一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂及其制备方法。本发明通过先将溶液调节pH至3.1‑3.3后再加入异丙托溴铵的方法，并采用棕色玻璃安瓿瓶作为包装材料，显著降低了制备过程中引入的工艺杂质，同时还避免了存储过程中未知杂质种类的增加，降低了存储过程中杂质含量的增加，从而保证了制备的异丙托溴铵吸入用溶液制剂的稳定性，从而有助于提高异丙托溴铵吸入用溶液制剂的疗效；且实现了在异丙托溴铵吸入用溶液制剂中不加入除氯化钠之外其他辅料的目的，避免了辅料造成的不利影响，也避免了辅料带了的用药安全的问题。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂及其制备方法。

背景技术

异丙托溴铵是一种支气管扩张药，临床上主要用于缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状；还可以用于防治哮喘，尤其适用于因用β受体激动药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。

目前，国内上市的异丙托溴铵的吸入制剂有吸入溶液剂和吸入气雾剂，均被列入《基本医疗保险药品目录》。异丙托溴铵吸入溶液剂首先是由德国勃林格殷格翰制药公司研发，商品名为爱全乐(ATROVENT)，有2mL：250μg和2ml：500μg两种规格。目前国内公开的异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法主要为：将除pH调节剂之外的其他组分加入纯净水中溶解，然后加入pH调节剂，过滤，灌装，得产品。此工艺制备的异丙托溴铵吸入用溶液制剂的长期稳定性较差，无法保证货架期产品的质量稳定性。因此，为了提高异丙托溴铵吸入用溶液制剂的稳定性，有的工艺还加入稳定剂，如抗氧剂、防腐剂、金属离子络合物等来提高制剂在使用过程中的稳定性。但是，采用加入稳定剂等药用辅料提高稳定性的方法，会增大支气管痉挛等不良反应发生的风险，增加用药安全性的风险，也会增加工艺步骤，增加生产成本。因此，研发一种新的可提高异丙托溴铵吸入用溶液制剂的稳定性，且不需要加入抗氧剂和金属离子络合剂等辅料的制备方法，对提高异丙托溴铵吸入制剂的用药安全具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有的异丙托溴铵吸入用溶液制剂存在的稳定性较差以及含有较多辅料的问题，本发明提供一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，将处方量的渗透压调节剂加入配制总体积量60-80％的注射用水中，搅拌溶解，加入pH调节剂调节pH至3.1-3.3，然后加入处方量的异丙托溴铵，搅拌溶解后，补加注射用水至配制总量，得异丙托溴铵药液；

步骤b，将所述异丙托溴铵药液过滤并灌装至棕色玻璃安瓿瓶中，灭菌，得所述异丙托溴铵吸入用溶液制剂。

在研发过程中，发明人发现按照常规工艺制备得到的异丙托溴铵吸入用溶液制剂在放置过程中未知杂质的个数会增加，且总杂含量增加，异丙托溴铵的含量明显下降。为了控制储存过程中未知杂质、已知杂质的增加，并减少辅料可能带来的副作用，发明人研发了一种新的异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法。

相对于现有技术，本发明提供的异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法，通过先将溶液调节pH至3.1-3.3后再加入异丙托溴铵的方法，并采用棕色玻璃安瓿瓶作为包装材料，显著降低了制备过程中引入的工艺杂质，同时还避免了存储过程中未知杂质种类的增加，降低了存储过程中杂质含量的增加，从而保证了制备的异丙托溴铵吸入用溶液制剂的稳定性，从而有助于提高异丙托溴铵吸入用溶液制剂的疗效；且实现了在异丙托溴铵吸入用溶液制剂中不加入除氯化钠之外其他辅料的目的，避免了辅料造成的不利影响，也避免了辅料带了的用药安全的问题。

本发明提供的异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法工艺操作简单，工作效率高，且产品中不含有任何金属离子络合剂和抗氧剂、稳定剂等辅料，只含有氯化钠一种辅料，降低了辅料带来的不利影响，长期稳定性良好，且采用终端灭菌的方法，保证了产品的无菌水平，大大提高了产品临床用药的安全性。

