一种盐酸克林霉素注射剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸克林霉素注射剂及其制备方法，优选剂型为注射液和冻干粉针。本发明的盐酸克林霉素注射剂组合物由活性成分盐酸克林霉素和适量缓冲盐组成。本发明的溶剂仅为注射用水，无其他任何有机溶剂，冻干粉针中不含有赋型剂。其优点在于：①处方简单、辅料种类少均为药用注射级，而且是常用药用辅料，符合人体静脉注射用药要求，大大降低了临床使用潜在的不良反应风险；②产品质量非常稳定，经长期2年试验表明，产品质量变化不大，能满足工业化大批量生产的需求。

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸克林霉素注射剂及其制备方法，属于医药制剂的技术领域。

背景技术

盐酸克林霉素的化学名称为：6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐，其化学结构式：

盐酸克林霉素是一种林可霉素类抗生素，抗菌谱与林可霉素相似，但抗菌作用比林可霉素强4倍以上。特别是对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌及链球菌有特效，对厌氧球菌也有较好的疗效。对林可霉素、青霉素、红霉素耐药的菌株有效。临床上适用于链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌(包括脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等)所致的中、重度感染，如吸入性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染及败血症等。

盐酸克林霉素在水中稳定性较差，有许多降解产物的结构及药理性质尚不清楚，不仅影响用药安全，而且给储存、运输带来不便。由于其上述特性，在盐酸克林霉素注射剂制备中，必须加入pH调节剂、稳定剂等药用辅料，不仅增加了药品的成本，而且由于辅料本身及其中携带的杂质，影响了用药的安全性。

现有技术专利中，关于盐酸克林霉素冻干粉针剂的专利：

申请号为200510048170.8(公开号：CN1813785；公开日：2006.08.09)公开了一种盐酸克林霉素粉针剂的制备方法，包括以下几个步骤：(1)盐酸克林霉素，加溶剂溶解；(2)溶解后的溶液脱色，过滤；(3)将上述滤液在无菌环境下，精滤得精滤液；(4)精滤液加入丙酮升温至溶解，加入活性炭，趁热过滤；(5)加入丙酮后，放置得盐酸克林霉素结晶体；(6)将盐酸克林霉素结晶体烘干，粉碎，分装。得到盐酸克林霉素粉针剂。该粉针剂的制备过程中不仅使用了溶剂(乙醇等)，而且要加入丙酮，粉针剂中有机溶剂残留(乙醇，尤其丙酮)给用药的安全性带来了极大的隐患。

申请号为200510051490.9(公开号：CN1830452；公开日：2006.09.13)公开了一种抗生素类药物注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂的制备方法。该方法将盐酸克林霉素经超滤技术处理后，得到盐酸克林霉素超滤液，与甘露醇滤液在避光、通入氮气条件下进行配制，灌装，经过冷冻干燥后，轧盖包装，制成注射用盐酸克林霉素冻干粉针剂成品。本工艺过程中盐酸克林霉素经过超滤技术处理，并有避光、充氮保护，生产成本较高。本工艺过程中盐酸克林霉素经过超滤技术处理(活性成分盐酸克林霉素收率低)，并有避光、充氮保护，导致生产成本较高。

申请号为200810132054.8(公开号：CN101322692；公开日：2008.12.17)公开了一种盐酸克林霉素纳米粒制剂，是由下述重量份数的原料制成的制剂：盐酸克林霉素75～900份，稳定剂10～300份，硫酸钠25～450份，氰基丙烯酸烷酯150～1800份，赋形剂10～1000份。还公开了其制备方法。该方法不仅加入了更多的赋型剂，增加了临床用药的风险，而且纳米制剂也是目前尚未在药学实践中被认可的概念，临床应用的风险没有经过长期验证和经验积累，安全性尚待进一步评估。

现有技术或在处方中添加稳定剂、特殊赋型剂等辅料；或在工艺中采用超滤、纳米制剂对设备要求高的工艺，增加了药品的生产成本，工艺重现性较差成品收率低，更在临床使用上大大增加了用药安全的风险。因此迫切需要开发一种制备工艺简单，适于工业化大生产，且生产成本低廉，药品稳定性高，用药安全的盐酸克林霉素注射剂及其制备工艺。

