环内N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应的方法

摘要

本发明公开了一种不对称催化氢化反应方法。该方法包括：在式II所示手性催化剂存在的条件下，以氢气对式III所示环内N-烷基亚胺进行加成反应，得到环内手性胺产物。该方法以手性二胺配体和过渡金属形成的手性催化剂对环内N-烷基亚胺进行催化氢化反应，高产率、高对映选择性地得到环内手性胺产物，其对映体过量可达到98％ee。利用本发明提供的方法所得到的各种环内手性胺产物，是医药和材料制备过程中的重要手性中间体，因而本方法具有重要的工业应用价值。

说明书

技术领域

本发明涉及环内手性胺的不对称合成方法，特别是涉及一种以手性二胺金属催化剂催化的环内N-烷 基亚胺的不对称氢化反应的方法。

背景技术

高对映选择性手性化合物的不对称高效合成，在化工、农业、畜牧及医药各领域中日益受到普遍关 注，尤其在制药行业，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工业发展的主流(A.M.Rouhi，“Chiral  chemistry”，Chem.Eng.News 2004，82，47)。而不对称催化氢化是高效制备手性化合物的主要方法之一。不 对称催化氢化反应是指在手性催化剂(一般为手性配体与过渡金属形成的配合物，X. Zhang，“New Chiral  Phosphorus Ligands for Enantioselective Hydrogenation”，Chem.Rev.2003，103，3029)的作用下，氢气对不 饱和前手性化合物(称为底物)中不饱和键的加成反应，生成手性产物。不饱和前手性化合物一般包括前 手性烯烃(C＝C)、酮(C＝O)、亚胺(C＝N)等化合物。不对称催化氢化反应因使用价廉易得的氢气，对 环境的污染小，手性产物又具有高的对映选择性，所以受到工业界的普遍重视。早在上世纪70年代，美 国孟山都公司就利用不对称催化氢化技术成功开发了治疗帕金森病的L-多巴的工业化生产(H.-U.Blaser， F. Spindler，M.Studer，“Enantioselective catalysis in fine chemicals production”，Appl.Catal.A：General 2001， 221，119；W.S.Knowles，“Application of Organometallic Catalysis to the Commercial Production of L-DOPA”，J. Chem.Educ.1986，63，222；W. S.Knowles，“Asymmetric hydrogenations”，Adv.Synth.Catal.2003，345，3)。

手性胺是许多生物活性化合物和手性药物的骨架结构，例如：式I中nicotine(T.Spangenberg，B.Breit， A.Mann，“Hydroformylation of Homoallylic Azides：A Rapid Approach toward Alkaloids”，Org.Lett.2009，11， 261)具有镇痛作用，并可用于治疗烟草依赖。化合物BMS-394136(J.Lloyd，H.J.Finlay，W.Vacarro，T. Hyunh，A.Kover，R.Bhandaru，L.Yan，K.Atwal，M.L. Conder，T.Jenkins-West，H. Shi，C.Huang，D.Li，H. Sun，P.Levesque，“Pyrrolidine amides of pyrazolodihydropyrimidines as potent and selective Kv1.5 blockers”Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，1436)可用来治疗心血管疾病。化合物LY-394681(A.K. Amegadzie，K.M.Gardinier，E.J.Hembre，P.A.Hipskind，L. N.Jungheim，B.S.Muehl，K.A.Savin，K.J. Thrasher，S.A.Boyd，“Tachykinin receptor antagonists”，(Lilly)，Patent WO 2005000821A1，2005)做为一种 速激肽受体可用于治疗中枢神经系统和植物神经系统疾病。亚胺(含有C＝N双键)类化合物的不对称催 化氢化反应是制备手性胺类衍生物的最简便的方法(T.C.Nugent，Chiral Amine Synthesis：Methods， Developments and Applications(Ed.：T.C.Nugent)，Wiley-VCH，Weinheim，2010)。亚胺不对称催化氢化已成 功应用于大规模的工业化生产，其中，最成功的工业化实例是Syngenta公司成功开发的手性除草剂 (S)-metolachlor的工业化生产(H.-U.Blaser，“The Chiral Switch of(S)-Metolachlor：A Personal Account of an  Industrial Odyssey in Asymmetric Catalysis”，Adv.Synth.Catal.2002，344，17)。他们采用铱-手性双膦配体催 化剂(Ir-xyliphos)催化亚胺关键中间体的不对称氢化反应作为关键技术，高效(转化数TON达到2,000,000， 转化频率TOF达到400,000h^-1)、高选择性地以10,000吨/年的产量实现了目前已知的规模最大的不对称催 化氢化过程。另外，日本Daiichi公司和陶氏化学(Dowpharma)也分别通过亚胺的不对称催化氢化关键技术 成功实现了广普抗菌药物左氟沙星((S)-levonoxacin)和治疗阿尔茨海默氏症药物(S)-18986的工业化生产。

(式I)

发明内容

本发明的目的是提供一种环内N-烷基亚胺进行不对称催化氢化反应的方法。

本发明提供的不对称催化氢化反应的方法，包括如下步骤：在式II所示手性催化剂存在的条件下， 以氢气对式III所示环内N-烷基亚胺进行加成反应，得到手性胺产物；

其中：

(式II)

所述式II结构通式中，M为金属钌Ru、铑Rh或铱Ir；

所述L₁*为含有单磺酰取代基(-SO₂R’)的手性二胺L₁(L₁的结构通式为：NHR”-手性连接臂-NHSO₂R’) 与金属前体反应后的手性二胺配体，所述手性二胺配体中的R′为碳原子总数为1-10的烷基、三氟甲基、 苯基、萘基、含有取代基的苯基或含有取代基的萘基，所述含有取代基的苯基和含有取代基的萘基中，所 述取代基选自碳原子总数为1-10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的至少一种；

