用于合成和纯化(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的方法

摘要

提供了一种用于制备(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮的方法。该方法不需要层析纯化，并且以八个步骤提供(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮，总产率为26％，并且纯度大于97％。

说明书

相关申请的引证

本申请要求享有2018年6月4日提交的美国临时申请号62/680,183的优先权和权益，其全部内容通过引证结合于本文中。

技术领域

本发明涉及用于治愈抗治疗性抑郁症的治疗剂的合成，并且更具体涉及用于(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(hydroxynorketamine)的合成和纯化的改进方法。

背景技术

抑郁症是一种影响全世界数百万人的情绪障碍症，其特征在于持续的悲伤感和兴趣丧失。抑郁症是由生理、心理和社会问题的综合原因引起的，这导致大脑功能的变化，包括大脑某些神经回路活动的改变。已经提出并开发了多种被称为抗抑郁药的治疗剂以治疗抑郁症。然而，多达三分之二的该疾病患者在尝试使用第一种抗抑郁药时却得不到帮助。

近来发现(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮是用于治疗抗治疗性抑郁症的引领性化合物。该化合物起效迅速，并在小鼠中表现出与行为、脑电图、电生理学和细胞抗抑郁相关的作用。重要的是，发现(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮没有通常与其他氯胺酮有关的不良中枢神经系统(CNS)特性，如麻醉性和滥用潜力。

然而，现有公开的制备(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的路径在8个步骤内仅以2.8％的总产率提供目标产物。因此，仍然需要有效且有成本效益的合成方法，以高产率生产大量的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮。

发明内容

在一个实施方式中，提供了用于制备(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的方法。该方法包括以下步骤：

将热流条件施加于化合物

将化合物

将化合物

向化合物

使化合物

(i)使化合物

将化合物

将化合物

将化合物

使化合物

含Boc保护基团的试剂可以是二碳酸二叔丁酯。

使化合物

使化合物

使化合物

该氧化剂是间氯过氧苯甲酸。

化合物

使化合物

纯化化合物

该纯化可以通过从溶剂中重结晶而进行。重结晶溶剂可以包括丙酮、水、乙醇、乙酸乙酯或其任何组合。

重结晶溶剂可以是包含丙酮和水的混合物。混合物中丙酮与水的比率可以为10:1至500:1，例如，20:1。

焦谷氨酸的光学活性异构体可以是(L)-焦谷氨酸，并且化合物

(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的纯度可以为97％或更高。

对化合物

使化合物

该氨源是液氨。

使化合物

使化合物

该溴化源是分子溴。

在另一个实施方式中，用于制备(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的方法包括：

步骤(a)：使化合物

步骤(b)：使化合物

步骤(c)：向化合物

步骤(d)：使化合物

步骤(e)：使化合物

步骤(f)：使化合物

步骤(g)：使化合物

步骤(h)：使化合物

具体实施方式

现在将详细参考实施方式，这些实施方式可以具有不同的形式，并且不应该解释为限于这里阐述的描述。因此，下面仅描述各实施方式以解释本说明书的各方面。如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关联的所列项目的任何和所有组合。

在此所用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，而非限制性的。如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另外明确指出。

应该进一步理解的是，当在本说明书中使用时，术语“包含(comprises)”和/或“包含(comprising)”，或“包括(includes)”和/或“包括(including)”指定所述特征、区域、整数、步骤、操作、要素和/或组分的存在，但不排除一个或多个其他特征、区域、整数、步骤、操作、要素、组分和/或其组的存在或添加。

如本领域的普通技术人员确定的，本文所用的“约”或“大约”包括所述的值和对于具体值而言在可接受的偏差范围内的平均值，考虑了讨论的测量结果和与具体量得测量相关(即度量系统的限制)的误差。例如，“约”可以表示在一个或多个标准偏差之内，或在值的±30％、20％、10％、5％之内。

除非另有定义，否则本文中所用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义的含义。还应该理解的是，如在常用词典中定义的那些的术语应该解释为具有与它们在相关领域和本公开的上下文中的含义一致的含义，并且除非在此明确定义，将不以理想化的方式或过于正式的意义解释。