发明内容

经大量文献查询分析和试验研究发现：盐酸克林霉素水溶液稳定性较差，在贮藏过程中含量下降、澄清度不合格等，原因是克林霉素的分子中有含硫元素的巯基存在，使得其化学性质很活泼，故稳定性较差，高温下易氧化降解，其pH值会大幅下降、有关物质增加等。

为解决现有技术的不足，本申请人经过大量深入研究发现，通过在盐酸克林霉素溶液中添加少量的醋酸缓冲盐，不仅可以调节稳定pH值，使之在合理范围内，而且能保证药品长期贮藏质量的稳定性。

本发明的目的在于提供一种处方工艺简单，无需特别设备，质量稳定，临床用药安全的盐酸克林霉素注射剂。

本发明的盐酸克林霉素注射剂，是适合注射给药的药物制剂，优选为注射液和冻干粉针剂，以盐酸克林霉素为活性成分，以注射用水为溶剂，添加少量缓冲盐制备而成，无需添加其他辅料。具体来说，本发明的盐酸克林霉素注射剂由盐酸克林霉素和醋酸缓冲盐组成，当该注射剂为注射液时，该注射液由盐酸克林霉素、醋酸缓冲盐和水组成；当该注射剂为冻干粉针剂时，该注射剂由盐酸克林霉素和醋酸缓冲盐组成——由盐酸克林霉素和醋酸缓冲盐的水溶液经冻干后制备得到。其中，醋酸缓冲盐是指醋酸-醋酸钠缓冲液或者由冰醋酸与醋酸钠构成的缓冲盐。

本发明盐酸克林霉素注射剂中活性成分盐酸克林霉素的含量没有特别限制，可以是适于药用的任何规格。例如：以克林霉素计每1000支中含有50～1000g，优选含有100～900g，更优选含有150～800g，如果换算成单位(支)剂量，则每支中含克林霉素有50mg～1000mg，优选100～900mg，更优选150～800mg。

缓冲盐的种类仅限于适于药用的醋酸-醋酸钠缓冲盐，其作用为调节注射剂的pH稳定在要求的范围内，加入后，按要求测定pH值达到3.0～6.0，优选3.5～5.5，特别优选为4.0～5.0即可。醋酸盐缓冲盐在使用中可以先配制成缓冲液，然后加入，也可以直接将缓冲盐固体与盐酸克林霉素直接加入注射用水中以制备本发明的盐酸林可霉素注射剂。

为达上述目的，本发明盐酸克林霉素注射剂配制处方中醋酸钠的百分含量(m/v的单位为g/ml)通常为0.1～1.0％，醋酸的百分含量(v/v)通常为0.05～0.6％，优选醋酸钠的百分含量(m/v的单位为g/ml)为0.2～0.8％，醋酸的百分含量(v/v)为0.1～0.5％。

本发明的注射剂包括冻干粉针和注射液。其优选的处方分别为：

冻干粉针的组成                         注射液的组成

盐酸克林霉素       150～800g           盐酸克林霉素        150～800g

(以克林霉素计)                         (以克林霉素计)

醋酸-醋酸钠缓冲液  适量                醋酸-醋酸钠缓冲液   适量

注射用水           加至1000～3000ml    注射用水            加至1000～5000ml

                                                                               

制成               1000支              制成                1000支

或

冻干粉针的组成                       注射液的组成

盐酸克林霉素     150～800g           盐酸克林霉素          150～800g

(以克林霉素计)                       (以克林霉素计)

醋酸钠           2.0～24g            醋酸钠                2.0～40g

冰醋酸           1.0～15ml           冰醋酸                0.5～25ml

注射用水         加至1000～3000ml    注射用水              加至1000～5000ml

                                                                                

制成             1000支              制成                  1000支

本发明的另一目的在于提供所述的盐酸克林霉素注射剂的制备工艺。

本发明的盐酸克林霉素冻干粉针制备工艺：a、先配制好适量的醋酸-醋酸钠缓冲液，备用；b、称取处方量的盐酸克林霉素溶于适量的注射用水中，搅拌溶解；c、用醋酸-醋酸钠缓冲液调节pH值为3.5～5.5，加入0.1％～1.0％(W/V)的活性炭，补加注射用水至全量；d、室温下搅拌脱色去除内毒素，先粗滤除炭，再经微孔滤膜(优选0.22μm滤膜)精滤；e、取精滤进行中间体检验，符合要求后，灌装；f、冻干，压塞，出箱，即得盐酸克林霉素冻干粉针。