所述R″选自H、苄基和碳原子总数为1-10的烷基中的至少一种；

所述L₂为η⁶-苯配位基、η⁵-茂配位基、含有取代基的η⁶-苯配位基或含有取代基的η⁵-茂配位基，所述 含有取代基的η⁶-苯配位基和含有取代基的η⁵-茂配位基中，所述取代基选自碳原子总数为1-10的烷基中的 至少一种，所述取代基选自碳原子总数为1-10的烷基中的至少一种；

所述X为Cl^-、Br^-、I^-、OAc^-、NO₃^-、HSO₄^-、H₂PO₄^-、[OTf]^-(三氟甲酸负离子)、[BF₄]^-(四氟化硼负离 子)、[SbF₆]^-(六氟化锑负离子)、[PF₆]^-(六氟化磷负离子)、[NTf₂]^-(二(三氟甲磺酰)亚胺负离子)、四芳 基硼负离子(BAr₄^-)或联芳基二酚衍生的磷酸负离子；

(式III)

所述式III结构通式中，R为烷基、环烷基、芳基、芳苄基、含有取代基的烷基、含有取代基的环烷 基或含有取代基的芳基，其中，所述含有取代基的环烷基和含有取代基的芳基中，所述取代基均选自氟、 氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的至少一种；

n为1、2或3。

上述方法中，所述式II结构通式中，所述含有单磺酰取代基的手性二胺L₁优选为(R，R)-N-单磺酰-1，2- 二芳基乙二胺(如式IVa所示)、(S，S)-N-单磺酰-1，2-二芳基乙二胺(如式IVb所示)、(R，R)-N-单磺酰-1，2- 环己二胺(如式Va所示)、(S，S)-N-单磺酰-1，2-环己二胺(如式Vb所示)、(R，R)-N-单磺酰-1-取代吡咯-3，4- 二胺(如式VIa所示)、(S，S)-N-单磺酰-1-取代吡咯-3，4-二胺(如式VIb所示)、（R)-N-单磺酰-2，2’-二氨基-1，1’- 联萘(如式VIIa所示)或(S)-N-单磺酰-2，2’-二氨基-1，1’-联萘(如式VIIb所示)；

(式IVa)    (式Va)    (式VIa)    (式VIIa)

(式IVb)    (式Vb)    (式VIb)    (式VIIb)

所述L₂优选为η⁶-苯配位基、η⁶-1，4-二甲基苯配位基、η⁶-1-甲基-4-异丙基苯配位基、η⁶-1，3，5，-三甲基 苯配位基、η⁶-1，2，3，4，5-五甲基苯配位基、η⁶-1，2，3，4，5，6-六甲基苯配位基、η⁵-茂配位基或η⁵-五甲基茂配位基；

所述四芳基硼负离子中，所述芳基优选为苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基；

所述式III结构通式中，所述烷基优选为碳原子总数为1-5的烷基，所述环烷基优选为环戊基、环己 基、环庚基或环辛基，所述芳基优选为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述芳苄基优选为苄基或 萘苄基。

所述式II所示手性催化剂优选为式IXa所示由(R，R)-N-单磺酰-二芳基乙二胺与过渡金属铱、钌或铑 形成的配合物或式IXb所示由(S，S)-N-单磺酰-二芳基乙二胺与过渡金属铱、钌或铑形成的配合物，

(式IXa)    (式IXb)

所述式IXa和IXb结构通式中，M均为金属钌Ru、铑Rh或铱Ir；

Ar均为苯基、对甲氧基取代的苯基或对甲基取代的苯基；

R′均为甲基、三氟甲基、苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丙基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6- 三甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、五甲基苯基或萘基；

L₂均为η⁶-苯配位基、η⁶-1，4-二甲基苯配位基、η⁶-1-甲基-4-异丙基苯配位基、η⁶-1，3，5，-三甲基苯配位 基、η⁶-1，2，3，4，5-五甲基苯配位基、η⁶-1，2，3，4，5，6-六甲基苯配位基、η⁵-茂配位基或η⁵-五甲基茂配位基；

X均为[OTf]^-(三氟甲酸负离子)、[BF₄]^-(四氟化硼负离子)、[SbF₆]^-(六氟化锑负离子)、[PF₆]^-(六 氟化磷负离子)、[NTf₂]^-(二(三氟甲磺酰)亚胺负离子)、四芳基硼负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子； 所述四芳基硼负离子中，所述芳基为苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基；所述联芳基二酚衍生的磷酸负离子为 2，2’-联苯磷酸负离子(式XIa)、(R)-2，2’-联二萘磷酸负离子(式XIb)、(S)-2，2’-联二萘磷酸负离子(式XIc)、 (R)-8H-2，2’-联二萘磷酸负离子(式XId)或(S)-8H-2，2’-联二萘磷酸负离子(式XIe)。

(式XIa)    (式XIb)    (式XIc)    (式XId)    (式XIe)

所述加成反应可以在反应开始之前，在反应体系中加入添加剂，实现对反应产物胺的捕获，减少其 对催化剂的毒化作用，以提高氢化反应的效率和对映选择性；即所述不对称催化氢化反应的方法，还包括 如下步骤：在所述加成反应进行之前，向反应体系中加入添加剂。所述添加剂选自二碳酸二乙酯和二碳酸 二叔丁酯((Boc)₂O)中的一种，优选二碳酸二叔丁酯。所述添加剂与所述环内N-烷基亚胺的投料摩尔比 为0∶1～5∶1，具体可为0.2-5.0∶1、0.2-1.1∶1、0.2-0.5∶1、0.5-5.0∶1、0.5-1.1∶1或1.1-5.0∶1，优选1∶1～2∶1，所 述添加剂的投料摩尔用量不为0。

所述加成反应是在有机溶剂存在的条件下进行的。所述有机溶剂为单一有机溶剂或混合有机溶剂； 其中，所述单一有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、 氯代苯、乙醚、二氧六环、丙酮或碳原子总数为1-10的一元醇中的任意一种；所述混合有机溶剂由氯代烷 基溶剂与碳原子总数为1-10的一元醇中的至少一种组成，其中，所述氯代烷基溶剂选自二氯甲烷、1，2-二 氯乙烷和氯仿中的至少一种。

