由液氨中的氨基锂促进的交叉克莱森缩合反应的方法

摘要

本发明提供了在液氨中的氨基锂作为碱在交叉克莱森缩合反应中由至少一种酯起始材料制备烯醇化物的用途，其中至少一种酯起始材料为β-羟基酯。还提供了原位制备用于交叉克莱森缩合反应的氨基锂的方法，其中将锂加入到液氨中，接着加入电子转移剂；还提供了使用原位制备的在液氨中的氨基锂、使用酯起始材料和β-羟基酯进行交叉克莱森缩合反应的方法。

说明书

发明领域

本发明涉及使用液氨中的氨基锂进行交叉克莱森缩合反应的方法。更具体而言，本发明涉及液氨中的氨基锂在包括TBA和HN或ECHB的交叉克莱森缩合反应中的用途。

发明背景

在本领域中通常已知交叉克莱森缩合反应为以下反应，其在强碱的存在下在两种酯之间或在一种酯与另一种羰基化合物之间发生，以由至少一种酯制备烯醇化物，从而制备β-酮酸酯或β-二酮。

通过使乙酸叔丁酯(TBA)与(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(ECHB)或(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(HN)反应，交叉克莱森反应可以用于制备有用的产物，例如BHA或ATS-8。

然而，如果在反应中使用的两种酯都是可烯醇化的，则交叉克莱森缩合反应可以导致总共四种不同的酮-酯产物。这将降低反应的合成实用性，因此对于其中仅一种酯底物包含可烯醇化的氢原子的反应，通常保留交叉克莱森缩合反应，因为在这种情况下仅可以形成四种酮-酯产物中的两种。

强的受阻的非亲核的氨基锂，如二异丙基氨基锂(LDA)和六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)，通常用作碱以制备在交叉克莱森缩合反应中所需的烯醇化物。选择这些碱是因为它们为快速地使底物酯去质子化(在该情况下为TBA)以定量地形成烯醇锂的强碱(pKa 26-36)。此外，受阻碱包括大的烷基或甲硅烷基-烷基，其被认为对于防止碱反应生成不需要的副产物(例如同素化酰胺)是重要的。

例如，EP-A-0643689公开了利用强碱(如二叔丙基氨基锂)处理乙酸叔丁酯，从而制备用于交叉克莱森缩合反应的产物。

此外，US 6,340,767公开了通式(III)的氨基锂碱在交叉克莱森缩合 反应中的用途，其中通式(III)的R基团为1至12个碳原子的烷基、6至12个碳原子的芳基、7至12个碳原子的芳烷基和/或甲硅烷基。

然而，使用这些受阻的、非亲核的碱具有多种缺点。首先，它们通常是通过金属交换由相应的胺制备的。例如，LDA是在使用前通过使二异丙胺与高度自燃的烷基-锂碱(如正丁基锂或正己基锂)反应而制备的。LHMDS可以是在使用前通过使六甲基二硅氮烷与氨基锂在醚溶剂中于回流条件下制备的。正丁基锂或正己基锂的使用也需要潜在的不期望的溶剂，例如己烷。此外，正丁基锂产生气态丁烷作为副产物，其具有环境影响。

此外，当所述反应被淬灭时，例如利用盐酸水溶液淬灭时，二异丙胺转化为其盐酸盐，以及六甲基二硅氮烷水解为六甲基二硅氧烷。这使得碱回收变得非常困难且成本高昂，以至于在常规实践中不回收碱。这导致更高的废物负担和处理成本。

Charles Hauser在二十世纪五十年代和六十年代首先将氨基锂用作碱。在J.Am.Chem.Soc.1953,75,1068-1072中，Hauser描述了在液氨中的氨基锂用于制备TBA-烯醇锂，以及其在与多种酮和醛底物的羟醛缩合反应中的用途。在J.Org.Chem.1960,25,503-507中，Hauser将其原创工作拓宽至包括乙酸乙酯的烯醇锂与多种酮和醛底物的反应。

US 6,903,225公开了防止克莱森自缩合反应的难点，从而改善了交叉克莱森缩合反应中的更有用的产物的产率。US 6,903,225中的步骤1包括使涵盖乙酸叔丁酯烯醇化物的结构与涵盖ECHB的结构反应。在更加受阻的碱的长列表中公开了氨基锂。然而，公开的优选的碱具有通式(X)，其与氨基锂相比更加受阻，并且所有的实例均使用二异丙基氨基锂。

