一种碘克沙醇注射液及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种碘克沙醇注射液及其制备方法。本发明所述的碘克沙醇注射液，其组分含有：碘克沙醇，氯化钠，酒石酸钠，加入注射用水至全量，最后用酸调至合适的pH范围。与现有技术相比，本发明的碘克沙醇注射液中辅料加入的种类和数量大幅减少，注射液的粘度进一步降低，提高了临床病人应用的顺应性。同时，经过高温灭菌试验，低温冻融实验以及刺激性试验等考察，本发明的碘克沙醇注射液质量稳定，血管刺激性小，完全符合安全用药的需求。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地涉及一种碘克沙醇的注射液及其制备方法。

背景技术

自从1950年左右的第一个碘造影剂泛影酸的问世以来，目前已经有十多种碘造影剂作 为诊断试剂，广泛用于临床，按照渗透性可将这类碘造影剂分为三类：第一类为高渗碘造影 剂，如泛影酸，泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5～8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括 离子型双聚体(如Hwxabrix)和非离子型单体(如碘比醇，碘美普尔，碘喷托，碘佛醇，碘 普罗胺等)其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂，即非离子型双聚体，碘 克沙醇是其中的优秀代表之一，其渗透压与人体血液等渗。

目前市场上广泛使用非离子型造影剂，从理化性质上看，非离子型具有水溶性大，在 水中不电离，渗透压低的优点，从临床应用看，非离子型造影剂的毒副反应发生率和严重程 度均明显低于离子型造影剂，可用于各部位的血管造影，尿路造影，和CT增强检查等，尤其 在大剂量快速注射时，非离子型的优点更加地显示出来。市场上广泛使用的非离子型造影剂， 其中单体形式的有：碘帕醇，碘佛醇，碘美普尔，碘普罗胺，而目前的双聚体主要是碘克沙 醇。

碘克沙醇(Iodixanol)，化学名称为5,5’-((2-羟基-1,3-丙烷)双(乙酰亚氨))双(N， N’-二(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，是一种新型的非离子型X射线造 影剂，可用于心血管造影、脑血管造影、外周动脉造影、腹部血管造影、尿路造影、静脉造 影以及CT增强检查。碘克沙醇注射液原研厂家为挪威的GEHealthcareAS，商品名为威视 派克，在英国、美国、日本、法国、德国、加拿大、澳大利亚等多个国家已经注册生产，2002 年进入我国市场销售。GEHealthcareAS公司在中国上市的碘克沙醇注射液的规格有 50ml:16g(I)、100ml:32g(Ⅱ)等。目前，国内已有江苏恒瑞医药、扬子江药业以及北京北 陆药业的制剂陆续上市。

从公开的威视派克说明书中，我们得知，该注射液中的辅料包含氨丁三醇，氯化钠，氯 化钙，EDTA钙钠，盐酸调节pH，注射用水。从生产实践和临床应用来看，该类注射剂还存在 如下一些缺陷：(1)注射液粘度大，注射时刺激性强，病人顺应性差；(2)虽然碘克沙醇 的造影效果显著，但由于药物本身容易收到多价金属离子的影响，而产生碘脱除的副反应， 导致产品不稳定，易出现颜色转变成黄色，不溶性微粒增多现象，造成生产过程中的成品率 低下；(3)注射液容易出现过敏等诸多不良反应症状。临床研究结果表明，虽然非离子型 造影剂的不良反应比离子型造影剂更少，但轻度的感觉异常时常发生，如冷热感，腹部疼痛 不适，过敏反应，轻度呼吸道和皮肤反应，甚至有些病人可在造影后数小时至数天内发生迟 发型的不良反应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种与现有技术不同的碘克沙醇注射液，用以解决上 述提到的现有注射液的一些缺陷。本发明同时还提供了一种制备该种注射液的新方法，可以 有效解决碘克沙醇引湿性强，难于搅拌溶解的问题。

在原研注射剂威视派克的处方中，氯化钠是等渗调节剂，用于辅助调节碘克沙醇溶液与 人体血液等渗。氨丁三醇为pH稳定剂，配合适量盐酸，可使该注射液的pH稳定在恰当范围 内。依地酸钙钠是金属离子螯合剂，用于络合生产过程中可能遇及的重金属离子，减少主药 的副反应。鉴于依地酸钙钠在注射剂中的应用可能会降低血钙浓度，故原研处方中添加氯化 钙的作用之一可能是补充一定钙离子，提高心脏的收缩性，减缓对心脏功能的影响。我们在 原研制剂威视派克的说明书处方信息的基础上，进行辅料选择和制备工艺的改进优化。