所述环内N-烷基亚胺与所述手性催化剂的投料摩尔比(S/C)为10-2000∶1，具体可为100-1000∶1、 100-500∶1或500-1000∶1，优选50-1000∶1。

所述加成反应步骤中，温度为-10-100℃，具体可为-10至90℃、-10至60℃、-10至40℃、-10至25℃、 25-90℃、25-60℃、25-40℃、40-90℃、40-60℃或60-90℃，优选0-60℃，压力为1-100atm，具体可为10-100atm、 30-100atm、50-100atm、80-100atm、30-80atm、30-50atm或50-80atm，优选5-60atm，时间为1-72小时， 具体可为10小时，优选6-24小时。

本发明提供了一种环内手性胺的不对称合成方法。该方法是以手性二胺金属催化剂催化环内N-烷基 亚胺的不对称催化氢化，实现了环内手性胺的高效不对称合成，对映选择性高达98％。利用本发明提供 的方法所得到的各种环内手性胺产物，是医药和材料制备过程中的重要手性中间体，因而本方法具有重要 的工业应用价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

本发明提供的用于制备环内手性胺的关键技术——环内N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应的通用方 法如下：

在高压反应釜中，依次加入催化剂、反应底物环内N-烷基亚胺、添加剂、溶剂等。用氮气置换几次 气体后，充入氢气至一定的压力进行搅拌，反应特定的时间。停止搅拌，小心放空氢气后，反应液经硅胶 柱层析，除去金属催化剂。对上述反应的评价是通过反应转化率的测定来衡量反应的效率，通过反应产物 的对映体过量(ee)的测定来衡量反应的对映选择性。

反应的转化率(conv.)，表示有多少比例的反应原料转化为产物，通常用百分数表示，其计算公式为： conv.＝[转化的反应物]/[初始的反应物]x100％。本发明所述环内N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应的转 化率是用纯化前的反应混合物直接通过核磁共振氢谱(¹H NMR)中剩余的未反应环内N-烷基亚胺原料的 峰面积与已转换为产物的特征峰的峰面积进行计算。

产物的对映体过量(ee)，表示反应产物中一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示， 其计算公式为：ee＝([S]-[R)/([S]+[R])x100％。本发明所述环状N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应的对 映选择性，即产物的对映体过量(即ee值)，是纯化后的产物通过手性高压液相色谱图(手性OJ-H柱或 手性AD-H柱)中(S)-构型产物与(R)-构型产物的峰面积进行计算。

本发明提供的环内N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应所用的单磺酰化手性二胺配体的通用制备方法 如下：

将(R，R)-手性二胺(见式XII，如：a(R，R)-环己二胺、b(R，R)-1，2-二苯基-乙二胺、c(R，R)-1，2-二(4-甲 氧基-苯基)-乙二胺)20mmol置于烧瓶中，用二氯甲烷溶解，反应瓶放置在冰浴中。不同的磺酰氯(见式 XIII，如：d甲基磺酰氯、e三氟甲基磺酰氯、f苯基磺酰氯、g对-甲基苯基磺酰氯、h对-三氟甲基苯基 磺酰氯、i 2，4，6-三异丙基苯基磺酰氯、j 1-萘基磺酰氯)20mmol用二氯甲烷溶解，用滴液漏斗缓慢滴加到 手性二胺溶液中，然后搅拌反应过夜。反应液在减压下旋干，柱层析(洗脱液为二氯甲烷-甲醇，体积比为 10∶1)纯化得到各种单磺酰基取代的手性二胺配体，收率为25-95％。

(式XII)

以如上方法，采用(S，S)-手性二胺与不同磺酰氯反应，还可以制备得到各种(S，S)-单磺酰手性二胺配体 (J.E.D.Matins，M.Wills，“Ir(III)complexes of diamine ligands for asymmetric ketone hydrogenation”， Tetrahedron 2009，65，5782)。以上制备单磺酰手性二胺的反应式及所用的各种(R，R)-手性二胺与磺酰氯的具 体化学结构如式XII所示。

本发明提供的环内N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应所用的手性金属催化剂的通用制备方法如下：

本发明提供的环内N-烷基亚胺进行不对称氢化反应的方法中，所采用的手性金属催化剂一般通过单 磺酰手性二胺配体与金属前体(催化剂制备的反应式及所用各种金属前体如式XIII所示)按照如下两种方 法制备：

(方法一)酸添加制备法：单磺酰手性二胺配体、金属前体与KOH先在二氯甲烷中搅拌5分钟，再 加入水，萃取分液直到水相呈中性，有机相经CaH₂干燥后，减压旋除溶剂后得到一固体(例如：(R，R)-1)。 将该固体与2，2’-联芳基磷酸反应，处理后得到催化剂，如：(R，R)-4e、(R，R)-4g-i。(R.Noyori，“The  Hydrogenation/Transfer Hydrogenation Network：Asymmetric  Hydrogenation of Ketones with Chiral  η6-Arene/N-Tosylethylene diamine-Ruthenium(II)Catal ysts”，J.Am.Chem.Soc.2006，128，8724)；Ir催化剂： T.Ohkuma，“Asymmetric Hydrogenation of α-Hydroxy Ketones Catalyzed by MsDPEN-Cp*Ir(III)Complex”， Org.Lett.2007，9，2565)。

(式XIII)

(方法二)金属盐交换法：单磺酰手性二胺配体与金属前体溶解在二氯甲烷中，以三乙胺为碱，室 温下反应0.5小时，减压旋除溶剂后得到一固体(例如：(R，R)-2)，该固体与三氟甲磺酸银等负离子银盐(例 外：四芳基硼盐催化剂采用的是四芳基硼钾或钠盐)通过离子交换得到相应的不同负离子的金属手性催化 剂，如：(R，R)-3a、(R，R)-4a-f、(R，R)-7-15a、(R，R)-5、(R，R)-6。(D.C.Baker，“A Chiral Rhodium Complex for  Rapid Asymmetric Transfer Hydrogenation of Imines with High Enantioselectivity”，Org.Lett.1999，1，841)。