本发明的盐酸克林霉素冻干粉针还可以通过下列工艺制备：a、在适量的注射用水中加入处方量的盐酸克林霉素，搅拌至完全溶解；b、取处方量的醋酸、醋酸钠溶于适量的注射用水中，将其加入步骤a所得溶液中，搅拌均匀；c、加入为上述液体重量0.1％～1.0％的活性炭，补加注射用水至全量；d、室温下搅拌脱色去除内毒素，先粗滤除炭，再经微孔滤膜(优选0.22μm滤膜)精滤；e、取精滤进行中间体检验，符合要求后，灌装；f、冻干，压塞，出箱，即得盐酸克林霉素冻干粉针。

其中冻干工艺为：板温度设-35℃以下进行预冻，产品温度达-30℃，保持约2个小时后进行抽真空。抽真空进行约30分钟前箱真空度值达13Pa，搁板温度设-5℃进行第一次升温；当产品温度达-10℃后，搁板温度设2℃进行第二次升温；当产品温度达0～1℃后，再运行约2个小时，搁板温度设30℃进行第三次升温。当产品温度曲线走平后，再运行约1个小时，进行复压。

本发明的盐酸克林霉素注射液制备工艺：a、先配制好适量的醋酸-醋酸钠缓冲液，备用；b、称取处方量的盐酸克林霉素溶于适量的注射用水中，搅拌溶解；c、用醋酸-醋酸钠缓冲液调节pH值为3.5～5.5，加入0.1％～1.0％(W/V)的活性炭，补加注射用水至全量；d、室温下搅拌脱色去除内毒素，先粗滤除炭，再经微孔滤膜(优选0.22μm滤膜)精滤；e、取精滤进行中间体检验；f、合格后灌封，灭菌，灯检，即得盐酸克林霉素注射液。

本发明的盐酸克林霉素注射液还可以通过下列工艺制备：a、在适量的注射用水中加入处方量的盐酸克林霉素，搅拌至完全溶解；b、取处方量的醋酸、醋酸钠溶于适量的注射用水中，将其加入步骤a所得溶液中，搅拌均匀；c、加入为上述液体重量0.1％～1.0％的活性炭，补加注射用水至全量；d、室温下搅拌脱色去除内毒素，先粗滤除炭，再经微孔滤膜(优选为0.22μm滤膜)精滤；e、取精滤进行中间体检验；f、合格后灌封，灭菌，灯检，即得盐酸克林霉素注射液。

本发明的盐酸克林霉素注射剂具有下列有益效果：①由于仅使用醋酸缓冲盐作为辅料，没有其他辅料，大大降低了药品生产成本，减少其他可能的杂质的引入，大大降低了用药安全性；②处方中辅料均为药用注射级，而且是常用药用辅料，符合人体静脉注射用药要求，大大降低了临床使用潜在的不良反应风险；③产品质量非常稳定，经长期2年试验表明，产品质量变化不大，能满足工业化大批量生产的需求。

具体实施方式

以下实施例仅对本发明进行进一步的说明，不应理解为是对本发明的进一步的限制。

实施例1：盐酸克林霉素冻干粉针剂

盐酸克林霉素            300g(以克林霉素计)

醋酸-醋酸钠缓冲液       适量

注射用水                加至1500ml

                                   

制成                    1000支

制备工艺：在洁净区内，先配制好醋酸-醋酸钠缓冲液，称取处方量的盐酸克林霉素溶于适量的注射用水中，搅拌溶解，用配制好的醋酸-醋酸钠缓冲液调节溶液pH值为4.5，加入为溶液总重量0.2％的活性炭，补加注射用水至全量，室温下搅拌20分钟，循环10分钟，先粗滤除炭，再经0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、密度、内毒素、酸度、澄明度等检测，检测合格后灌装；冻干，加塞出箱，轧盖，即得盐酸克林霉素冻干粉针。其中冻干工艺为：板温度设-35℃以下进行预冻，产品温度达-30℃，保持约2个小时后进行抽真空。抽真空进行约30分钟前箱真空度值达13Pa，搁板温度设-5℃进行第一次升温；当产品温度达-10℃后，搁板温度设2℃进行第二次升温；当产品温度达0～1℃后，再运行约2个小时，搁板温度设30℃进行第三次升温。当产品温度曲线走平后，再运行约1个小时，进行复压。