WO2011048425公开了氨基锂作为碱用于涵盖乙酸叔丁酯烯醇化物的结构与涵盖ECHB和HN的结构之间的交叉克莱森缩合反应，所述碱为包括更加受阻的碱的长列表的一部分。所描述的方法为反应时间小于5分钟的方法。

然而，已经发现单独的氨基锂不能很好地用作这些现有技术文献 中所公开的反应中的碱，可能是由于其低溶解度。这在WO2005/080265(EP1716078)的对比实施例A中得到证明，该实施例尝试在没有液氨的存在下于-40℃和20℃下使氨基锂与TBA反应。在两种情况下，没有观察到反应。WO2005/080265(EP1716078)公开将液氨中的氨基锂用于克莱森酯自缩合反应。

然而，液氨中的氨基锂被认为不适用于交叉克莱森缩合反应中，特别是其中一种或多种酯包含羟基的克莱森缩合反应。在液氨中的氨基锂被认为是起初使醇基团去质子化以形成醇锂。这种醇盐的锂金属处于理想的位置以与相邻的酯基团配位，并且这种配位提高了酯对亲核置换的反应性。

如果提高酯对亲核攻击的反应性，则预期存在的任何其它亲核试剂会与所需的烯醇化物的亲核置换相竞争，因此形成酰胺杂质。出于该原因，用于HN或ECHB和TBA之间的交叉克莱森缩合反应的大部分的现有方法使用受阻的非亲核的碱，如LHMDS和LDA。

还特别避免将在液氨中的氨基锂用作用于进行与HN或ECHB的克莱森缩合反应的试剂体系(如上所述)，因为这些底物被认为与液氨或与氨基锂以不期望的方式反应。例如，ECHB为脂肪族烷基氯，已知此类化合物与液氨根据准一级动力学进行溶剂分解，并且典型的半衰期为10-12分钟(参见J.Org.Chem.Vol.76,No.5,2011)，如下所示。

类似地，所述底物HN包含腈基团，所述腈基团具有反应性并使相邻的α-氢变成酸性且可烯醇化，如下所述。

因此，本发明涉及使用液氨中的氨基锂进行交叉克莱森缩合反应 的新颖的方法，其克服了现有技术的克莱森缩合反应的缺点。

发明详述

如上所述，先前已知在交叉克莱森缩合反应中将氨基锂用作碱不会得到所需的产物。然而，本发明人惊奇地发现，使用液氨中的氨基锂得到了所需的产物，并且还克服了现有技术方法的缺点。

氨基锂被分类为亲核的非受阻的氨基碱。这样，其完全不同于在本领域中使用的优选的碱。使用在液氨中的氨基锂以令人惊奇地高产率得到纯净的产物。没有观察到由不期望的反应产生的竞争性取代或酰胺形成的迹象。

这可以通过比较由本发明的方法得到的摩尔产率与现有技术得到的摩尔产率来证明。例如，US6340767的实施例8公开了57％的最高产率，而WO2011/048425公开了72％的最高产率。与之相比，利用本发明的方法得到的最高产率为92％。这种改善的性能表明本发明的方法提高了所需的交叉克莱森反应对潜在的竞争性不期望副反应的选择性。

通过使用在液氨中的氨基锂可以完全避免使用强的、受阻的、非亲核的碱。这因此克服了使用这些碱的缺点，如通过金属交换由相应的胺制备这些碱的问题以及碱回收的增加的难度和成本。

此外，已经惊奇地发现氨基锂本身与更常规的碱(如LHMDS)相比更好地用于交叉克莱森缩合反应，因为形成更少的不期望的反应产物。

因此，本发明的第一方面涉及液氨中的氨基锂用作碱在交叉克莱森缩合反应中由至少一种酯起始材料制备烯醇化物的用途，其中至少一种酯起始材料为β-羟基酯。当用于交叉克莱森缩合反应的两种酯起始材料为可烯醇化的时，所述用途是特别有益的。在液氨中的氨基锂的用途被认为有助于使交叉克莱森自缩合反应产物最小化。

不限于任何理论，认为在液氨中的氨基锂与β-羟基酯上的醇基团反应以形成醇锂。这种醇盐的锂金属与相邻的酯基团配位，并且这种配位抑制烯醇化(enolisation)。这表示β-羟基酯不会形成烯醇化物，因此防止了其中两种酯均为可烯醇化的交叉克莱森缩合反应中的四种可 能反应中的两种。因此，在液氨中的氨基锂的用途使交叉克莱森缩合反应为商业可行的，因为将不会产生两种不期望的产物。