(S，S)-型金属催化剂可以用(S，S)-单磺酰-手性二胺配体与金属前体按如上两种方法制备。

本发明合成的代表性催化剂(编号依次分别为(R，R)-1～(R，R)-15)的结构如下所示：

其中：X＝OTf(a)，BF₄(b)，PF₆(c)，SbF₆(d)，NTf₂(e)，BArF(f)，2，2’-联苯磷酸负离子(g)，(R)-2，2’-联二 萘磷酸负离子(h)，(S)-2，2’-联二萘磷酸负离子(i)。下述实施例中所用四芳基硼酸钾KBArF₄和含有BArF的 结构式中，Ar均为3，5-二(三氟甲基)苯。

本发明提供的环内N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应中，反应物各种环内N-烷基亚胺的通用制备方 法如XIV所示，具体实验操作如下：

方法1：在氮气氛围下，将环内酰胺(50.0mmol)溶于甲苯(100mL)，然后加入三甲基氯硅烷(55.0 mmol)及三乙胺(60.0mmol)，50度下反应6小时。然后冷至室温，加入石油醚(100mL)，用硅藻土 减压过滤将滤液旋干，减压蒸馏即可得N-三甲基氯硅烷保护的环内酰胺。之后将其溶于无水四氢呋喃(50 mL)，加入相应的格式试剂(60.0mmol)加热回流3小时。将反应液冷至室温，氯化铵饱和溶液淬灭反应， 二氯甲烷萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干。粗产物通过减压蒸馏或柱层析纯化，得到所需环内 N-烷基亚胺，产率25-55％(M.Chang，W.Li，X.Zhang，“Iridium-Catalyzed Enantioselective Hydrogenation of  Cyclic Imines”Adv.Synth.Catal.2010，352，3121)。

方法2：在氮气氛围下，将Boc保护的末端氨基酮(50.0mmol)及甲酸(500mmol)混合后，室温 下搅拌12小时。减压除掉剩余甲酸后，粗产物通过减压蒸馏或柱层析纯化，得到所需环内N-烷基亚胺， 产率25-95％(G. D.Williams，R.A.Pike，C.E.Wade，M.Wills，“A One-Pot Process for the Enantioselective  Synthesis of Amines via Reductive Amination under Transfer Hydrogenation Conditions”，Org.Lett.2003，5， 4227)。

(式XIV)

本发明提供的环内N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应方法，作为关键技术用于合成环内手性胺，可 已由式XV所示分步法或式XVI所示一锅法反应而得。

其中，分步法(式XV)包括如下步骤：按照文献报道方法合成各种环内N-烷基亚胺底物，再在手 性催化剂存在的条件下，以氢气对分离纯化后的环内N-烷基亚胺进行加成反应，得到手性胺产物；

(式XV)

一锅法包括如下步骤：按照文献报道方法(G.D.Williams，R.A.Pike，C.E.Wade，M.Wills，“A One-Pot  Process for the Enantioselective Synthesis of Amines via Reductive Amination under Transfer Hydrogenation  Conditions”，Org.Lett.2003，5，4227)合成各种环内N-烷基亚胺底物，反应产物不经分离纯化，直接用于下 一步不对称催化氢化反应，即在反应体系中直接加入手性催化剂及添加剂，以氢气对环内N-烷基亚胺粗产 物进行加成反应，得到手性胺产物；

(式XVII)    (式XVI)

上述式XVI所示一锅法中，所述式XVII结构通式中，R为烷基、环烷基、芳基、含有取代基的烷基、 含有取代基的环烷基或含有取代基的芳基；所述R中，所述取代基均选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧 基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的至少一种；所述烷基优选为碳原子数为1-5的烷基，所述环烷基优选 为环戊基、环己基、环庚基或环辛基，所述芳基优选为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述芳苄 基优选为苄基或萘苄基；式XV所示分步法或式XVI所示一锅法中，n均为1、2或3。

实施例1-9、添加剂的筛选及添加剂用量的优化

以2-苯基吡咯啉的不对称催化氢化为模型反应，在催化剂(R，R)-3a和(R，R)-4f的催化下，进行了不对 称催化反应添加剂的筛选及添加剂用量的优化，具体实施例1-9的实验设计与结果见表1。

不对称催化氢化反应的具体操作如下：氢化实验均在高压反应釜中进行。将摩尔用量为反应底物2- 苯基吡咯啉1％的催化剂、0.2mmol的反应底物2-苯基吡咯啉、一定量的添加剂溶于1mL溶剂中，用氮 气置换气体后，充入50atm氢气，40℃反应一定的时间。该反应中，催化剂的种类、添加剂的种类及用量、 反应时间均列于表1中。

反应完成后，停止搅拌，反应液经硅胶柱层析(洗脱液为由体积比为5∶95三乙胺和石油醚组成的混 合液)，除去所用金属催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振¹H NMR进行表 征，产物的对映体过量(即ee值，产物的绝对构型为R)是纯化后的产物经高压液相色谱(手性AD-H柱) 测定，结果如表1所示。

(式XVIII)

表1、添加剂的筛选及添加量用量的优化

通过以上实验结果可以看出：在如上反应体系中，反应物中如果存在苄胺，会对催化剂有毒化作用， 使得反应的转化率和对映选择性均有所降低；在二氯甲烷溶剂中进行的不对称催化氢化反应，在外加添加 剂二碳酸二叔丁酯时(可与苄胺反应降低其毒化作用)，反应的转化率和对映选择性均得到大幅度提高； 当二碳酸二叔丁酯与反应底物的摩尔用量达到1.1以上时，取得最好的催化结果，反应的转化率接近100％， 产物的对映选择性达到最高值，为95％ee。