实施例2盐酸克林霉素冻干粉针剂

盐酸克林霉素         300g(以克林霉素计)

醋酸钠               7.2g

醋酸                 4.0ml

注射用水             加至1500ml

                                     

制成                 1000支

制备工艺：在洁净区内，先取适量的注射用水投入浓配罐中，加入处方量的盐酸克林霉素，搅拌至完全溶解。取处方量的醋酸和醋酸钠溶于适量的注射用水，搅拌溶解后，加入浓配罐中，搅拌均匀；补加注射用水至全量，称取液体量0.2％(W/V)的活性炭加入浓配罐，室温下搅拌脱色25min再循环搅拌15分钟，先以钛滤棒粗滤，再经0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、密度、内毒素、酸度、澄明度等检测，检测合格后灌装；冻干，加塞出箱，轧盖，即得盐酸克林霉素冻干粉针。

实施例3盐酸克林霉素冻干粉针剂

盐酸克林霉素         450g(以克林霉素计)

醋酸-醋酸钠缓冲液    适量

注射用水             加至2250ml

                                        

制成            1000支

制备工艺：在洁净区内，先配制好醋酸-醋酸钠缓冲液，称取处方量的盐酸克林霉素溶于适量的注射用水中，搅拌溶解，用配制好的醋酸-醋酸钠缓冲液调节溶液pH值为4.0，加入0.2％的活性炭，补加注射用水至全量，室温下搅拌脱色20min，再循环搅拌10分钟，先粗滤除炭，再0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、密度、内毒素、酸度、澄明度等检测，检测合格后灌装；冻干，加塞出箱，轧盖，即得盐酸克林霉素冻干粉针。

实施例4盐酸克林霉素冻干粉针剂

盐酸克林霉素          500g(以克林霉素计)

醋酸钠                12g

醋酸                  6.5ml

注射用水              加至2500ml

                                    

制成                  1000支

制备工艺：在洁净区内，先取适量的注射用水投入浓配罐中，加入处方量的盐酸克林霉素，搅拌至完全溶解。称取处方量的醋酸和醋酸钠溶于适量的注射用水，搅拌溶解后，加入浓配罐中，搅拌均匀；补加注射用水至全量，称取液体量的0.2％(W/V)的活性炭加入浓配罐，室温下搅拌脱色30min再循环搅拌20分钟，先以钛滤棒粗滤，再经0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、密度、内毒素、酸度、澄明度等检测，检测合格后灌装；冻干，加塞出箱，轧盖，即得盐酸克林霉素冻干粉针。

实施例5盐酸克林霉素冻干粉针剂

盐酸克林霉素         600g(以克林霉素计)

醋酸-醋酸钠缓冲液    适量

注射用水             加至3000ml

                                 

制成                 1000支

实施例6盐酸克林霉素冻干粉针剂

盐酸克林霉素         750g(以克林霉素计)

醋酸-醋酸钠缓冲液    适量

注射用水             加至3000ml

                                   

制成                 1000支

实施例5、6制备工艺：在洁净区内，先配制好醋酸-醋酸钠缓冲液，称取处方量的盐酸克林霉素溶于适量的注射用水中，搅拌溶解，用配制好的醋酸-醋酸钠缓冲液调节溶液pH值5.5，加入0.2％的活性炭，补加注射用水至全量，室温下搅拌脱色20min再循环搅拌10分钟，先粗滤除炭，再经0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、密度、内毒素、酸度、澄明度等检测，检测合格后灌装；冻干，加塞出箱，轧盖，即得盐酸克林霉素冻干粉针。

实施例7盐酸克林霉素注射液

盐酸克林霉素          150g(以克林霉素计)

醋酸-醋酸钠缓冲液     适量

注射用水              加至2000ml

                               

制成                  1000支

实施例8盐酸克林霉素注射液

盐酸克林霉素          300g(以克林霉素计)

醋酸-醋酸钠缓冲液     适量

注射用水              加至4000ml

                                     