在本发明的实施方案中，原位制备在液氨中的氨基锂。这可以通过使金属锂与液氨和电子转移剂反应而实现。所述电子转移剂优选为共轭二烯，如苯乙烯或异戊二烯。然而，也可以使用本领域技术人员已知的任何其它合适的电子转移剂，如过渡金属或其盐(如，钴或硝酸铁(III))。制备的氨基锂较少地溶解于液氨中，而这种溶解性足以促进所需的化学过程。在没有液氨的情况下，不会产生所述化学过程(参见对比实施例1)。

在反应过程中还优选使用共溶剂。所述共溶剂优选为醚溶剂、烃溶剂或受阻醚溶剂。所述共溶剂可以选自叔丁基甲醚(TBME)、THF或己烷。

使用在液氨中的氨基锂的其它优点为，一旦交叉克莱森缩合反应完成，则可以加热粗制的未淬灭的产物混合物以驱除氨。可以再压缩所得的氨气，然后回收和/或再利用于该方法中。所述产物残留物可以使用无机酸水溶液(例如盐酸或硫酸)或者羧酸(例如乙酸)淬灭以提供所需的β-酮酯产物。

此外，已经发现：在某些共溶剂(例如TBME)中，产物的未淬灭的锂盐是不溶的，因此有利于通过过滤来对其分离和纯化。本方法的其它优点为无水条件下使用酸性铵盐(例如氯化铵或硝酸铵)可以淬灭粗制的未淬灭的产物混合物。在这样的淬灭之后，可以使所述反应混合物升温，并且如果需要，可以再压缩所得的氨气以再利用。

因此，本发明的方法提供了化学物质的有效利用。当实施本发明时，如在下面的实例所示，使用总共八种化学物质，其中三种(氨、TBME和己烷)是可易于回收的。相比之下，现有技术文献公开了更低效的系统。例如，US69036225的实施例3使用了十一种化学物质，没有一种是可易于回收的，因为二异丙胺被转化为其盐酸盐，并且回收的馏出物为THF、己烷、甲苯和乙酸乙酯的混合物，其难以分离。WO2011/048425公开了如下方法，当使用如现有技术所述的制备六甲基二硅氮烷锂的方法时，需要八种化学物质，在分馏之后其中的两种 (THF和二氯甲烷)是潜在可分离的。因此，本发明限制了由所述方法产生的废物，并且优化了工艺条件。

在本发明的其它实施方案中，所述酯起始材料之一为乙酸叔丁酯。在该实施方案中，在液氨中的氨基锂用于制备乙酸叔丁酯烯醇化物。

然后将这种烯醇化物用于与β-羟基酯的交叉克莱森缩合反应。优选地，这种β-羟基酯选自HN或ECHB，如下所示。当X为Cl时，所述化合物为ECHB，以及当X为CN时，所述化合物为HN。

在利用无机酸水溶液、羧酸或铵盐淬灭之后用于分别由HN和ECHB形成ATS-8或BHA的实施方案的总反应如下所示。

或者，然后所述乙酸叔丁酯烯醇化物可以用于与β-羟基酯(S)-3-羟基-丁内酯的交叉克莱森缩合反应，如下所示。

在利用无机酸水溶液、羧酸或铵盐淬灭之后用于形成(S)-5,6-二羟基-3-氧代己酸叔丁酯的实施方案的总反应如下所示。

本发明的另一方面涉及原位制备用于交叉克莱森缩合反应的氨基锂的方法，其中将锂加入到液氨中，然后加入电子转移剂。优选地，在环境压力下保持反应温度为-33℃至-40℃、-40℃至-50℃、-50℃ 至-60℃、或-60℃至-70℃。优选地，在环境压力下温度保持为-40℃至-50℃。已经发现降低温度改善了反应的选择性，但是降低了反应速率。

所述方法还可以在增加的压力下进行。所述压力和温度必须平衡以使氨以液态存在。下面的表格示出在增加的压力下的可能的反应温度。可以选择所述温度/压力组合中的任一个。

压力(巴) 温度(℃) 1.196 -30 1.902 -20 2.908 -10 4.295 0 6.149 10 8.570 20 11.67 30 15.54 40 20.33 50