用于合成(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的现有顺序公开于文献(Zanos et al.，Nature，2016，533，481-486)中，如方案1所示。该反应顺序以8个步骤提供最终产品，总收率仅为2.8％。反应顺序中的几个过程对于规模化合成是不期望的。例如，β-羟基亚胺3至α-氨基酮4的高温热重排利用了微波反应器和高压。另外，现有的4至5的手性拆分产率低，并且使用了大量溶剂。此外，将Boc保护的α-氨基酮6转化为α-羟基酮8的Rubottom氧化序列利用低温条件和硅胶柱层析纯化产物。

方案1

本发明的发明人发现了一种新的反应方案，其导致对(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的已公开方法的实质性改进。尽管新方案中的中间体保持不变，但整个化学开发过程中每个步骤的条件和试剂显著变化。新方法导致(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的收率总体改善，消除了繁琐且昂贵的硅胶层析纯化，并且在该方法大规模实施时提供显著的成本节省。

在一个实施方式中，提供了用于制备(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的方法。该方法包括以下步骤：

向化合物

将化合物

将化合物

向化合物

使化合物

(ii)使化合物

将化合物

将化合物

将化合物

使化合物

含Boc保护基团的试剂可以是二碳酸二叔丁酯。

使化合物

使化合物

使化合物

该氧化剂是间氯过氧苯甲酸。

化合物

使化合物

纯化化合物

纯化可以通过从溶剂中重结晶进行。重结晶溶剂可以包括丙酮、水、乙醇、乙酸乙酯或其任何组合。

重结晶溶剂可以是包含丙酮和水的混合物。混合物中丙酮与水的比率可以为10:1至500:1，例如，20:1。

焦谷氨酸的光学活性异构体可以是(L)-焦谷氨酸，并且化合物

(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐的纯度可以为97％或更高。

向化合物

使化合物

该氨源是液氨。

使化合物

使化合物

该溴化源是分子溴。

在一个实施方式中，用于制备(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的方法包括：步骤(a)：使化合物

步骤(b)：使化合物

步骤(c)：向化合物

步骤(d)：使化合物

步骤(e)：使化合物

步骤(f)：使化合物

步骤(g)：使化合物

步骤(h)：使化合物

在步骤(a)中，使(2-氯苯基)(环戊基)甲酮1进行溴化以获得(1-溴环戊基)(2-氯苯基)甲酮2。在步骤(a)中，分子溴(Br

在步骤(b)中，(1-溴环戊基)(2-氯苯基)甲酮2与氨反应以提供1-((2-氯苯基)(亚氨基)甲基)环戊醇3。作为氨源，液氨用于代替氢氧化铵。该液氨的选择大大减少了反应时间，提高了产率，并最小化分离净化(work up)。该反应可以在-45℃至25℃的温度下在二氯甲烷中进行。

在步骤(c)中，1-((2-氯苯基)(亚氨基)甲基)环戊醇3通过热重排转化成2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮4。该过程可以在热流化学装置(热流反应器)中进行，以允许高温、最短的反应时间和安全的操作。在一个实施方式中，1-((2-氯苯基)(亚氨基)甲基)环戊醇3在约120℃至约220℃，例如，约140℃至约180℃，或约160℃的温度下以约5分钟至约2小时，例如，约15至约1小时，约20至约30分钟，或约25分钟的停留时间，以约10mL/min至约20mL/min，例如，约10mL/min至约15mL/min，或约12mL/min的速率通过热流反应器。该流速可以适当调节以获得期望的停留时间。本领域普通技术人员将可以根据反应规模而修改这些条件以获得期望的结果。在另一个实施方式中，在通过流动反应之前，1-((2-氯苯基)(亚氨基)甲基)环戊醇3可以溶解于预热的乙醇中。这种修改可以允许在该反应器中获得更高的浓度。

