在后一种情形中，远程计算机可以通过任何类型的网络(包括局域网(LAN)或广域网(WAN))连接到用户的计算机，或者可以连接到外部计算机(例如，通过使用互联网服务提供商的互联网)。在一些实施例中，电子电路(包括例如可编程逻辑电路、现场可编程门阵列(FPGA)或可编程逻辑阵列(PLA))可以通过利用计算机可读程序指令的状态信息来执行计算机可读程序指令以使电子电路个性化，以便执行本发明的方面。

本文中参考根据本发明的实施例的方法、设备(系统)和计算机程序产品的流程图说明和/或框图描述本发明的方面。应当理解，流程图和/或框图的每个方框以及流程图和/或框图中各方框的组合，都可以由计算机可读程序指令来实现。

这些计算机可读程序指令可以被提供给通用计算机、专用计算机或其他可编程数据处理装置的处理器以产生机器，使得经由计算机或其他可编程数据处理装置的处理器执行的指令创建用于实现在流程图和/或框图的一个或多个块中指定的功能/动作的装置。这些计算机可读程序指令还可存储在可指导计算机的计算机可读存储媒质中，可编程数据处理装置，和/或以特定方式起作用的其他设备，使得具有存储在其中的指令的计算机可读存储媒质包括制品，该制品包括实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的各方面的指令。

计算机可读程序指令还可以被加载到计算机、其他可编程数据处理装置上，或使得在计算机上执行一系列操作步骤的其他装置，其他可编程装置或其他设备，以产生计算机实现的过程，使得在计算机上执行的指令，其他可编程装置或其他设备实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作。

附图中的流程图和框图示出了根据本发明的不同实施例的系统、方法和计算机程序产品的可能实现方式的架构、功能和操作。对此，流程图或框图中的每个方框可以代表模块、段或指令的一部分，其包括用于实现规定的逻辑功能的一个或多个可执行指令。在一些替代实施例中，框中所标注的功能可以不以图中所标注的次序发生。例如，取决于所涉及的功能，连续示出的两个框实际上可以基本上同时执行，或者这些框有时可以以相反的顺序执行。还将注意的是，框图和/或流程图中的每个框、以及框图和/或流程图中的框的组合可以由基于专用硬件的系统来实现，所述基于专用硬件的系统执行指定的功能或动作或执行专用硬件与计算机指令的组合。