在本发明中，我们提供了一种新的碘克沙醇注射液，其组分包含有：碘克沙醇，氯化钠， 酒石酸钠，注射用水加至全量，加酸调节pH至6.5～8.5。

具体地，该注射液的组成如下，每100mL注射液中含有：

优选地，加入的“酸”选自：酒石酸，磷酸，盐酸，醋酸。特别优选地，加入的“酸” 选自选自：酒石酸。

优选地，加酸后调节pH范围是：pH6.9-7.6，特别优选地，可选自7.2～7.4。

特别优选地，该碘克沙醇注射液的组成为，每100mL注射液中含有：

特别优选地，该碘克沙醇注射液的组成为，每100mL注射液中含有：

本发明还提供了一种制备上述碘克沙醇注射液的方法，所述制备方法具体包含如下步 骤：(1)在配液罐内加入四分之一的煮沸的注射用水，降温至58-63℃，投入处方量的酒石 酸钠搅拌溶解0.5h后，分批量投入碘克沙醇，搅拌溶解；(2)降温至35-40℃，在配料罐 中加入处方量的氯化钠，同时向配料罐内补加注射用水至全量，加酸调节pH至6.9～7.6；(3) 再加入活性炭，用量为注射液的0.2～0.8wt％，搅拌15min后依次用0.5μm钛棒，0.45μm 过滤器进行过滤除去活性炭；(4)最后进行灭菌(115℃，30min)，灯检，贴签，包装。其中， 加入的“酸”可以为：酒石酸，盐酸，磷酸，特别优选为酒石酸。调节pH值的最优范围是 7.2～7.4。

本发明涉及的碘克沙醇注射液可用于制备X射线造影剂当中的医药用途，该X射线造影 剂具体可应用于心血管造影、脑血管造影、外周动脉造影、腹部血管造影、尿路造影、静脉 造影以及CT增强检查。

本发明技术方案取得了如下有益的技术效果

(1)经试验摸索，我们发现了酒石酸钠和酒石酸的组合能够不仅能够有效地稳定pH在 6.9-7.6的范围内，而且能避免使用具有药理活性的pH调节剂氨丁三醇，氨丁三醇为非钠的 缓冲碱，在体液中与水起反应，而使其减少，适用于代谢性酸血症和呼吸性酸血症，氨丁三 醇副作用不容忽视，且有些比较严重，在纠正代谢性酸中毒时不允许为首选药，刺激性较强， 静滴时，若漏于血管外，可引起组织坏死，并可引起血栓形成静脉炎。我们采用酒石酸盐代 替后，可以有效避免氨丁三醇引发的不良反应。

(2)原研处方中使用了金属离子螯合剂依地酸钙钠，可是依地酸钙钠在静脉注射液中 的使用需严格控制。药物审评中心的老师也曾撰文提到了使用依地酸钠盐可能会络合血液中 的钙离子，引起血钙偏低。原研处方中的氯化钙可能是基于补充一定量的钙而加入的，可增 强心脏的收缩性，减缓对心脏功能的影响。本发明中使用的酒石酸钠和酒石酸的组合同时也 具有一定的螯合多价金属离子的能力，经后续实施例试验表明，完全可以替代依地酸钙钠使 用，还能避免加入多余的辅料氯化钙。

(3)在注射液制备过程中，将碘克沙醇加入到酒石酸钠溶液中，可避免碘克沙醇容易 聚集粘连成团的现象。

(4)本发明所述的注射液相比于原研制剂，辅料加入的种类和数量大幅减少，注射液 的粘度进一步降低，提高了临床病人应用的顺应性。同时，经后续的高温灭菌试验，低温冻 融实验，和刺激性试验表明，本发明的碘克沙醇注射液质量稳定，刺激性小，完全符合安全 用药的要求。

具体实施方式

在以下实施例中，将更加具体地解释本发明，但应理解，下列实施例旨在说明本发明而 不对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

注射液处方：

按照上述比例的放大生产中，碘克沙醇的一次性制备量为20L。

制备方法：(1)在配液罐内加入四分之一的煮沸的注射用水，降温至58～63℃，投入 处方量的酒石酸钠搅拌溶解0.5h后，分批量投入碘克沙醇，搅拌溶解；(2)降温至35～40℃， 在配料罐中加入处方量的氯化钠，同时向配料罐内补加注射用水至全量，加酒石酸调节pH至 7.2～7.4；(3)再加入活性炭，用量为注射液的0.2-0.8wt％，搅拌15min后依次用0.5μm 钛棒，0.45μm过滤器进行过滤除去活性炭；(4)最后进行灭菌(115℃，30min)，灯检，贴 签，包装。