在步骤(d)中，外消旋2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮4拆分为对映异构纯的(R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮5。该拆分可以通过使用(L)-焦谷氨酸代替酒石酸作为手性拆分剂而进行。焦谷氨酸的实施允许更高的回收率并降低溶剂量，将此阶段的产率从使用酒石酸的9％显著提高到98.7％，且对映异构体纯度高达97.4％。2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮4与(L)-焦谷氨酸的反应可以在乙醇中在约50℃至约80℃的温度下进行，以生成非对映异构盐的混合物，并且可以通过将含有非对映异构盐混合物的溶液冷却至约0℃至约5℃的温度以引起期望的(R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮(L)-焦谷氨酸盐5的沉淀而获得期望的光学活性盐。可替换地，(D)-焦谷氨酸也可以用作手性拆分剂。2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮4与D-焦谷氨酸的反应也可以在乙醇中在约50℃至约80℃的温度下进行，以形成非对映异构盐的混合物。然而，此时不期望的光学活性盐在冷却至约0℃至约5℃的温度时沉淀，并且请问的(R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮(R)-焦谷氨酸盐却留在溶液中。

在步骤(e)中，将(R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)环己酮(L)-焦谷氨酸盐5的氨基用二碳酸二叔丁酯保护为Boc-氨基甲酸酯以提供(R)-叔丁基(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基甲酸酯6。该反应可以在作为溶剂的乙酸乙酯中，在作为碱的碱金属碳酸盐或磷酸盐的存在下进行。其他溶剂可以包括四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二恶烷。碱法的碳酸盐或磷酸盐可以是碳酸锂或磷酸锂，碳酸钠或磷酸钠，碳酸钾或磷酸钾，碳酸铷或磷酸铷，碳酸铯或磷酸铯，或其任何组合。该改进的氨基甲酸酯保护降低了溶剂量并优化了条件。

在步骤(f)中，将(R)-(1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯6用碱和三甲基氯甲硅烷处理以形成相应的三甲基甲硅烷基烯醇化物醚7。碱可以是能够在酮中间体6中提取α-质子的任何非亲核碱。例如，碱可以是二异丙基酰氨基锂(“LDA”)，其可以通过二异丙胺和己基锂在THF中的反应制备。形成的烯醇化物可以用三甲基氯硅烷(“TMS”)淬灭，以在水性分离净化之后提供三甲基甲硅烷基烯醇化物醚7。

在步骤(g)中，然后用氧化剂如间氯过氧苯甲酸(“MCPBA”)处理该烯醇化物醚，以提供中间体加合物，其用盐酸水解以提供(2R,6R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-6-羟基环己酮盐酸盐8。该烯醇醚形成是温度优化的，将其从-78℃升至可控的-40℃。甲苯可以用作溶剂。这允许整个Rubottom反应序列在相同的溶剂中进行。氧化溶剂也已更改为甲苯。然后，在重结晶后，可以将甲苯直接用于HCl介导的三甲基甲硅烷基基团和氨基甲酸酯的脱保护，以直接获得最终产物。已经开发了修改的重结晶条件以从Rubottom氧化-脱保护序列中提取粗产物，并允许以合理的收率分离出高纯度物质。

在步骤(h)中，将(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮重结晶。用于重结晶的合适溶剂可以单独地或以各种比例组合，包括甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯、庚烷、丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺。例如，重结晶溶剂可以包括丙酮、水、乙醇、乙酸乙酯或其任何组合。在一个实施方式中，重结晶溶剂可以是包含丙酮和水的混合物，其中混合物中丙酮与水的比率可以为10:1至500:1，例如，20:1。在另一个实施方式中，可以使用比率为1:1:20至1:1:500的乙醇、水和乙酸乙酯的混合物。在另一个实施方式中，重结晶溶剂可以是比率为1:20至1:500的乙醇和乙酸乙酯。在又一个实施方式中，重结晶溶剂可以是丙酮、水和乙酸乙酯的比率为1:1:20至1:1:500的混合物。在又一个实施方式中，重结晶溶剂可以是乙醇和水的混合物或丙酮和水的混合物，其中溶剂的比率可以为1:10至10:1。

总体上，显著改进了大规模生产(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的方法。对于整个序列，收率提高了近十倍，并且消除了一些昂贵的纯化。在成功开发作为抗抑郁剂的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮之后，本发明作为制造活性药物成分(“API”)的手段具有很高的商业潜力。

参照以下非限制性实施例说明并进一步详细描述本发明。

实施例

中间体3的合成

使用的设备：配备温控-90℃至180℃的20L玻璃夹套反应器流、5L搅拌玻璃管座(header)、10L搅拌玻璃接收器和配备-40℃至180℃温控和6L瓷过滤器的20L玻璃夹套结晶器。