在另一方面，本发明提供了使用酯起始材料和β-羟基酯进行交叉克莱森缩合反应的方法，其中如上所述，原位制备所述氨基锂。

所述方法可以包括：相对于β-羟基酯，以3.0至5.0的化学计量比、或者以在两数值之间的相差0.5的任意范围来加入锂。优选地，所述比为3.5至4.0，更优选为3.75。

所述方法可以包括：相对于β-羟基酯，以5至30的化学计量比、或者以在两数值之间的相差5的任意范围来加入氨。优选地，所述比为20至25，更优选为21。

所述方法可以包括：相对于β-羟基酯，以3.0至5.0的化学计量比、或者以在两数值之间的相差0.5的任意范围来加入酯起始材料。优选地，所述比为3.5至4.0，更优选为3.7。

所述酯起始材料相对于β-羟基酯的化学计量比优选大于或等于锂相对于β-羟基酯的化学计量比。

所述方法可以包括：相对于β-羟基酯，以1.0至2.5的化学计量比、或者以在两数值之间的相差0.5的任意范围来加入共轭二烯作为电子转移剂。优选地，所述比为1.5至2.0，更优选为1.8。

所述共轭二烯相对于β-羟基酯的化学计量比优选为锂相对于β羟 基酯的化学计量比的至少一半。

所述反应优选以间歇过程来进行。还可以使用搅拌釜反应器或容器。或者，至少一个步骤可以以连续方式进行。

实施例

实施例1

为了制备ATS-8，乙酸叔丁酯与HN之间的本发明的交叉克莱森缩合反应按照下面所述的那样进行。

将锂金属(3.52g,棒状～5mm×15mm)装入充氩惰性气体的容器中。加入叔丁基甲醚(TBME,63g；85ml)，搅拌混合物并冷却至-75℃。

将液氨(70ml)装入冷却至-75℃且充氮气的量筒中。将液氨一次加入到TBME/锂浆料中。在2至3分钟之后，反应混合物变成深蓝色，然后变成青铜色/褐色。注意到放热至-50℃。

搅拌所述混合物10分钟，然后通过注射泵在30分钟内加入苯乙烯(25.44g；28ml)。在加入过程中，保持温度为-58℃至-50℃。

在搅拌10分钟之后，在10分钟内加入乙酸叔丁酯(TBA,58.9g；68ml)，将温度保持在-62℃至-52℃。在加入结束时，搅拌混合物15分钟，将温度保持在-50℃至-46℃。在搅拌结束时，形成白色的轻微浑浊的溶液。

然后通过注射泵加入(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(HN,21.3g；19ml)，使温度保持在-43℃至-46℃以得到清澈的黄色溶液。在-40℃至-45℃下搅拌2.5小时之后，将所述溶液升温至20℃，得到粘稠的暗褐色溶液。随着氨蒸发，观察到起泡。

在20分钟内，将所述反应混合物淬灭入预冷(1℃)的14％HCl中，保持所述温度低于15℃。最终的pH为0.1。然后使反应混合物沉降过夜。

分离出下面的浅黄色水相，并将有机层装入RFE烧瓶中。在真空下浓缩所述有机层，使温度保持在40至45℃，得到橙色/褐色油(47.9g)。然后加入庚烷(43.4g；63ml)，并搅拌混合物43分钟。然后分离出庚烷层。用另外的庚烷(43.4g；63ml)洗涤残留的产物层并将其分 离出。

在40℃至45℃下浓缩所述产物层，得到27.1g的橙色油。通过HPLC，产物层如下：产物＝96.41％；乙酰乙酸叔丁酯(TBAA，自缩合产物)＝2.95％；(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯＝0.39％；其它杂质总计＝0.25％。因此，基于HPLC测定的摩尔产率为92％。

按照上述步骤但是改变反应条件的多个重复试验的结果示于图1中。

实施例2

使用TBME作为溶剂以及使用苯乙烯作为电子转移剂，还进行量热法实验。实验步骤如下所述。

500ml的功率补偿量热反应器装配有搅拌器、校正加热器(calibration heater)、热电偶、夹套加料漏斗(装配有剂量温度探针)和湿式气量计。在氮气下装载TBME(153g)，并冷却至-49℃(夹套与内容物的温度之差为10℃)，并搅拌直至已经达到稳态。将液氨(85.7g)装入加料漏斗。隔离氮气吹扫(nitrogen purge)，并以小批次将液氨加入到TBME。在加入结束时，再次搅拌反应混合物直至已经实现稳态。