实施例10-27、催化剂的筛选

以2-苯基吡咯啉的不对称催化氢化为模型反应，进行了催化剂的筛选，所用催化剂分别为（R，R)-3～ (R，R)-15，具体实施例10-27的实验设计与结果见表2。

不对称催化氢化反应的具体操作如下：氢化实验均在高压反应釜中进行。将摩尔用量为反应底物2- 苯基吡咯啉1％的催化剂、0.2mmol反应底物2-苯基吡咯啉及0.22mmol二碳酸二叔丁酯溶于1mL二氯甲 烷中，用氮气置换气体后，充入50atm氢气，40℃反应10小时。停止搅拌，反应液经硅胶柱层析(洗脱 液为由体积比为5∶95三乙胺和石油醚组成的混合液)，除去金属催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的 反应液直接通过核磁共振¹H NMR进行表征，产物的对映体过量(即ee值，产物的绝对构型为R)是纯化 后的产物经高压液相色谱(手性AD-H柱)测定，结果如表2所示。

(式XIX)

表2、催化剂的筛选

从以上实验结果可以看出：在以2-苯基吡咯啉的不对称催化氢化模型反应中，在所列的催化剂条件 下，催化剂的骨架对反应的活性和对映选择性有很大的影响；在所有的催化剂中，(R，R)-4f催化反应的对 映选择性最高，达到97％的对映体过量。

实施例28-40、不对称催化氢化反应催化剂的用量、氢气压力、反应温度和溶剂的优化

以2-苯基吡咯啉的不对称催化氢化为模型反应，进行了催化剂用量、氢气压力、反应温度的优化及 反应溶剂的进一步优化，具体实施例28-40的实验设计与结果见表3。

不对称催化氢化反应的具体操作如下：氢化实验均在高压反应釜中进行。将摩尔用量为反应底物2- 苯基吡咯啉1％的催化剂(R，R)-4f、0.2mmol反应底物2-苯基吡咯啉及0.22mmol的二碳酸二叔丁酯溶于1 mL溶剂中，用氮气置换几次气体后，充入一定压力的氢气，在一定温度下反应一定时间。

该反应中，所用溶剂的种类、氢气的压力、反应温度和反应时间均列于表3中。

停止搅拌，反应液经硅胶柱层析(洗脱液为由体积比为5∶95三乙胺和石油醚组成的混合液)，除去 金属催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振¹H NMR进行表征，产物的对映体 过量(即ee值，产物的绝对构型为R)是纯化后的产物经高压液相色谱(手性AD-H柱)测定，结果如表 3所示。

(式XX)

表3、催化剂用量、氢气压力、反应温度的优化

从以上实验结果可以看出：在以2-苯基吡咯啉的不对称催化氢化模型反应中，以实施例10-27筛选 出的最优催化剂(R，R)-4f、最优添加剂二碳酸二叔丁酯和最优溶剂(二氯乙烷)为反应条件下，对催化剂用 量、氢气压力、反应温度及反应溶剂的进行进一步筛选时，以在二氯乙烷中，氢气压力为50大气压、反 应温度为40℃时催化的效果最好，当S/C为100或500时，10小时内反应的转化率接近100％，产物的 对映体过量达到97％和93％。

实施例41-57、环内N-烷基亚胺不对称催化氢化反应底物的适用性研究

以不同的环内N-烷基亚胺为底物，在优化的反应条件下，进行不对称催化氢化反应，具体实施例41-57 的实验设计如下：

氢化实验均在高压反应釜中进行。将摩尔用量为反应底物环内N-烷基亚胺1mol％的催化剂(R，R)-4f、 0.2mmol反应底物环内N-烷基亚胺及0.22mmol的二碳酸二叔丁酯溶于1mL的二氯乙烷中，用氮气置换 气体后，充入50atm氢气，40℃反应10小时。

该反应中，所用反应底物环内N-烷基亚胺依次为19a-p如式XIX所示，分别对应实施例41-57，具 体如表4所示。

停止搅拌，反应液经硅胶柱层析(洗脱液为由体积比为5∶95三乙胺和石油醚组成的混合液)，除去 金属催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振¹H NMR进行表征，产物的对映体 过量(即ee值，产物的绝对构型为R)是纯化后的产物经高压液相色谱(手性OJ-H柱或手性AD-H柱) 测定，结果如表4所示。

(式XXI)

表4、环内N-烷基亚胺不对称催化氢化反应底物的适用性研究

从以上实验结果可以看出：在环内N-烷基亚胺的不对称催化氢化反应中，在最优的催化条件(在二氯 乙烷中，以(R，R)-4f为催化剂，二碳酸二叔丁酯为添加剂，氢气压力为50大气压，反应温度为40℃)下， 在10小时内，所列各种环内N-烷基亚胺都能顺利氢化，产率达到90％-96％，产物的对映体过量(除20k： 67％ee，20o：53％)达到92-98％。

实施例58-74、不对称还原胺化一锅法制备环内手性胺

该反应中，所用反应底物末端氨基酮依次为21a-p如式XXII所示，分别对应实施例58-73，具体如 表5所示。

在甲酸的作用下，不同的末端氨基酮直接脱除Boc保护基并脱水缩合生成环内N-烷基亚胺(G.D. Williams，R.A.Pike，C.E.Wade，M.Wills，“A One-Pot Process for the Enantioselective Synthesis of Amines via  Reductive Amination under Transfer Hydrogenation Conditions”，Org.Lett.2003，5，4227)，然后旋去多余的甲 酸，粗产物在最优的催化条件(在二氯乙烷中，以(R，R)-4f为催化剂，二碳酸二叔丁酯为添加剂，氢气压 力为50大气压，反应温度为40℃)下，进行不对称催化氢化反应，具体操作如下：

氢化实验均在高压反应釜中进行。将摩尔用量为反应底物环内N-烷基亚胺1mol％的催化剂(R，R)-4f、 0.2mmol反应底物环内N-烷基亚胺及0.22mmol的二碳酸二叔丁酯溶于1mL的二氯乙烷中，用氮气置换 气体后，充入50atm氢气，40℃反应10小时。

