结肠靶向包衣系统、结肠靶向口服制剂及其制备方法

摘要

本发明属于制药领域，具体涉及结肠靶向包衣系统、结肠靶向口服制剂及其制备方法。本发明的关键是在于结肠靶向包衣系统施用于包衣前中间体，实现药物在结肠部位被释放、吸收的目的。该包衣系统包括内包衣层和外包衣层；其中，所述的内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2～5％的包衣液，包衣至增重3～9％，其中，瓜尔豆胶1份、海藻酸钠1-3份、菊粉1-3份；所述的外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为：成膜剂3-4份、致孔剂1-2份；包衣至增重3～15％。本发明结肠靶向包衣系统配制简便，本发明结肠靶向口服制剂可实现大生产化，并且在释放度及生物利用度方面均较优，为临床制备结肠靶向口服制剂提供了一种全新的途径。

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及结肠靶向包衣系统、结肠靶向口服制剂及其制备方法。

背景技术

在所有给药途径中，口服途径是最传统、方便和易于被患者接受的给药方式。但是针对 某些病症，需要药物在结肠释放、被吸收，由于胃肠道环境因素十分复杂，受这些复杂环境 因素的影响，普通口服制剂口服后在到达结肠前就会被吸收或降解，特别是多肽、蛋白质等 大分子类药物，胃肠道中的酶和酸性环境是其吸收的主要障碍。在结肠，大量的消化酶均已 失活，结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收，提供了有效途 径，再者结肠部位pH条件温和，代谢酶少，蠕动相对缓慢，转运时间长，可作为需结肠部 位局部给药的药物及多肽、蛋白质类药物的主要吸收部位，大大提高了这类易被胃酸破坏或 者被胰酶代谢而失去活性的药物的生物利用度。而直肠给药不仅使用不便而且药物在结肠分 布不均，个体差异大，药物到达不了横结肠和升结肠，无法达到结肠给药的目的，升结肠和 大部分横结肠只有通过口服途径方能接收到药物的有效成分，口服结肠靶向给药后药物在上 消化道不释放，在回盲部才开始崩解或溶蚀并释放出来，从而使药物在人体大肠发挥局部或 全身治疗作用。

基于上述现状，发明人欲提供一种结肠靶向制剂，实现药物在结肠部位被释放、吸收。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种结肠靶向制剂，该制剂的关键是：利用制剂的包衣 系统，实现药物在结肠部位被释放、吸收的目的。

本发明结肠靶向包衣系统，包括内包衣层和外包衣层；

内包衣层为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物，用水溶解后制成浓度为2～5％(g/ml) 的包衣液，包衣至增重3～9％；其中，混合物的重量配比关系为：瓜尔豆胶1份、海藻酸钠 1-3份、菊粉1-3份；

外包衣层为成膜剂与致孔剂的混合物，其重量配比关系为：成膜剂3-4份、致孔剂1-2份； 包衣至增重3～15％。

其中，外包衣层的成膜剂可采用乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(CA)中的一种或两种 的混合物，其重量配比关系为乙基纤维素1-4份、醋酸纤维素4-5份；外包衣层的致孔剂可 采用PVP(K30)、Eudragit S(聚丙烯酸树脂S)、Eudragit L(聚丙烯酸树脂L)中的一种或两 种的混合物。

根据剂型的需要，还可加入增塑剂，用量为水蛭结肠靶向口服制剂的5～25％(w/w)，如： PEG400、柠檬酸三乙酯(TEC)，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)等。

本发明解决的第二个技术问题是提供一种结肠靶向口服制剂，即以本发明结肠靶向包衣 系统施用到包衣前中间体上。

所述的“施用”是指以包裹、喷涂等常规形式包衣；所述的包衣前中间体是指含有活性成 分，按照常规方法制成的片心、含药微丸心、含药滴丸心、颗粒(用于装胶囊)等。包衣前 中间体作为包衣的前体，包裹或喷涂包衣系统后，实现将制剂运载至结肠部位，再在结肠被 释放、被吸收的目的。本发明结肠靶向口服制剂可制成结肠靶向片剂、结肠靶向胶囊剂、结 肠靶向微丸或结肠靶向滴丸。

如：

本发明结肠靶向微丸的制备方法为：将淀粉或糊精(优选淀将粉与糊精按质量比2∶3比 例混合)制成空白微丸心；溶解活性成分后喷于空白微丸心上；配制内包衣层溶液，包衣至 增重5～7％；取成膜剂、致孔剂按适宜比例混合，加乙醇溶解(还可加入增塑剂混匀)，调整 含量百分比和包衣增重比例，包衣至增重8～12％，即得。

本发明结肠靶向片剂的制备方法为：A、取活性成分与填充剂，压片制成片心(可采用 乙醇以湿法制粒压片)；B、配制内包衣层溶液，包衣至增重4～6％；C、取成膜剂、致孔剂按 适宜比例混合，加乙醇溶解(还可加入增塑剂混匀)，调整含量百分比和包衣增重比例，包衣 至增重6～8％，即得。

