6,7,8－三羟基－1－羟甲基－3－氧代－2－氧杂－4－氮杂双环3.3.1壬烷的制备方法

摘要

本发明提供了6，7，8－三羟基－1－(羟甲基)－3－氧代－2－氧杂－4－氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备方法以及制备井冈霉醇胺及其衍生物的方法。

说明书

技术领域

本发明涉及6，7，8-三羟基-1-羟甲基-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备方法。本发明还涉及制备井冈霉醇胺及其衍生物的方法。

背景技术

井冈霉醇胺，化学名称为：(1S)-(1-(OH)，2，4，5/1，3)-5-氨基-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇，其具有抑制α-糖苷酶的活性(美国专利4,446,319)。另外，井冈霉醇胺的N-取代衍生物，如N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺，同样具有α-糖苷酶抑制活性(美国专利4,701,559)。井冈霉醇胺和N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺对预防和治疗高血糖症状以及由高血糖导致的各种疾病，如糖尿病、肥胖以及高血脂，具有很好的效果。井冈霉醇胺和N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺的用下面的式(Ia)和(Ib)表示。

1985年，Chem，Lett(1581-1582)公开了从DL-1，2，3-三氧-乙酰基-(1，3/2，4)-4-溴-6-亚甲基-1，2，3-环己三醇合成DL-戊-N，O-乙酰井冈霉醇胺的方法。然而，这些方法必须进行长时间且复杂的分解与合成步骤，其不能应用于大规模的工业生产。

美国专利4,446,319公开了井冈霉醇胺的制备方法，该方法包括对得自井冈胺的9-溴-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷(下面反应式1中的式(III)化合物)进行脱卤来制备6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷(下面反应式1中的式(II)化合物)，以及水解式(II)化合物。另外，美国专利4,701,559公开了制备N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺的方法，方法，该方法包括将井冈霉醇胺或者其无毒盐与二羟基丙酮进行反应。美国专利4,446,319和4,701,559中公开的全过程如下面的反应式1所示：

反应式1

为了进行式(III)化合物的脱卤，美国专利4,446,319和4,701,559公开了几种方法：

(1)利用金属氢化物复合物还原剂脱卤，诸如碱金属硼氢化物，例如硼氢化纳；

(2)利用过渡金属催化剂的催化还原反应脱卤，例如钯炭催化剂；

(3)利用有机氢化锡脱卤，如(n-C₄H₉)₃SnH；

(4)利用氢化铝碱金属复合物脱卤，例如氢化铝锂；

(5)利用锌和盐酸脱卤；以及

(6)利用电解还原法脱卤。

但是，方法(1)和(4)会产生非常易爆的氢气。另外，为了分离产物(如结构式(II)的化合物)，需要特殊的生产设备来进行活性炭柱层析，其不适合大规模的工业生产。

方法(2)也易爆炸并且需要特殊的生产设备，如氢化反应器。

方法(3)所采用的有机氢化锡是一种环境激素，并且可能在产品中残留。因此，方法(3)不适合用于制备药品或其合成中间体。

方法(5)和(6)同样需要特殊的生产设备，因此也不适合大规模的工业生产。

发明内容

(一)技术问题

本发明提供一种式(III)化合物，即9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的脱卤的方法，该方法安全且能够应用于大规模的工业生产。

(二)技术方案

本发明提供一种式(III)化合物的脱卤方法，其中用亚磷酸盐衍生物作为自由基还原剂，因此可用于大规模的工业生产。

在本发明的一个方面，提供一种制备式(II)化合物的方法，其包括将式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应：

其中，X为氢、C₁-C₄为烷基或者碱金属，R为氢或者C₁-C₄烷氧基。

在本发明的另一方面，提供一种制备井冈霉醇胺或其无毒盐的方法，其包括水解由上述方法获得的式(II)化合物。

在本发明的再一个方面，提供一种制备N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺或其无毒盐的方法，其包括水解由上述方法获得的式(II)化合物来制备井冈霉醇胺或其无毒盐；以及将井冈霉醇胺或其无毒盐与二羟基丙酮进行反应。

具体实施方式

在本发明的一个实施方案中，制备式(II)化合物的方法包括依照下述反应式2将式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应：