停止搅拌，反应液经硅胶柱层析(洗脱液为由体积比为5∶95三乙胺和石油醚组成的混合液)，除去 金属催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振¹H NMR进行表征，产物的对映体 过量(即ee值，产物的绝对构型为R)是纯化后的产物经高压液相色谱(手性OJ-H柱或手性AD-H柱) 测定，结果如表5所示。

(式XXII)

表5、一锅法不对称还原胺化反应底物的适用性研究

从以上实验结果可以看出：在不对称还原胺化反应中，先在甲酸的作用下直接脱除Boc保护基并脱水 缩合生成亚胺(G. D.Williams，R.A.Pike，C.E.Wade，M.Wills，“A One-Pot Process forthe Enantioselective  Synthesis of Amines via Reductive Amination under Transfer Hydrogenation Conditions”，Org.Lett.2003，5， 4227)，然后旋去多余的甲酸，在最优的催化条件(在二氯乙烷中，以(R，R)-4f为催化剂，二碳酸二叔丁酯 为添加剂，氢气压力为50大气压，反应温度为40℃)下，10小时内，所列各种生成的环内N-烷基亚胺 粗产物都能顺利氢化，产物的对映体过量基本和氢化条件下取得的结果一致，只有个别稍有下降。

上述实施例制备所得环内手性胺产物20a-q的旋光、核磁共振光谱(¹H、¹³C NMR)、高分辨质谱 及高压液相色谱数据如下所示：

[α]_D²⁰＝+86.8°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.30-7.14(m，5H)，4.95-4.75(br，m，1H)，3.62(br，s，2H)， 2.30(br，s，1H)，1.93-1.79(m，3H)，1.45-1.18(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.6，145.2，128.2，126.5，125.5，79.2，61.4，60.8，47.2，36.1， 34.8，28.2，23.3.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝9.4min(主产物)，t_R2＝10.2min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+93.6°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.07(m，4H)，4.77(br，s，1H)，3.60-3.58(br，m，2H)， 2.32-2.24(m，4H)，1.97-1.75(m，3H)，1.40-1.22(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.6，142.0，135.9，128.9，125.4，79.1，61.0，47.1，35.9， 28.3，23.3，21.1.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝7.5min(主产物)，t_R2＝8.7min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+69.8°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)， 4.72(br，s，1H)，3.74(s，3H)，3.55(br，s，2H)，2.22-2.20(br，m，1H)，1.91-1.71(m，3H)， 1.37-1.19(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)158.2，154.5，137.1，126.5，113.5，79.0，60.5，55.1， 47.0，35.9，28.2，23.2.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝13.6min(主产物)，t_R2＝15.8min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+77.0°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.10-7.05(m，2H)，6.95-6.87(m，2H)，4.86-4.69(br，m， 1H)，3.55(br，s，2H)，2.23(br，s，1H)，1.91-1.67(m，3H)，1.39-1.14(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)163.1，159.9，154.4，140.9，139.8，126.9，126.8，115.0， 114.7，79.2，60.6，60.1，47.0，36.0，34.8，28.1，23.1.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝8.9min(主产物)，t_R2＝10.1min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+91.8°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)， 4.90-4.74(br，m，1H)，3.61-3.59(br，m，2H)，2.30-2.28(br，m，1H)，1.89-1.74(m，3H)， 1.45-1.20(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.5，143.8，142.7，132.1，128.3，126.9，79.4，60.8，60.2， 47.3，47.1，36.0，34.8，28.5，28.2，23.5，23.2.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝8.9min(主产物)，t_R2＝11.4min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+83.6°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.41-7.03(m，4H)，4.76(br，s，1H)，3.60(br，s，2H)， 2.28(br，s，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.43-1.20(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.4，154.3，145.1，144.1，131.2，128.1，127.2，126.4，125.4，120.1，79.3， 79.0，61.2，60.7，47.1，35.9，34.8，28.2，23.2.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝8.7min(主产物)，t_R2＝11.6min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+82.1°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.20-7.14(m，1H)，7.02-6.94(m，3H)，4.91-4.72(br，m， 1H)，3.62-3.60(br，m，2H)，2.32-2.27(m，4H)，1.98-1.80(m，3H)，1.46-1.18(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.7，145.1，144.1，137.6，128.1，127.2，126.2，122.7， 122.4，79.2，61.3，60.7，47.1，36.0，34.9，28.6，28.2，23.3，21.5.

手性HPLC分析(分析条件：手性OJ-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝6.7min(主产物)，t_R2＝7.4min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+78.6°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.18-7.13(m，1H)，6.72-6.67(m，3H)，4.88-4.69(br， m，1H)，3.72(s，3H)，3.57(br，s，2H)，2.24(br，s，1H)，1.88-1.78(m，3H)，1.42-1.16(br，m， 9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)159.5，154.4，146.8，145.8，129.1，117.8，111.6，111.1， 79.0，61.2，60.5，55.0，47.0，35.8，34.6，28.4，28.1，23.1.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝15.8min(主产物)，t_R2＝19.9min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+78.5°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.27-7.22(m，1H)，6.96-6.85(m，3H)，4.93-4.74(br，m， 1H)，3.62-3.60(br，m，2H)，2.32-2.30(br，m，1H)，1.91-1.78(m，3H)，1.46-1.20(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)164.7，161.4，154.6，148.2，129.8，121.2，121.2，113.6， 113.3，112.7，112.4，79.5，61.0，60.4，47.2，36.0，34.8，28.6，28.3，23.3.

高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C₁₅H₂₀FNO₂Na⁺([M+Na]⁺)分子离子峰计算值：m/z 288.13703，实测值： m/z 288.13696；

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝8.9min(主产物)，t_R2＝10.1min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+86.5°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.23-7.13(m，3H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，4.88-4.69(br， m，1H)，3.59-3.57(br，m，2H)，2.29-2.28(br，m，1H)，1.88-1.81(m，3H)，1.44-1.18(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.5，147.4，146.4，134.1，129.5，126.7，125.8，123.8， 79.5，61.0，60.4，47.4，47.1，35.9，34.8，28.5，28.2，23.5，23.3.