在搅拌下将2-氯苯基环戊基酮(4.54kg，21.8mol)和二氯甲烷(1.17kg，13.8mol)加入到第一反应容器(下文中称为“V1”)中。V1内容物冷却至-5.0℃。然后将氢溴酸(0.011kg，65.0mmol)加入V1中。将溴(3.52kg，22.0mol)和二氯甲烷(1.38kg，16.2mol)的预制溶液加入保持容器(以下称为“H1”)中。将H1的内容物加入V1中，同时将V1的内容物温度保持于-5℃至5℃。添加之后，将二氯甲烷(0.27kg，3.18mol)通过H1加入到V1中。将混合物在-10℃至5℃下搅拌31分钟，然后取样进行分析。样品显示98.8％的转化率(1.16％起始原料，93.1％溴化物)。将批料温热至0℃至10℃，并用去离子水(2.95kg)洗涤两次。伴随二氯甲烷(0.30kg，3.53mol)管线冲洗将有机部分加回到V1中。通过H1将碳酸钠(0.30kg，2.83mol)在去离子水(2.67kg，148mol)中的溶液加入V1中。将V1内容物搅拌34分钟，并分离各层。从V1排出有机层，并通过HPLC分析。发现含有97％的期望的溴化物和0.67％的起始2-氯苯基环戊基酮。

用去离子水和甲醇清洁V1，然后在80℃下在完全真空下烘烤。然后将V1冷却至-75℃(夹套温度)。将氨(10.9L)在V1中冷凝，并保持于-40℃至-35℃的温度下。经由蠕动泵将含粗溴化物的溶液装入V1中，使内容物温度保持于-45℃至-35℃。然后通过蠕动泵装入二氯甲烷(0.27kg，3.18mol)。然后将批料内容物的温度升高至-35℃至-25℃，并将内容物搅拌1小时18分钟。对反应混合物取样以进行HPLC分析。发现按面积计含有0.0％的溴化物和98.5％的目标亚胺。然后通过蒸发至硫酸洗涤器而从反应混合物中除去大约一半的过量氨，并通过蠕动泵加入二氯甲烷(6.02kg，70.9mol)。然后将剩余的过量氨蒸发到硫酸洗涤器中。然后用去离子水(4.49kg，249mol)洗涤该批料。用二氯甲烷(2.94kg，34.6mol)反萃取水层。将V1用去离子水冲洗，然后在100℃的全真空下烘烤干燥。将V1冷却回30℃，并返回大气，然后伴随二氯甲烷(0.27kg，3.18mol)管线冲洗装入合并的有机物。在大气压下蒸馏V1内容物，直到达到60.8℃的内容物温度。加入庚烷(9.04kg，90.2mol)。在大气压下蒸馏V1的内容物，直到蒸馏出约25％加入的庚烷体积。将V1的内容物冷却至69.5℃，并加入乙醇(0.70kg，15.2mol)。一些固体已经沉淀，因此将批料温度提高至83.5℃以实现完全溶解。然后将批料冷却至55.9℃，并加入中间体3(0.67g)晶种。当形成致密的沉淀时，将批料在另外的48分钟内进一步冷却至53.0℃。该批料再次加入中间体3(0.3g)晶种。然后在5小时15分钟内将批料冷却至-4.2℃。过滤浆液，并在-3.7℃下用庚烷(1.28kg，12.8mol)和乙醇(0.11kg，2.39mol)的合并溶液洗涤滤饼，然后再次用部分合并溶液庚烷(1.28kg，12.8mol)和乙醇(0.12kg，2.60mol)在0.0℃下洗涤。滤饼在过滤器上完全脱液，然后排出至托盘上并在40℃的真空下干燥，直到达到恒定的质量洗涤物为止。然后将产物在氩气下包装到Curtec容器中以获得3.66kg，16.4mol，75.8％，98.3％HPLC纯度。