优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠。

优选的，所述pH调节剂为盐酸溶液。

优选的，所述pH调节剂为浓度为0.08-0.12mol/L的盐酸溶液。

优选的，步骤a中，加入pH调节剂调节pH至3.2。

优选的，在加入异丙托溴铵之前先将溶液的pH调整为3.2，可有效提高异丙托溴铵的稳定性，减少制备过程中引入的工艺杂质以及异丙托溴铵降解引入的杂质。

优选的，步骤b中，所述灭菌的方式为121℃恒温灭菌12min。

现有技术中一般是采用聚乙烯或聚丙烯作为内包装，无法采用高温终端灭菌，且异丙托溴铵的高温稳定性较差，因此，一般均不会采用高温终端灭菌的方式。本发明采用独特的制备工艺并配合棕色玻璃瓶作为包材，实现了121℃12min恒温过度灭菌的工艺，达到了灭菌过程F

优选的，所述棕色玻璃安瓿瓶为棕色中硼硅玻璃安瓿瓶。

为了找出异丙托溴铵吸入用溶液制剂长期稳定性差的原因，发明人经过创造性思维从多方面进行了原因分析。除了工艺本身是关键影响因素之外，发明人发现产品的包装材料也会明显影响产品的长期稳定性。现有技术中均采用聚乙烯或聚丙烯内包装作为包材，发明人经长期研究发现，这种包材会导致异丙托溴铵吸入用溶液制剂在长期存储过程中药液中的活性成分浓度升高，且这种包材中一般会添加抗氧剂330、抗氧剂1076、抗氧剂1010、抗氧剂168或抗氧剂1314等成分，在长期存储过程中抗氧剂成分会迁移到药液中，从而产生多个未知杂质。抗氧剂产生的未知杂质、异丙托溴铵的降解杂质等，导致异丙托溴铵的长期稳定性较差。

而且现有技术采用透明的聚乙烯或聚丙烯作为内包装，以具有遮光作用的功能性材料作为外包装，包装规格一般为10支/袋。按照用法用量每日最大用量为2支，外包装袋一旦开启，则无法保证剩余未使用产品的避光要求，导致剩余未用产品的稳定性降低。

本发明采用特殊的制备工艺，并以棕色玻璃安瓿瓶作为包材，显著提高了异丙托溴铵的长期稳定性，在长期存储过程中除了已知杂质外，无其他未知杂质产生，产品质量相比现有的异丙托溴铵吸入制剂更优，安全性更高，同时，还保证了在使用时单支异丙托溴铵吸入溶液制剂的稳定性。

本发明还提供一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂，由上述任一项所述的异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法制备得到。

优选的，所述异丙托溴铵吸入用溶液制剂由异丙托溴铵、氯化钠、盐酸和注射用水组成，其中每1mL异丙托溴铵吸入用溶液制剂中含有异丙托溴铵0.118-0.131mg，氯化钠8.1-8.9mg，异丙托溴铵吸入用溶液制剂的pH为3.1-3.3。

进一步优选的，每1mL异丙托溴铵吸入用溶液制剂中含有异丙托溴铵0.125mg，氯化钠8.5mg，异丙托溴铵吸入用溶液制剂的pH为3.2。

本发明提供的异丙托溴铵吸入用溶液制剂处方简单，只通过加入氯化钠建立生理相容性好的氯化钠等渗体系，在不引入抗氧剂或络合剂等稳定剂的前提下，显著提高了异丙托溴铵吸入用溶液制剂的稳定性，从而提高了异丙托溴铵吸入用溶液制剂的临床应用安全性，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。

实施例1

本实施例提供一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂，处方用量如下表所示：

异丙托溴铵 0.125g

氯化钠 8.5g

0.1mol/L盐酸溶液 适量

注射用水至1000mL。

上述异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法如下：

步骤a，将处方量的氯化钠加入700mL的注射用水中，搅拌溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.2，然后加入处方量的异丙托溴铵，搅拌溶解后，补加注射用水至配制总量，得异丙托溴铵药液；

步骤b，将所述异丙托溴铵药液过滤并灌装至棕色玻璃安瓿瓶中，121℃恒温灭菌12min，得所述异丙托溴铵吸入用溶液制剂。

实施例2

本实施例提供一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂，处方用量如下表所示：

异丙托溴铵 0.131g

氯化钠 8.1g

0.08mol/L盐酸溶液 适量

注射用水至1000mL。

上述异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法如下：

步骤a，将处方量的氯化钠加入600mL的注射用水中，搅拌溶解，加入0.08mol/L盐酸溶液调节pH至3.1然后加入处方量的异丙托溴铵，搅拌溶解后，补加注射用水至配制总量，得异丙托溴铵药液；