反应式2

上面反应式2中，X为氢、C₁-C₄烷基或者一种碱金属；R为氢或者C₁-C₄烷氧基。

式(III)化合物可通过已知方法来制备(如美国专利4,446,319)，式(IV)化合物可从市场购得。

在本发明方法中，式(IV)化合物用作自由基还原剂。式(IV)化合物非常安全而且易于处理。并且，在分离产物即式(II)化合物的步骤中，用所用的溶剂就可将式(IV)化合物轻易地去除。另外，可在常规设备中进行式(IV)化合物的脱卤反应，因此很容易用于大规模的工业生产。

式(IV)化合物包括次磷酸、次磷酸钠、亚磷酸二甲酯和亚磷酸二乙酯。其中，优选使用次磷酸钠。对于1当量的式(III)化合物而言，式(IV)化合物的用量范围为约1～10当量，优选为1～2当量。

式(III)化合物与式(IV)化合物的反应可在用于自由基反应的引发剂的存在下进行，例如偶氮化合物如α，α′-偶氮二异丁腈，过氧化物如过氧化苯甲酰，或者三苯基硼酸盐等。引发剂以催化量作用于式(III)化合物。

另外，结构式(III)与式(IV)化合物的反应可在选自包含水、二甲基亚砜、N，N-二甲基酰胺、N，N-乙酰二甲胺、乙腈、C₁-C₅醇诸如甲醇或乙醇、醚类如四氢呋喃、酮类诸如丙酮或丁酮、酯类诸如乙酸甲脂或乙酸乙酯、苯类如甲苯及其混合物的组中的溶剂中进行。其中，优选使用水和C₁-C₅醇的混合溶剂。

式(III)化合物与式(IV)化合物的反应可以在惰性气体诸如氮气或者氩气中进行。另外，反应可在40-100℃或者所用溶剂的回流温度下进行，反应时间为3-5小时。

可通过已知方法如美国专利4,446,319和/或4,701,559中公开的方法将按照上述方法获得的式(II)化合物转化成井冈霉醇胺及其无毒盐和/或N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺及其无毒盐。

例如，可通过水解方式将式(II)化合物转化成井冈霉醇胺或者其无毒盐。另外，通过对井冈霉醇胺或者其无毒盐与酮类化合物如二羟基丙酮进行还原性烷化反应，就可以获得井冈霉醇胺或其无毒盐的N-取代衍生物。

因此，在本发明的另一个方面，提供一种制备井冈霉醇胺或其无毒盐的方法，其包括水解由上述方法获得的式(II)化合物。

另外，在本发明的再一个方面，提供一种制备N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺或其无毒盐的方法，其包括水解由上述方法获得的式(II)化合物来制备井冈霉醇胺或其无毒盐；以及将井冈霉醇胺或其无毒盐与二羟基丙酮进行反应。

下面通过实施例更具体地阐述本发明。然而，下面的实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。

制备例1 9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷

将200ml含9.3gN-(苄氧羰基)井冈胺的水溶液和250ml含溴5.3g的水溶液同时在约1个小时内滴加到100ml冷却到5～10℃的水中。将反应混合液在同样温度下继续搅拌1.5个小时，并用碳酸氢钠调节pH值至6，然后用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩该水溶液，并将浓缩液用MCI GelCHP 20P色谱柱(日本三菱化学公司，600ml)进行分离和纯化。将洗脱物进行浓缩。将得到的残留物结晶并过滤，得到6.5g的标题所述化合物。

¹H NMR(D₂O，400MHz)δ4.70(1H，s)，4.30(1H，d，J 9.6Hz)，4.14(1H，d，J 9.6Hz)，4.07(1H，d，J 13.2Hz)，3.93-3.87(2H，m)，3.69-3.59(1H，m)

实施例1 6，7，8-三羟基-1-羟甲基-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷

向含有100g 9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的400ml水和300ml甲醇的混合溶剂的悬浮液中，加入1.1g α，α′-偶氮二异丁腈和46.2g次磷酸钠。将反应混合液在80-85℃下搅拌3小时，然后冷却到50-60℃。将反应混合液过滤以除掉不溶物，并将滤液减压浓缩。向所得残留物中加入500ml甲醇，然后回流30分钟。反应混合液在室温下搅拌1小时后过滤。将所得晶体减压干燥，得到67g标题所述化合物的白色晶体。