中间体4的合成

使用的设备：0.3L具有25bar额定压力的哈氏合金(Hastelloy)管反应器，配备温控-20℃至165℃。

制备中间体3(1.91kg，8.54mol)在乙醇(9.32kg，202mol)中的溶液。

将CRD Salamander(Cambridge Reactor Design管式流动反应器)加热至162℃，并使中间体3溶液以12mL/min的速度通过该单元。这相当于保留时间为25分钟。将输出物分馏并分批分析，然后合并以获得本体溶液(12.83kg)。通过HPLC分析该溶液，并发现其含有0.61％的亚胺、2.56％的亚胺水解产物和47.8％的S-去甲氯胺酮和47.1％的R-去甲氯胺酮(统称为中间体4)。该溶液直接用于以下步骤。R和S去甲氯胺酮之间的差异可能是分析误差，并不表示该过程中发生手性诱导。

可替代地，中间体4的合成可以根据以下修改的方案进行，其中在通过流动反应器之前将中间体3溶解于预热乙醇中。

使用的设备：具有25bar额定压力的0.3L哈氏合金管反应器，配备温控-20℃至165℃，5L玻璃夹套溶解器和3L玻璃接受罐。

通过将HNK阶段2装入5L溶解容器中，制备HNK阶段2(1.40kg，5.38mol)在乙醇(2.80kg，60.8mol)中的溶液。充入氮气和乙醇代替容器中的气氛。将得到的浆液温热至50℃，并搅拌直至观察不到固体或最少5分钟。接受罐中的气氛用氮气代替，溶解容器的内容物通过在线过滤器转移。接受罐的内容物保持于～50℃。根据需要重复此序列，以将HNK阶段2的原溶液保持于接受罐中。

将0.3L哈氏合金管式反应器加热至165℃，并使HNK阶段2溶液以12mL/min的速度从接受罐通过该单元。这相当于保留时间为25分钟。将输出物作为单个馏分收集并进行分析，然后直接在下一步中使用。输出等于反应中的质量平衡。

典型分析结果，溶液通过HPLC分析，并发现含有0.61％的亚胺(HNK阶段2)，2.56％的亚胺水解产物，47.8％的S-去甲氯胺酮和47.1％的R-去甲氯胺酮(统称RacNK(HNK阶段3)。该溶液直接用于以下步骤，R和S-去甲氯胺酮之间的差异被认为是分析误差，并不表示该过程中发生手性诱导。

在处理之后，将该系统的乙醇管线冲洗液转移通过溶解容器、在线过滤器、接受罐和0.3L哈氏合金管反应器。

中间体5的合成

使用的设备：20L玻璃夹套反应器流，配备温控-90℃至180℃，5L搅拌玻璃管座，10L搅拌玻璃接收器，和20L玻璃夹套结晶器，配备温控-40℃至180℃和6L瓷过滤器。

在搅拌下，将乙醇(8.14kg，177mol)中的中间体3(计算值2.80kg，12.5mol)加入到V1中。将V1夹套温度设定为95℃并开始蒸馏。除去1.49kg乙醇以留下中间体3在2.38vol％乙醇中的溶液。

将去离子水(0.67kg，37.2mol)和(L)-焦谷氨酸(1.62kg，12.5mol)装入第二反应容器(以下称为“V2”)。搅拌混合物，并加入乙醇(2.23kg，48.3mol)。将V2内容物加热至48℃。

通过蠕动泵将V2的内容物转移至V1中，并将该内容物的温度保持于75℃至80℃。将乙醇(先前的馏出液，0.11kg，2.39mol)装入V2中，并通过蠕动泵转移至V1中。V1在75℃至85℃下搅拌1小时，然后在5小时内冷却至0℃至5℃。然后将V1再搅拌15分钟，之后排放到过滤器中。将滤饼脱液，并用乙醇(先前的馏出液，1.12kg，24.3mol)洗涤，再用乙醇(1.15kg，24.9mol)洗涤。滤饼完全脱液，然后转移到托盘中，在40℃的真空下干燥。干燥后的固体排放到Curtec中以获得中间体5(2.02kg，5.72mol，45.6％绝对值，通过HPLC测定的峰面积98.7％，97.4％对映体过量(e.e.))。

中间体6的合成

使用的设备：20L玻璃夹套反应器流，配备温控-90℃至180℃，5L搅拌玻璃管座，10L搅拌玻璃接收器，和20L玻璃夹套结晶器，配备-40℃至180℃温控和6L瓷过滤器。