高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C₁₅H₂₀ClNO₂Na⁺([M+Na]⁺)分子离子峰计算值：m/z 304.10748，实测值： m/z 304.10736：

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝8.6min(主产物)，t_R2＝9.5min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+70.6°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.20-7.15(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.90-6.82(m，2H)， 5.25-5.08(br，m，1H)，3.81(s，3H)，3.61-3.48(br，m，2H)，2.27-2.21(br，m，1H)，1.80(br，s，3H)， 1.45(br，s，3H)，1.18(br，s，6H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)156.2，154.6，133.0，127.4，126.0，125.3，120.2，110.2，78.9， 56.1，55.4，47.3，46.9，33.9，32.9，28.6，28.2，23.2.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝9.8min(次产物)，t_R2＝12.0min(主产物)。

[α]_D²⁰＝+81.5°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.66-6.63(m，1H)，6.56-6.54(m，2H)，4.74-4.58(br， m，1H)，3.69-3.68(m，6H)，3.45(br，s，2H)，2.11(br，s，1H)，1.79-1.60(m，3H)，1.30-1.06 (br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.2，148.5，147.3，137.5，136.5，117.2，110.7，108.6， 78.7，60.6，60.0，55.5，55.4，46.7，35.7，34.4，27.9，22.8.

高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C₁₇H₂₅NO₄Na⁺([M+Na]⁺)分子离子峰计算值：m/z 330.16758，实测值：m/z 330.16769；

手性HPLC分析(分析条件：手性OJ-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝90/10，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝7.1min(主产物)，t_R2＝8.8min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+115.3°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.83-7.80(m，3H)，7.62(s，1H)，7.46(br，s，2H)， 7.35-7.32(m，1H)，5.14-4.96(m，1H)，3.74-3.72(br，m，2H)，2.38-2.36(br，m，1H)，2.00-1.83 (m，3H)，1.51-1.18(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.7，142.4，141.6，133.3，132.5，128.1，127.7，126.1， 125.4，124.5，124.2，123.9，122.8，79.3，61.4，60.9，47.2，35.9，34.8，28.6，28.2，23.6，23.2.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂/正己烷：异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝10.6min(主产物)，t_R2＝12.6min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+92.3°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.09-7.08(m，1H)，6.88-6.82(m，2H)，5.06(br，m，1H)， 3.52-3.45(br，m，2H)，2.22(br，s，1H)，2.04-1.85(m，3H)，1.40-1.30(br，m，9H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.3，148.8，126.3，123.3，123.0，79.4，56.7，46.2，35.4，34.5， 28.3，23.7，23.2.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝8.7min(主产物)，t_R2＝9.6min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+35.9°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)3.66(br，s，1H)，3.24(br，s，2H)，1.81-1.58(m，5H)，1.40(s， 9H)，1.25-1.20(br，m，5H)，0.85-0.81(m，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)154.7，78.8，57.3，46.1，34.3，33.9，30.6，29.9，28.6，23.8， 23.1，22.7，14.1.

手性GC分析(分析条件：Chiralcel CP7502，柱温：120℃)：出峰时间：t_R1＝30.3min(主产物)，t_R2＝34.1 min(次产物)。

[α]_D²⁰＝+114.8°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.34-7.29(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，5.43-5.42(br，m，1H)， 4.08-4.03(br，m，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.31-2.27(br，m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.54-1.40(m， 13H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)155.5，140.2，128.4，126.3，126.2，79.3，53.1，39.9，28.3， 28.0，25.3，19.2.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝8.6min(次产物)，t_R2＝9.7min(主产物)。

[α]_D²⁰＝+71.6°(c＝1.0，丙酮)；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.31-7.16(m，5H)，5.24-5.18(m，0.5H)，4.95-4.89(m， 0.5H)，4.15-4.11(br，m，0.5H)，3.89-3.84(br，m，0.5H)，3.03-2.84(m，1H)，2.44-2.21(m，1H)，1.92-1.26(m， 16H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ(ppm)156.2，156.0，144.9，143.8，128.5，128.3，126.6，126.5，125.8，125.6，79.4， 79.3，60.5，58.3，43.4，43.2，36.4，35.6，29.9，29.7，29.7，29.5，28.6，28.4，26.5，25.6.

手性HPLC分析(分析条件：手性AD-H柱，洗脱剂：正己烷/异丙醇＝99/1，流速：1.0mL/min，温度： 20℃，紫外检测波长：λ＝220nm)：出峰时间：t_R1＝7.9min(主产物)，t_R2＝8.6min(次产物)。

按照前述催化剂通用制备方法一，本发明上述实施例中使用的催化剂(R，R)-4g-i的具体制备步骤如下：

(R，R)-4e：

在氮气氛围下，(R，R)-单甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺配体(R，R)-MsDPEN(291mg，1.0mmol)、金属前 体[RuCl₂(p-cymene)]₂(344mg，0.5mmol)及KOH(400mg，7.1mmol)在二氯甲烷中搅拌5分钟后，加入 5分钟后再加入水，萃取分液直到水相呈中性，有机相经CaH₂干燥后减压旋干，得到固体(512mg)。将 此固体(292mg，0.5mmol)制成二氯甲烷(30mL)溶液，氮气保护下，将HNTf₂(140mg，0.5mmol) 的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢滴加到此溶液中。加完后，继续搅拌30分钟，将反应液旋干，得到红色固 体催化剂(R，R)-4e(406mg，收率94％)。

(R，R)-4g：

按照(R，R)-4e的制备方法，其中以2，2’-联苯磷酸(124mg，0.5mmol)代替HNTf₂，将反应液旋干得 到红色固体催化剂(R，R)-4g(437mg，收率95％)。

(R，R)-4h：

按照(R，R)-4e的制备方法，其中以(R)-2，2’-联苯磷酸(174mg，0.2mmol)代替HNTf₂，将反应液旋 干得到红色固体催化剂(R，R)-4h(452mg，收率95％)。