步骤b，将所述异丙托溴铵药液过滤并灌装至棕色玻璃安瓿瓶中，121℃恒温灭菌12min，得所述异丙托溴铵吸入用溶液制剂。

实施例3

本实施例提供一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂，处方用量如下表所示：

异丙托溴铵 0.118g

氯化钠 8.9g

0.12mol/L盐酸溶液 适量

注射用水至1000mL。

上述异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法如下：

步骤a，将处方量的氯化钠加入800mL的注射用水中，搅拌溶解，加入0.12mol/L盐酸溶液调节pH至3.3，然后加入处方量的异丙托溴铵，搅拌溶解后，补加注射用水至配制总量，得异丙托溴铵药液；

步骤b，将所述异丙托溴铵药液过滤并灌装至棕色玻璃安瓿瓶中，121℃恒温灭菌12min，得所述异丙托溴铵吸入用溶液制剂。

对比例1

本对比例提供一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂，处方用量如下表所示：

异丙托溴铵 0.125g

氯化钠 8.5g

0.1mol/L盐酸溶液 适量

注射用水至1000mL。

上述异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法如下：

步骤a，将处方量的氯化钠和异丙托溴铵加入700mL的注射用水中，搅拌溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.5，补加注射用水至配制总量，得异丙托溴铵药液；

步骤b，将所述异丙托溴铵药液过滤并灌装至低密度聚乙烯制成的内包装层中，得所述异丙托溴铵吸入用溶液制剂。

对比例2

本实施例提供一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂，处方用量如下表所示：

异丙托溴铵 0.125g

氯化钠 8.5g

0.1mol/L盐酸溶液 适量

注射用水至1000mL。

上述异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法如下：

步骤a，将处方量的氯化钠加入体积量700mL的注射用水中，搅拌溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.5，然后加入处方量的异丙托溴铵，搅拌溶解后，补加注射用水至配制总量，得异丙托溴铵药液；

步骤b，将所述异丙托溴铵药液过滤并灌装至棕色玻璃安瓿瓶中，121℃恒温灭菌12min，得所述异丙托溴铵吸入用溶液制剂。

对比例3

本对比例提供一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂，处方用量如下表所示：

异丙托溴铵 0.125g

氯化钠 8.5g

0.1mol/L盐酸溶液 适量

注射用水至1000mL。

上述异丙托溴铵吸入用溶液制剂的制备方法如下：

步骤a，将处方量的氯化钠和异丙托溴铵加入体积量700mL的注射用水中，搅拌溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液调节pH至3.2，补加注射用水至配制总量，得异丙托溴铵药液；

步骤b，将所述异丙托溴铵药液过滤并灌装至棕色玻璃安瓿瓶中，121℃恒温灭菌12min，得所述异丙托溴铵吸入用溶液制剂。

稳定性

从实施例1-3，以及对比例1-3制备的异丙托溴铵吸入用溶液制剂中分别随机抽取60支，分别置于60℃±2℃高温条件下，分别于0天和30天取样检测，结果如表1-表2所示。

表1实施例1-3高温影响因素试验结果

表2对比例1-3高温影响因素试验结果

从实施例1-3以及对比例1-3制备的异丙托溴铵吸入用溶液制剂中随机抽取60支，分别置于40℃、RH25％条件下，分别于0天、3个月和6个月取样检测，结果如表3-表4所示。

表3实施例1-3的加速试验结果

表4对比例1-3的加速试验结果

高温影响因素试验和加速试验中有关物质的检测方法为：

色谱柱：C8色谱柱；

流动相：0.25％庚烷磺酸钠一水合溶液为流动相A，乙腈为流动相B；

洗脱方式：等度洗脱；

检测波长：200～230nm；

进样量：70μL；

流速：0.5～1.0mL/min；

柱温：30～40℃。

其中，异丙托溴铵的出峰时间为7～8min，杂质B的出峰时间为8.5～9.5min，杂质C的出峰时间为2～3min，杂质F的出峰时间为13～15min。

实施例1-3中制备的异丙托溴铵吸入用溶液制剂的其他质量检测项，如可见异物、性状、渗透压、细菌内毒素和无菌检测均符合规定，且高温试验和加速试验过程中也均符合规定。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。