将中间体5(2.01kg，5.70mol)和(1.98，5.61mol)加入到V1中。将乙酸乙酯(3.56kg，40.4mol)加入V1中，并搅拌所得的混合物。将碳酸钾(1.89kg，13.66mol)在蒸馏水(4.01kg，223mol)中的溶液加入到H1中。在22分钟内将H1的内容物添加到V1中。一旦添加完成，将该容器内容物加热至69℃。在1小时12分钟的时间内加入熔融二碳酸二叔丁酯(2.76kg，12.6mol)。加入乙酸乙酯(0.74kg，8.40mol)，并通过将容器夹套加热至80℃而加热回流该混合物。该混合物在73℃下再加热回流和搅拌6小时4分钟。冷却至50℃之后，停止搅拌并形成两层。取上层样品进行HPLC分析(0.1％的中间体5，99.9％的中间体6)。

将下部水层排放废弃，并将有机层用去离子水(4.06kg，225mol)洗涤。然后将有机相通过蒸馏浓缩至最高内容物温度95.0℃。然后将容器内容物冷却至80.8℃，并加入庚烷(6.38kg，63.7mol)。然后通过蒸馏再次浓缩容器内容物，直到容器容积等于2.3倍的装入的中间体5的质量(9.3L)。然后将容器内容物冷却至-5.0℃，产物的结晶发生于63℃。将容器的内容物排放到过滤器中，并用庚烷(2.74kg，27.4mol)洗涤两次。滤饼完全脱液并转移至托盘中，在60℃真空下干燥。将干燥的中间体6排放到桶中而获得白色结晶固体(3.47kg，10.7mol，94.6％)，并进行HPLC分析(99.9％面积，99.7％对映体过量)。

(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐9的合成

使用的设备：20L玻璃夹套反应器流，配备温控-90℃至180℃，10L搅拌玻璃接收器，20L玻璃夹套结晶器，配备温控-40℃至180℃，2×6L瓷器过滤器，烧结玻璃过滤器，5升3颈烧瓶。

在搅拌下，将二异丙胺(0.95kg，9.39mol)和无水四氢呋喃(1.57kg，21.8mol)加入到V1中。将V1内容物冷却至-10.7℃。将2.3M己基锂的己烷溶液(2.04kg，4.07L，9.37mol)，接着2.5M己基锂的己烷溶液(0.76kg，1.10L，2.74mol)(“活性”己基锂的总加入量为12.1mol)加入到V1中，同时保持V1内容物温度于-15℃至5℃。添加后，将混合物在-15℃至5℃下搅拌17分钟，然后冷却至-40℃。将中间体6(1.20kg，3.71mol)在无水THF(2.20kg，30.5mol)中的预制溶液加入V1中，保持V1温度于-45℃至-35℃。添加后，使用无水THF(0.16kg，2.22mol)冲洗中间体6溶液容器和进料管线至V1中。将该V1混合物在-45℃至-35℃下搅拌85分钟。将氯代三甲基硅烷(1.05kg，9.67mol)称量于中间容器(以下称“V3”)中，并随后装入V1中，同时将V1内容物温度保持于-45℃至-35℃。添加后，使用无水THF(0.18kg，2.50mol)冲洗V3和进料管线至V1中。将V1混合物在-45℃至-35℃下搅拌260分钟，之后的过程内分析(HPLC)表明0.75％的中间体6。

将去离子水(6.09kg，338mol)，接着氯化铵(0.60kg，11.2mol)加入到V2中，并搅拌以溶解固体。将搅拌的V2内容物冷却至0℃。将V1的内容物加热至-9.6℃，并在28分钟内转移到V2中，将V2内容物温度保持于0℃至10℃。转移完成后，将己烷(0.64kg，7.43mol)加入V3中，并将V3内容物转移至V1中。将V1内容物搅拌10分钟，同时冷却至-10℃，然后转移至V2中。将V2内容物搅拌10分钟，保持温度于0℃至10℃，然后停止搅拌。V2内容物分层，并除去下(水)层。在将V2温度升高至13.5℃的同时，在环境温度下将预制的氯化钠(1.91kg，32.7mol)在去离子水(6.05kg，336mol)中的溶液加入到搅拌的V2内容物中。添加后，继续搅拌12分钟。停止搅拌，并使各层分离。从V2中除去下(水)层。对上层采样而进行内分析，以确认反应完成：发现包含1.6％的中间体7和71.0％面积的中间体8a。