本发明结肠靶向胶囊剂的制备方法为：取活性成分与填充剂，制粒(优选加乙醇以湿法 制粒)；配制内包衣层溶液，包衣至增重3～5％；取成膜剂、致孔剂按适宜比例混合，加乙醇 溶解(还可加入增塑剂混匀)，调整含量百分比和包衣增重比例，包衣至增重4～6％，填充于 肠溶胶囊壳内，即得。

本发明结肠靶向滴丸的制备方法为：取活性成分溶于熔融的基质中使混合均匀，将混合 物滴于冷却剂中制成含有滴丸心；配制内包衣层溶液，包衣至增重4～6％；取成膜剂、致孔剂 按适宜比例混合，加乙醇溶解(还可加入增塑剂混匀)，调整含量百分比和包衣增重比例，包 衣至增重5～8％，即得。

本发明结肠靶向包衣系统配制简便，本发明结肠靶向口服制剂可实现大生产化，并且在 释放度及生物利用度方面均较优，为临床制备结肠靶向口服制剂提供了一种全新的途径。

具体实施方式

本发明结肠靶向制剂的关键改进在于包衣系统，该包衣系统采用了内包衣层和外包衣层 的设计，使得制剂在胃肠道系统特别的pH环境和酶系环境中，在胃部、小肠部分不释放或 少量释放，在结肠部位大量释放、吸收，实现在大肠部位发挥局部或全身治疗作用。

本发明包衣系统的关键点是内包衣层，发明人初步研究发现内包衣层采用的种类以及比 例对药物的结肠靶向性影响较大，以体外释放度为评价指标，筛选内包衣层的试验如下：

以重组水蛭素为活性成分，分别按照常规方法制成片剂、胶囊剂、滴丸和微丸的包衣前 中间体(即片心、胶囊的颗粒、含药滴丸心、含药微丸心)，以成膜剂与致孔剂的混合物为外 包衣层；以体外释放度为评价指标，考察、比较以瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉的混合物为内 包衣层的配比比例进行比较。

  剂型种类   外包衣层   基础赋形剂   片剂   PVP(K30)、醋酸纤维素   淀粉(填充剂)、硬脂酸镁(润滑剂)   胶囊剂   PVP(K30)、醋酸纤维素   淀粉(填充剂)、微粉硅胶(润滑剂)   滴丸   PVP(K30)、醋酸纤维素、PEG400   PEG4000、PEG6000(基质)   微丸   PVP(K30)、醋酸纤维素、PEG400   淀粉(填充剂)

注：

1、四剂型主药(活性成分)均为重组水蛭素(专利号：01105798.X)，其分子的第32至 35位和第53至66位氨基酸序列为：Arg32-Gly33-Asp34-Ser35；Gln53-Gly54-Asp55-Phe56- Glu57-Pro58-Ile59-Pro60-Glu61-Asp62-Ala63-Tyr64-Asp65-Glu66；

2、内包衣层分别为瓜尔豆胶、海藻酸钠、菊粉不同配比的混合物，用水溶解后制成浓度 为2～5％的包衣液；

3、外包衣层组分的重量配比范围：成膜剂3-4份、致孔剂1-2份。

表1中编号1～11所列为各种比例的内包衣层辅料配方，各剂型的释放度实验结果如表2-5 所示。

表1 内包衣层辅料配方

  样品   瓜尔豆胶∶海藻酸钠∶菊粉   1   1∶0∶0   2   0∶1∶0   3   0∶0∶1   4   0∶1∶1   5   1∶0∶1   6   1∶1∶0   7   1∶1∶1   8   1∶2∶2   9   2∶2∶1   10   1∶3∶3   11   1∶4∶4

表2 片剂释放度实验

表3 胶囊剂释放度实验

表4 滴丸释放度实验

表5 微丸释放度实验

从表2-5结果可看出，编号1～6是仅用一种多糖包衣或两种包衣混合的情况，它们在缓 冲液(pH7.5～8.0)中最后累计释放量虽然能达到90％以上，但其在缓冲液(pH6.8)中的释 放量较高；编号9和11虽然在缓冲液(pH6.8)中的释放量不高，但最后在缓冲液(pH7.5～8.0) 中的累计释放量较低，最低仅在80％左右；编号7、8和10的总体结肠靶向性较好，因此内 包衣层为三种多糖的混合物，且混合比例为1∶1∶1～1∶3∶3时，药物的结肠靶向性较好；而 剂型及外包衣层对内包衣层释放情况影响较小。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，本 发明包括但不限于下列实施例。

实施例1

处方：

制备方法：

1、取胰岛素干粉、填充剂及渗透促进剂肝胆酸钠混合均匀后，加入湿润剂乙醇，制软材， 制粒，在50～60℃干燥，与硬脂酸镁混合均匀，整粒，压片。

2、将步骤1中所得素片置倾角为45°包衣锅内，调整转速为65～75r/m，鼓入温度为 30～40℃的热风，预热，调整雾化压力为1.2～1.8kg/cm²，以10～15mL/min·kg流速喷入瓜尔豆 胶、海藻酸钠及菊粉的混合物包衣液，包衣至增重6％。