制成                  1000支

实施例7、8制备工艺：在洁净区内，先配制好醋酸-醋酸钠缓冲液，称取处方量的盐酸克林霉素溶于适量的注射用水中，搅拌溶解，用配制好的醋酸-醋酸钠缓冲液调节溶液pH值为5.0，补加注射用水至全量，加入0.2％的活性炭，室温下搅拌脱色20min再循环搅拌10分钟，先粗滤除炭，再经0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、内毒素、酸度、澄明度等检测，检测合格后灌封，灭菌，灯检，即得盐酸克林霉素注射液。

实施例9盐酸克林霉素注射液

盐酸克林霉素         150g(以克林霉素计)

醋酸钠               7.2g

醋酸                 4.0ml

注射用水             加至2000ml

                                     

制成                 1000支

实施例10盐酸克林霉素注射液

盐酸克林霉素         300g(以克林霉素计)

醋酸钠               12g

醋酸                 7.0ml

注射用水             加至4000ml

                                     

制成                 1000支

实施例9、10制备工艺：在洁净区内，先取适量的注射用水投入浓配罐中，加入处方量的盐酸克林霉素，搅拌至完全溶解。称取处方量的醋酸和醋酸钠溶于适量的注射用水，搅拌溶解后，加入浓配罐中，搅拌均匀；称取液体量的0.2％的活性炭加入浓配罐，补加注射用水至全量，然后加入液体量0.1％(W/V)的活性炭，室温下搅拌脱色20min，再循环搅拌10分钟，先以钛滤棒粗滤，再经0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、内毒素、酸度、澄明度等检测，检测合格后灌封；灭菌，灯检，即得盐酸克林霉素注射液。

对以上1～6个实施例的产品按照盐酸克林霉素冻干粉针国家食品药品监督管理局质量标准WS-1035(X-775)-2002进行全检，结果见表1。

表1盐酸克林霉素冻干粉针检验结果

结果：实施例1～6生产的盐酸克林霉素冻干粉针质量均符合要求。

对以上7～10个实施例的产品按照盐酸克林霉素注射液国家质量标准WS1-(X-029)-2003Z进行全检，结果见表2。

表2盐酸克林霉素注射液检验结果

  检测项目  实施例7  实施例8  实施例9  实施例10  性状  无色的澄明液体  无色的澄明液体  无色的澄明液体  无色的澄明液体  pH值  4.5  4.5  4.5  4.5  颜色  无色  无色  无色  无色

  检测项目  实施例7  实施例8  实施例9  实施例10  澄明度  符合规定  符合规定  符合规定  符合规定  无菌  符合规定  符合规定  符合规定  符合规定  热原  符合规定  符合规定  符合规定  符合规定  有关物质  1.1％  1.2％  1.2％  1.1％  林可霉素  2.6％  2.6％  2.5％  2.6％  克林霉素B  0.8％  0.8％  0.8％  0.8％  差向克林霉素  0.22％  0.22％  0.23％  0.21％  含量  101.2％  100.3％  100.1％  100.6％

结果：实施例7～10生产的盐酸克林霉素注射液质量均符合要求。

根据中国药典2005年版二部附录XI X C药物稳定性试验指导原则，对按本发明实施例1～10生产的样品进行长期稳定性考察。

取盐酸克林霉素冻干粉针，按市售包装于室温放置，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样，对性状、酸度、可见异物、不溶性微粒、有关物质及含量等项目进行测定，结果如表3。

表3盐酸克林霉素冻干粉针长期稳定性试验测定结果

结果表明，实施例1～6在长期贮存条件下放置36个月，除了酸度有所下降，有关物质有所增加，含量有所下降外，但在范围内，符合药品质量标准的要求。

取盐酸克林霉素注射液，按市售包装于在阴凉处(20℃以下)放置，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样，对性状、酸度、可见异物、不溶性微粒、有关物质及含量等项目进行测定，结果如表4。

表4盐酸克林霉素注射液长期稳定性试验测定结果

经长期稳定性试验，本发明的盐酸克林霉素注射剂质量保证，稳定性好，其中盐酸克林霉素冻干粉针有效期室温下贮藏可长达36个月，盐酸克林霉素冻干粉针有效期阴凉处贮藏亦可达24个月，可保证临床用药的安全，说明本发明的制备处方工艺可行。