V2配置为用于蒸馏，从16℃(夹套温度)开始，将V2内容物加热至43.2℃，同时施加100-250mbar真空，从而通过蒸馏除去溶剂。当蒸馏停止时，V2(约2L)中的残余物温度为38.1℃，真空度168mbar。将V2内容物冷却至22℃，并加入甲苯(5.15kg，55.9mol)。对V2施加30-250mbar真空，并加热夹套以实现溶剂蒸馏。继续蒸馏，直到V2内容物温度为51.1℃且真空度为37.6mbar时V2中残留约2L残余物。将V2内容物冷却至25℃，并向其中加入甲苯(5.19kg，56.33mol)。对V2施加30-250mbar真空，并加热夹套以实现溶剂蒸馏。继续蒸馏，直到V2内含物温度为56.0℃且真空度为53.0mbar时V2中残留约2L残余物。将V2内容物冷却至0.0℃，并随后加入甲苯(4.38kg，47.54mol)。V2内容物冷却至-2.5℃，并在91分钟内分批加入70％3-氯过氧苯甲酸(1.37kg(0.97kg“活性物质”)，5.63mol)，保持温度于-10℃至0℃。将V2内容物搅拌38分钟，在18分钟内温热至17℃，并再搅拌166分钟，保持温度于5℃至25℃。通过过程内分析(HPLC显示中间体6A为0.22％峰面积)确认反应完成后，过滤V2内容物，并将甲苯(1.09kg，11.83mol)加入V2中。将V2内容物搅拌10分钟，然后添加至过滤器中的固体残余物中。将V2用水清洗，直到看不到固体污染为止。滤饼完全脱液后，将合并的滤液加入V2。将过滤器接收器和进料管线中的残留物用甲苯(0.54kg，5.86mol)洗涤至V2中。在20.7℃下向搅拌的V2内容物中加入4.41kg所制备的碳酸钾(1.02kg，7.34mol)在去离子水(3.41kg，189mol)中的溶液。将V2内容物搅拌15分钟，并随后使其沉降成2层。排出V2下部水层，并检查有机层中3-氯苯甲酸的去除(HPLC表明0.42％3-氯苯甲酸)。

V2配置为用于减压蒸馏。将V2夹套加热到45℃至55℃，同时施加60-100mbar真空，导致共沸除去水和甲苯。将分离出的甲苯返回至V2中，直到V2内容物明显不含水，再除去甲苯，直到剩余的残留物为约3.5L(当蒸馏停止时，V2中的残留物温度为38.8℃，真空度68.4mbar)。将蒸馏的甲苯放置于一旁以备后用。将V2内容物冷却至3.0℃，并通过过滤除去固体。将甲苯(0.886kg，9.62mol)加入V2中，搅拌18分钟，在此期间将其冷却至1.9℃，然后用于洗涤过滤器中的残留物，将这些液体与先前分离的液体合并。V2用水清洗直到没有可见的固体残留，然后向其中加入滤液(4.00kg)。将甲苯(0.18kg，1.98mol)装入过滤器接收器，并用于冲洗过滤器接收器和加料管线残留物至V2中。将V2抽真空至<100mbar，并通过施加氮气恢复至大气压；然后重复该过程。用去离子水(1.47kg，81.8mol)稀释盐酸SG 1.18～37％(1.75kg，(0.65kg HCl)，17.9mol)，在环境温度下制得20.3％w/w水溶液(3.22kg)然后将其加入至V2内容物中，使其温度从17.6℃升高至19.3℃。对V2开始搅拌，并继续保持温度于15℃至25℃，直到通过过程内分析确认反应完成为止(通过HPLC未检测到中间体)。加入HCl后15.75小时，将更多的去离子水(1.00kg，55.5mol)加入到V2中，搅拌15分钟，然后使V2内容物沉降。将包含产物的下部水层排放到接收器中，将固体和有机相留于V2中。将去离子水(3.61kg，200mol)装入V2中，搅拌26分钟，然后使V2内容物沉降。排出下部水层，使其与先前的含产物水层合并。除去残留于V2中的固体和有机相，并用水冲洗出V2。将包含产物的水相重新加入V2中，并使用去离子水(0.88kg，48.9mol)将来自接收器和进料管线的残留物冲洗到V2中。V2配置为用于在25-65mbar下蒸馏，并使用50℃至60℃的夹套温度除去溶剂，直到形成糊状物。将V2内容物冷却至1.2℃，并用去离子水(0.89kg，49.4mol)冲洗壁。将从先前的蒸馏中回收的甲苯(5.70kg，61.86mol)加入到V2中。将V2的夹套加热到51.1℃，同时施加48-110mbar真空，导致共沸除水。将分离的甲苯返回至V2中，直到V2内容物明显不含水。当判断蒸馏完成时，残留于V2中的残留物约6.5L，其温度为32.0℃，真空度为60.2mbar。将V2内容物冷却至2℃，搅拌90分钟，并排放至过滤器。将过液两次回充入V2中，以将固体从容器中完全冲洗到过滤器上。将甲苯(0.86kg，9.33mol)加入到V2中。将V2内容物搅拌15分钟，在此期间其温度达到1.0℃，然后将其排放到滤饼上。滤饼在过滤器上完全脱液之后排放至托盘中，并在40℃的真空下干燥，直到达到恒定质量(61.5小时)。然后将(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮9的合成填充到Curtec容器中，以提供0.671kg，2.43mol，65.6％，91.2％HPLC纯度。