(R，R)-4i：

按照(R，R)-4e的制备方法，其中以(S)-2，2’-联苯磷酸(174mg，0.2mmol)代替HNTf₂，将反应液旋干 得到红色固体催化剂(R，R)-4i(457mg，收率96％)。

按照前述催化剂通用制备方法二，本发明上述实施例中使用的催化剂(R，R)-3a、(R，R)-4a-f、 (R，R)-7-15a、(R，R)-5、(R，R)-6的具体制备步骤如下：

(R，R)-3a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(p-cymene)]₂(172mg，0.25mmol)，(R，R)-单对 甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺配体(R，R)-TsDPEN(184mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1 mL)，室温下搅拌1小时，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体 313mg。将该红色固体139mg(0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52 mg(0.2mmol)，室温下搅拌0.5小时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-3a(160mg，收率99％)。

(R，R)-4a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(p-cymene)]₂(172mg，0.25mmol)， (R，R)-MsDPEN(145mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下搅拌1小时，水 洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体275mg。将该红色固体124mg (0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)，室温下搅拌 0.5小时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-4a(145mg，收率99％)。

(R，R)-4b：

按照(R，R)-4a的制备方法，其中以四氟硼酸银AgBF₄(39mg，0.2mmol)代替三氟甲磺酸银AgOTf。 得到催化剂(R，R)-4b 130mg，收率97％。

(R，R)-4c：

按照(R，R)-4a的制备方法，其中以六氟磷酸银AgPF₆(51mg，0.2mmol)代替三氟甲磺酸银AgOTf。 得到催化剂(R，R)-4c 140mg，收率96％。

(R，R)-4d：

按照(R，R)-4a的制备方法，其中以六氟碲酸银AgSbF₆(69mg，0.2mmol)代替三氟甲磺酸银AgOTf。 得到催化剂(R，R)-4d 161mg，收率98％。

(R，R)-4f：

按照(R，R)-4a的制备方法，其中以四芳基硼酸钾KBArF₄(181mg，0.2mmol，所述KBArF₄中，Ar 为3，5-二(三氟甲基)苯)代替三氟甲磺酸银AgOTf。得到催化剂(R，R)-4e 287mg，收率99％。

(R，R)-7a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(benzene)]₂(144mg，0.25mmol)，(R，R)-TsDPEN (184mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下搅拌1小时，水洗，无水硫酸钠 干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体289mg。将该红色固体128mg(0.2mmol)溶 解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)，室温下搅拌0.5小时，过滤除 去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-7a(148mg，收率98％)。

(R，R)-8a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(hexamethylbenzene)]₂(186mg，0.25mmol)， (R，R)-TsDPEN(184mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下搅拌1小时，水洗， 无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体323mg。将该红色固体145mg(0.2 mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)，室温下搅拌0.5小 时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-8a(164mg，收率98％)。

(R，R)-9a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(p-cymene)]₂(172mg，0.25mmol)，(R，R)-单苯 磺酰-1，2-二苯基乙二胺配体(177mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下搅拌 1小时，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体307mg。将该红色 固体136mg(0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mm0l)， 室温下搅拌0.5小时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-9a(156mg，收率98％)。

(R，R)-10a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(p-cymene)]₂(172mg，0.25mmol)，(R，R)-单对 甲苯磺酰-环己二胺配体(134mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下搅拌1 小时，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体251mg。将该红色固 体112mg(0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)，室 温下搅拌0.5小时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-10a(141mg，收率99％)。

(R，R)-11a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(p-cymene)]₂(172mg，0.25mmol)，(R，R)-单甲 磺酰-环己二胺配体(196mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下搅拌1小时， 水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体236mg。将该红色固体104 mg(0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)，室温下搅 拌0.5小时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-11a(123mg，收率97％)。

(R，R)-12a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(p-cymene)]₂(172mg，0.25mmol)，(R，R)-单三 氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺配体(172mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下 搅拌1小时，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体301mg。将该 红色固体135mg(0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)， 室温下搅拌0.5小时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-12a(153mg，收率97％)。

(R，R)-13a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(p-cymene)]₂(172mg，0.25mmol)，(R，R)-单 -2，4，6-三异丙基苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺配体(240mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)， 室温下搅拌1小时，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体365mg。 将该红色固体162mg(0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)， 室温下搅拌0.5小时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-13a(182mg，收率99％)。

(R，R)-14a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(p-cymene)]₂(172mg，0.25mmol)，(R，R)-单对 三氟甲基苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺配体(210mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)， 室温下搅拌1小时，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体336mg。 将该红色固体150mg(0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)， 室温下搅拌0.5小时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-14a(168mg，收率97％)。

(R，R)-15a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RuCl₂(p-cymene)]₂(172mg，0.25mmol)，(R，R)-单-1- 萘磺酰-1，2-二苯基乙二胺配体(202mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下搅 拌1小时，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体330mg。将该红 色固体146mg(0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)， 室温下搅拌0.5小时，过滤除去沉淀得到黄色固体，即催化剂(R，R)-15a(166mg，收率98％)。

(R，R)-5a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[IrCl₂Cp*]₂(211mg，0.25mmol)，(R，R)-TsDPEN(184 mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下搅拌1小时，水洗，无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体350mg。将该红色固体155mg(0.2mmol)溶解在二 氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)，室温下搅拌0.5小时，过滤除去沉淀 得到黄色固体，即催化剂(R，R)-5a(172mg，收率97％)。

(R，R)-6a：

在氮气氛围下，在25ml的两口瓶中依次加入[RhCl₂Cp*]₂(166mg，0.25mmol)，(R，R)-TsDPEN(184 mg，0.5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺TEA(1mL)，室温下搅拌1小时，水洗，无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体308mg。将该红色固体137mg(0.2mmol)溶解在二 氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银AgOTf 52mg(0.2mmol)，室温下搅拌0.5小时，过滤除去沉淀 得到黄色固体，即催化剂(R，R)-6a(153mg，收率96％)。