3、取醋酸纤维素、PVP(K30)及Eudragit S按比例混匀，溶于乙醇，使其充分溶胀，放置 过夜，待其完全溶解后再加入增塑剂，混合均匀，备用。用步骤2中方法对内包衣片进行包 衣，增重至6％，于40℃干燥，即得。

实施例2

处方：

制备方法：

1、将淀粉和糊精混合，以水为润湿剂制成软材，过16目筛，所得颗粒立即放入包衣锅 中，转速为20r/min，密封滚动30min形成微丸，过18目筛后，放入60℃烘箱干燥4h即得 空白微丸心。

2、取苦参碱溶于适量乙醇，摇匀后倒入喷枪。将步骤1所得空白微丸心放入包衣锅中， 在滚动情况下喷入药液，同时吹热风进行干燥。空气压缩机压力为5～8Mpa，包衣锅转速为 55r/min。喷毕，将微丸放入60℃烘箱干燥5h。

3、将步骤2中所得微丸置倾角为45°包衣锅内，调整转速为65～75r/m，鼓入温度为 30～40℃的热风，预热，调整雾化压力为1.2～1.8kg/cm²，以10～15mL/min·kg流速喷入瓜尔豆 胶、海藻酸钠及菊粉混合物包衣液，包衣至增重5％。

4、取乙基纤维素、PVP(K30)溶于乙醇，使其充分溶胀，放置过夜，待其完全溶解后再 加入增塑剂，混合均匀，备用。用步骤2中方法对内包衣微丸进行包衣，至增重11％，于40℃ 干燥。

5、将步骤4中所得的两层包衣微丸填充于普通胶囊壳内，即得。

实施例3

处方：

制备方法：

1、取肝蛋白多肽冻干粉与淀粉和渗透促进剂薄荷醇混合均匀后，加入湿润剂乙醇，制软 材，制粒，在50～60℃干燥，与微粉硅胶混合均匀，整粒。

2、将步骤1中颗粒置倾角为45°包衣锅内，调整转速为65～75r/m，鼓入温度为30～40℃ 的热风，预热，调整雾化压力为1.2～1.8kg/cm²，以10～15mL/min·kg流速喷入瓜尔豆胶、菊 粉及果胶混合包衣液，包衣至增重4％。

3、取乙基纤维素、醋酸纤维素、Eudragit S、Eudragit L溶于乙醇，使其充分溶胀，放置 过夜，待其完全溶解后再加入增塑剂TEC，混合均匀，备用。用步骤2中方法对对内包衣颗 粒进行包衣至增重4％，于40℃干燥。

4、将步骤3所得的包衣颗粒填充于肠溶胶囊内，即得。

以下为本发明结肠靶向口服制剂的体外药物释放度试验

参照2010版中国药典二部附录XIX D缓释、控释和迟释制剂指导原则中迟释制剂指导 要求，体外药物释放度试验。

试验设计：取0.1mol/L盐酸溶液900ml(模拟人工胃液)，注入每个溶出杯，恒温在 37℃±0.5℃，搅拌桨150r/min，4h后取样，计算酸中释放度；弃去上述各溶出杯中酸液，立 即加入磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml(模拟人工肠液)，同法操作，1h后取样，计算在缓冲 液(pH6.8)中释放度；弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入磷酸盐缓冲液(pH7.5～8.0)900ml (模拟人工结肠液)，同法操作，分别于1h、2h取样，计算在缓冲液(pH7.5～8.0)中释放度。 实验结果如表6所示。该实验过程中同时做了几个对比试验，其中：

对比例1为仅包实施例1内包衣层的胰岛素制剂；

对比例2为仅包实施例2内包衣层的苦参碱制剂；

对比例3为仅包实施例3内包衣层的肝蛋白多肽制剂；

对比例4为仅包实施例1外包衣层的胰岛素制剂；

对比例5为仅包实施例2外包衣层的苦参碱制剂；

对比例6为仅包实施例3外包衣层的肝蛋白多肽制剂；

上述6个对比例的其他辅料及制备方法参照相应实施例。

表6

上述结果显示，本发明方法制备的实施例1～3活性成分在酸液及pH6.8的缓冲液中释放 度均很低，而在pH7.5～8.0的缓冲液中释放度迅速增高，并于2h后基本释放完全，释放度达 到90％以上。本实验在一定程度上反映了制剂的结肠靶向性，其中对比例1、2、4、5在酸液 中的释放度较实施例高，对比例1～6虽然最后的累积释放量均在90％以上，但其在人工肠液 中的释放度均较高，可以说明对比例1～6的结肠靶向性均不如本发明方法制备的结肠靶向口 服制剂。