(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐9的重结晶

为了重结晶，使用了以下设备/条件：20L玻璃夹套反应器流，配备温控-90℃至180℃，10L搅拌玻璃接收器，20L玻璃夹套结晶器，配备温控-40℃至180℃，2×6L陶瓷过滤器，烧结玻璃过滤器，5L 3颈烧瓶。

将粗(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐9(0.92kg，3.33mol)溶解于蒸馏水(0.74kg，41.1mol)和丙酮(0.87kg，15.0mol)中。搅拌该混合物直到不再有固体溶解，然后通过在线过滤器充入反应容器中。充入蒸馏水(0.18kg，9.99mol)和丙酮(0.22kg，3.79mmol)作为管线冲洗液。在20分钟内将容器内容物搅拌7分钟，然后在44分钟内加入丙酮(13.07kg，225mol)。然后容器内容物搅拌17小时。将容器中的内容物排到过滤器中并完全脱液。将丙酮(1.32kg，22.7mol)加入反应容器中。将混合物搅拌2分钟以确保容器的良好漂洗，然后将容器内容物排放到过滤器中。将母液合并且排放到废物中。固体经过94分钟过滤器上脱水，然后排放到容器中。4小时后，使用真空烘箱在40℃下将该物质干燥至恒定质量。将产物倒入桶中而获得(0.55kg，2.00mol，60％，99.3％HPLC峰面积)纯的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐9，灰白色固体。

可选地，将半纯(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐9(0.975kg，3.53mol)溶解于注射用水(0.793kg，44.0mol)中。经由在线0.2μm过滤器将混合物加入反应器中。然后将注射用水(0.187kg，10.4mol)通过在线0.2μm过滤器充入管线冲洗中。将温度调节至20℃，并将混合物在反应器容器中搅拌。在1小时39分钟内加入丙酮(15.7kg，270mol)。然后将容器内容物搅拌1小时。将容器内容物排放到过滤器中并完全脱液。将丙酮(1.66kg，28.6mol)加入反应容器中。将混合物搅拌15分钟以确保容器良好漂洗，然后将容器内容物排到过滤器中。将丙酮(1.57kg，27.0mol)加入反应容器中。将混合物搅拌21分钟以确保容器良好漂洗，然后将容器内容物排放到过滤器中。将母液合并并排放到废物中。固体会在40个小时内在过滤器上脱液，当样品指示LOD<0.05％时，然后将产品排放到低密度聚乙烯(LDPE)袋中，并包装于Curtec中而提供(0.82kg，2.97mol，84％，99.9％HPLC纯度)白色固体。

应该理解的是，实施例中描述的实施方式应该仅以描述性意义加以考虑，而非出于限制目的。每个实施方式中的各特征或方面的描述通常应该被当作能够用于其他实施方式中的其他类似特征或方面。

尽管已经描述了本公开的一个或多个实施方式，但本领域普通技术人员应该理解的是，在不脱离如以下权利要求定义的本公开精神和范围的情况下能够在形式和细节上进行各种变化。