实施例2

注射液处方：

按照上述比例的放大生产中，碘克沙醇的一次性制备量为20L。

制备方法：(1)在配液罐内加入四分之一的煮沸的注射用水，降温至58～63℃，投入 处方量的酒石酸钠搅拌溶解0.5h后，分批量投入碘克沙醇，搅拌溶解；(2)降温至35～40℃， 在配料罐中加入处方量的氯化钠，同时向配料罐内补加注射用水至全量，加酒石酸调节pH至 7.2～7.4；(3)再加入活性炭，用量为注射液的0.2～0.8wt％，搅拌15min后依次用0.5μm 钛棒，0.45μm过滤器进行过滤除去活性炭；(4)最后进行灭菌(115℃，30min)，灯检，贴 签，包装。

实施例3

注射液处方：

按照上述比例的放大生产中，碘克沙醇的一次性制备量为20L。

制备方法：(1)在配液罐内加入四分之一的煮沸的注射用水，降温至58～63℃，投入 处方量的酒石酸钠搅拌溶解0.5h后，分批量投入碘克沙醇，搅拌溶解；(2)降温至35～40℃， 在配料罐中加入处方量的氯化钠，同时向配料罐内补加注射用水至全量，加磷酸调节pH至 6.5～7.0；(3)再加入活性炭，用量为注射液的0.2～0.8wt％，搅拌15min后依次用0.5μm 钛棒，0.45μm过滤器进行过滤除去活性炭；(4)最后进行灭菌(115℃，30min)，灯检，贴 签，包装。

实施例4

注射液处方：

按照上述比例的放大生产中，碘克沙醇的一次性制备量为20L。

制备方法：(1)在配液罐内加入四分之一的煮沸的注射用水，降温至58～63℃，投入 处方量的酒石酸钠搅拌溶解0.5h后，分批量投入碘克沙醇，搅拌溶解；(2)降温至35～40℃， 在配料罐中加入处方量的氯化钠，同时向配料罐内补加注射用水至全量，用2mol/L盐酸溶液 调节pH至7.5～8.0；(3)再加入活性炭，用量为注射液的0.2～0.8wt％，搅拌15min后依 次用0.5μm钛棒，0.45μm过滤器进行过滤除去活性炭；(4)最后进行灭菌(115℃，30min)， 灯检，贴签，包装。

实施例5粘度测定

将原研制剂(威视派克)，实施例1，实施例2的注射液，加热到不同的温度，用平氏 粘度计测定其粘度，结果见下表。

从上表结果可知：本发明有效避免了碘克沙醇粘结问题，相较于原研产品，其抗粘性更 为优越。

实施例6灭菌前后的pH值和无机碘化物的测定

将原研制剂(威视派克)，实施例1，实施例2的注射液，在灭菌条件(115℃，30min) 下进行灭菌，考察前后的pH值和无机碘化物的指标变化情况，结果见下表。

从上表结果可知本发明在减少辅料类型与用量的基础上，其稳定性与原研制剂并无明显 差异，甚至优于原研产品。

实施例7低温冻融试验

由于碘克沙醇注射液粘度较大，为了验证其在运输或使用过程中的稳定性，根据化学药 物稳定性研究技术指导原则，分别进行了低温冻融实验，具体方法如下：

1)低温试验包括三次循环，每次循环在2～8℃冰箱冷藏中放置2天，然后在40℃鼓风干 燥箱中考察2天，取样检测。

2)冻融试验包括三次循环，每次循环在-10～-20℃冰箱冷冻中放置2天，然后在40℃鼓风 干燥箱考察2天，取样检测。

实施例1及市原研制剂(威视派克)低温冻融试验结果见下表。

从上表结果可知：在低温实验中本发明的总杂含量明显降低，而在冻融试验中，市售产 品无法应用，本发明产品更稳定，更适合在恶劣的环境中贮存。

实施例8血管刺激性和溶血性试验

本发明同时采用实施例1和2，考察了其对血管刺激性和溶血性实验研究。

当注射液施用于人体时，血液中的任何沉淀物都有可能引起严重的安全问题。因此，我 们评价该注射液在兔红细胞悬液中的物理稳定性。

溶血试验：将适量注射液加入到0.5mL加入到2％兔红细胞悬液中，连续观察10h，各管 均未出现溶血现象。

过敏性试验：将适量注射液对豚鼠的耳缘静脉进行致敏反应的测试，经两次激发给药后， 均未观察到和搜，蜷缩，竖毛，呼吸困难，死亡等致敏现象，表明：该注射液对受试动物无 致敏作用。

血管刺激性试验：针对家兔耳缘静脉试验，将上述注射液用生理盐水作溶剂对照，右侧 耳静脉给药，左侧耳为溶剂对照，对大耳白家兔分别每天耳静脉给药1次，连续3天，于末 次给药后24h，处死动物，取主静脉，甲醛固定，病检。结果表明，连续给药3天，镜下可 见血管管壁完整，细胞清晰，未见其他明显异常改变，无坏死或组织变性反应。与对照的耳 静脉相比，无明显病理学形态差异。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容，本发明 的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实体或方法， 若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于 本权利要求范围之中。