¹H NMR(D₂O，400MHz)δ3.82(1H，d，J 12.4Hz)，3.69-3.63(3H，m)，3.60(1H，d，J 9.2Hz)，3.49(1H，t，J 9.2Hz)，2.15(1H，dd，J 14.4，4.4Hz)，1.94(1H，dd，J 14.4，2.0Hz)

实施例2 6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷

向含有100g9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的400ml水的悬浮液中，加入1.1g α，α′-偶氮二异丁腈和46.2g次磷酸钠。将反应混合液在80-85℃下搅拌3小时，然后冷却到50-60℃。将反应混合液过滤以除掉不溶物，并将滤液减压浓缩。向所得残留物中加入500ml甲醇，然后回流30分钟。反应混合液在室温下搅拌1小时后过滤。将所得晶体减压干燥，得到68.3g标题所述化合物的白色晶体。

实施例3 6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷

向含有100g9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的400ml甲醇的悬浮液中，加入1.1g α，α′-偶氮二异丁腈和46.2g次磷酸钠。将反应混合液在80-85℃下搅拌3小时。减压蒸馏出部分溶剂。将反应混合液在室温下搅拌1个小时后过滤。将所得晶体减压干燥，得到58.1g标题所述化合物的白色晶体。

实施例4 6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷

向含有100g9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的400ml水以及300ml乙醇的混合溶剂的悬浮液中，加入1.1gα，α′-偶氮二异丁腈和46.2g次磷酸钠。将反应混合液在80-85℃下搅拌3小时，然后冷却到50-60℃。将反应混合液过滤以除掉不溶物，并将滤液减压浓缩。向所得残留物中加入500ml甲醇，然后回流30分钟。反应混合液在室温下搅拌1个小时然后过滤。将所得晶体减压干燥，得到71g标题所述化合物的白色晶体。

实施例5 6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷

向含有100g9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的400ml乙腈的悬浮液中，加入1.1gα，α′-偶氮二异丁腈和46.2g次磷酸钠。将反应混合液在80-85℃下搅拌3小时。减压分馏出部分溶剂。将反应混合液在室温下搅拌1个小时然后过滤。将所得晶体减压干燥，得到60g标题所述化合物的白色晶体。

实施例6 6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷

向含有100g 9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的400ml水的悬浮液中，加入1.1gα，α′-偶氮二异丁腈和40.6g次磷酸钠。将反应混合液在80-85℃下搅拌4小时，然后冷却到50-60℃。然后将反应混合液过滤以除掉不溶物，并将滤液减压浓缩。向所得残留物中加入500ml甲醇，然后过滤。将所得晶体减压干燥，得到57.6g标题所述化合物的白色晶体。

实施例7 6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷

向含有100g 9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的400ml水的悬浮液中，加入1.1gα，α′-偶氮二异丁腈和39.1g次磷酸钠。将反应混合液在80-85℃下搅拌4小时，然后冷却到50-60℃。将反应混合液过滤以除掉不溶物，并将滤液减压浓缩。向所得残留物中加入500ml甲醇，然后过滤。将所得晶体减压干燥，获得61g标题所述化合物的白色晶体。

实施例8 6，7，8-三羟基-1-羟甲基-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷

向含有100g 9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的400ml水的悬浮液中，加入1.1gα，α′-偶氮二异丁腈和46.2g次磷酸钠。将反应混合液在40-50℃下搅拌5小时。将反应混合液过滤以除掉不溶物，并将滤液减压浓缩。向所得残留物中加入500ml甲醇，然后过滤。将所得晶体减压干燥，到得54g标题所述化合物的白色晶体。

工业实用性

本发明提供了一种9-溴-6，7，8-三羟基-1-(羟甲基)-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的脱卤方法，该方法安全并能够应用于大规模的工业生产。另外，本发明还提供一种井冈霉醇胺或N-(1，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺的制备方法。