将锂金属(6.35g,棒状～5mm×15mm)一次加入一块。一旦放热消退，加入下一块。在加入大约一半的锂之后，加入速率增加至每次加入两块锂。一旦完成加入，搅拌反应混合物以达到在-49℃的稳态。加入进行大约2.5小时。

然后加入苯乙烯(45.74g)，开始以0.4g/min为目标，然后降低至0.3g/min，总的加入时间为2小时。在加入结束时，在开始加入TBA之前搅拌反应混合物大约1小时。

然后以3.5g/min加入(在-49℃下)TBA(106.3g)。在开始加入时，能量输出很大，而线圈的能量输入降低至0W。然后缓慢降低加入速率，最终降低至2g/min。总加入时间为45分钟。在搅拌大约50分钟之后，将反应器加热至-43℃，并使其达到平衡。

然后通过注射泵在35分钟内加入HN(38.35g)，使温度保持为-43℃。在升温以蒸发氨之前搅拌反应混合物3.5小时。

通过应用在油入口温度和反应器内容物温度之间的5℃温差来进行蒸发。这需要大约4小时以将反应器温度升高至20℃。在整个运行期间所记录的总气体体积为80.6升。基于该量，在最终升温至室温的过程中形成了77升。以这种反应规模，假定在气量计中的气体温度为0℃(并且为理想行为)，预期总共113升，即，占理论废气的72％。典型的初始气流为500ml/min，在高于-22℃反应器温度时，降至300ml/min。对于1kg规模的HN反应，这分别相当于13升/分钟和18升/分钟的气流。从系统中蒸发的气态氨可以重新压缩回液态，并且如果需要，可以再利用于该方法中。

结果示于图2中。

实施例3

使用TBME作为溶剂并且使用异戊二烯作为电子转移剂，按照比例放大本发明的方法。按照比例放大如下所述。

向1000L的反应器中装载TBME(200L)。加入金属锂丸(11.1kg)，并在45分钟内使所述混合物冷却至-60℃。以足以使温度保持在-40℃至-60℃之间的速率加入液氨(132kg)。加入过程花费6小时。在-48℃至-56℃下、在7.17小时内加入异戊二烯(52kg)的TBME(25L)溶液，并搅拌所述混合物1小时。

在-45℃至-58℃下、在1.5小时内加入TBA(172kg)，并搅拌所述混合物1小时。

在-43℃至-46℃下、在1.5小时内加入HN(50kg)，并搅拌所述混合物1小时。

在-35℃至-45℃下、在45分钟内加入甲醇(50L，加入以破坏任何过量的锂)。

在5000L的反应器中由浓硫酸(300kg)和水(1200L)制备20％硫酸溶液，并冷却至7℃。取出9L的这种溶液用于后续的pH调节。

在5℃至16℃下、在3小时内将反应物料转移至硫酸溶液中。通过再加入一些保留的硫酸溶液而将pH调节为6.0至6.5。搅拌混合物2小时，并沉降30分钟。

水层用2×100L的TBA萃取，并合并有机层。

在真空下蒸发有机层直至45℃的最高温度。用己烷(2×150L)洗涤残留物，然后在45℃下于真空下蒸发4小时，得到61.0kg的褐色油产物。通过HPLC，产物层如下：产物＝89.2％；乙酰乙酸叔丁酯(TBAA，自缩合产物)＝6.73％；(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯＝0.88％；其它杂质总计＝3.2％。因此，基于HPLC测定的摩尔产率为75％。

对比实施例1

本发明的发明人进行了如下反应以证明在不存在液氨的情况下使用氨基锂不会产生所需的克莱森缩合反应产物。

250ml的三颈容器装配有搅拌器，冷却浴和温度计。使用氮气来向容器充惰性气体，并加入氨基锂(7.13g,0.31摩尔，购自Chemetall)。加入叔丁基甲醚(TBME,50ml)，并将白色浆料冷却至-50℃。

然后一次加入乙酸叔丁酯(TBA，36.07g，0.31摩尔)。在外观没有变化和没有烯醇化物形成迹象(注意：TBA的烯醇锂完全溶于TBME中，因此如果反应进行，将会溶解所有的固体)之后，在-45℃下搅拌混合物1小时。

将混合物升温至20℃，并在该温度下搅拌17.5小时。在该时刻之后，仍然为白色浆料的混合物的外观没有变化。取样表明没有自缩合的迹象，进一步表明没有形成TBA-烯醇化物。

从该实验可以得出，在没有液氨的情况下，氨基锂没有充分溶解以使所需的反应发生。