具有抗菌活性的7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物及制备方法

摘要

本发明公开了一种具有抗菌活性的7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物及制备方法，该衍生物具有抗菌作用，特别具有抗革兰氏阳性菌作用。本发明的7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物为具有如下结构通式之一的化合物。

说明书

技术领域

本发属于属药物化学合成技术领域，涉及7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物及其制备方法。

背景技术

在过去的几十年中，药物化学家们在氟喹诺酮的结构修饰上作了大量工作，取得了巨大成就，先后有十几个氟喹诺酮类抗菌药如诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，左氟沙星等在全球各地上市。(周伟澄等，氟喹诺酮药物研究新进展  中国新药杂志2000，9：667)。这些药物的重要结构特征就是7位带有环状脂肪胺，这些取代基都是通过氮原子结合在氟喹诺酮的母环上。相反，早期发现的rosoxasin在7位接有吡啶基(Carabareas PM，Brundage RP，Gelotte KO，et al.1-ethyl-1，4-dihydro-4-oxo-7-pyridinyl-3-quinolinecarboxylic acids.J.Heterocycl.Chem.1984，21：1857)。将氨基环丙基引入到左氟沙星母环所得衍生物T-3761(pazufloxacin)有广谱抗菌活性，对多数临床分离菌活性是氧氟沙星和诺氟沙星的2～32倍，是托磺沙星(tosufloxacin)的1～8倍。口服对包括氟喹诺酮耐药的铜绿假单孢杆菌在内的G⁺和G^-菌引起的肺部，尿道及系统感染有效。(Fukaoka Y，Ikeda Y，Yamashiro Y，et al.In vitro and in vivo antibacterial activity of T-3761，Antimicrob.Agent.Chemother.1993，37：384.)。

        诺氟沙星                        环丙沙星

        氧氟沙星                        左氟沙星

        Rosoxacln                       pazufloxacin

从上面可以看出，由于具有抗菌活性的氟喹诺酮其7位取代基有较大的可变性，尽管目前在这方面已做了许多工作，但7位基团仍然有修饰的空间。更重要的是，尽管目前上市的氟喹诺酮药物结构中，母环与7位取代基都是通过碳氮键键连，这对保持氟喹诺酮药物的抗菌活性可能并不起绝对作用，之所以如此，原因之一有可能是由于化学合成的方便。正由于化学合成的困难，7位侧链与母环以碳碳键键连的氟喹诺酮，文献上已知的例子并不多，这方面的结构修饰可能会有新的发现，因此，研究开发7位侧链与母环以碳碳键键连的氟喹诺酮，以寻求具有高抗菌活性的氟喹诺酮衍生物，是人们所十分期望的。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一系列具有抗菌活性的7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物，以满足医药工业领域和人们的需要；

本发明需要解决的技术问题之二是提供上述衍生物的制备方法。

本发明的技术构思是这样的：

考虑到7位带有一个碱性基团(如胺基)对喹诺酮的抗菌活性和药代动力学性质有重要影响，本发明将含N的取代基通过一个亚甲基键连于不同的氟喹诺酮母环，从而合成了本发明的7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物。

本发明的7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物为具有如下结构通式之一的化合物：

式中：

R₁和R₂可以相同，也可以不同，R₁，R₂为H、脂肪烃基或芳香烃基；或NR₁R₂为环状结构，优选的为：

NR₁R₂可为n＝1，2；

或NR₁R₂为R₃和R₄可以相同，也可以不同，R₃，R₄为H或烃基；

Z为O、S、NH或NR₅，R₅为脂肪烃基或芳香烃基等。

优选的R₁，R₂为H、C₁～C₁₀的脂肪烃基、C₃～C₆的环状脂肪烃基、取代(或不取代)的苯基或杂环等芳香烃基，最优选的R₁或R₂为H，C₁～C₄的链状或环状脂肪烃基或单(或多)卤代(或甲基取代)苯基或吡啶基，如甲基、乙基、异丙基、环丙基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，4-二甲基吡啶-6-基中的一种；

优选的R₃，R₄为H，C₁～C₆的烃基，最优选的为H，甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种；

优选的R₅为C₁～C₆的脂肪烃基或取代(或不取代)的苯基或杂环等的芳香烃基，最优选的为甲基、乙基、4-甲氧基苯基中的一种；

优选的化合物为：1-环丙基-6，8-二氟-7-环丙胺基甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氯-4-氟苯胺基)甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，(S)-3-甲基-9-氟-10-[N-乙基-3-氯-4-氟苯胺基]甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，(S)-3-甲基-9-氟-10-(4-氟苯胺基)甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸等。

本发明的衍生物还包括医药上可接受的上述化合物的各种加合物，包括上述化合物的水合物、与无机酸、有机酸组成的盐或与碱组成的盐。

所述及的化合物可以采用如下三种方法之一进行制备：

方法1：

该方法包括如下步骤：

(1)7-硝甲基氟喹诺酮的还原反应：

以7-硝甲基氟喹诺酮为起始原料，在醇类溶剂中，在阮内镍(Raney Ni)的催化下，加氢还原反应，然后从反应产物中收集7-胺甲基氟喹诺酮；

所说的溶剂包括乙醇或乙二醇单甲醚，反应温度为20～50℃，压力为常压～10atm；

(2)7-胺甲基氟喹诺酮的环化：将步骤(1)的7-胺甲基氟喹诺酮置于溶剂、碱性物质与二卤代烃中进行环合反应，然后从反应产物中收集7-胺甲基氟喹诺酮的环化物；

所说的溶剂为乙腈，DMF，DMSO或吡啶；所说的二卤代烃为二溴戊烷或二氯丁烷等；所说的碱性物质为K₂CO₃，Na₂CO₃，KOH或三乙胺等。反应的工艺条件为：温度为室温至150℃，优选的摩尔比例为：

7-胺甲基氟喹诺酮∶二卤代烃＝1∶1～1∶1.3；

(3)水解：将步骤(2)的环合产物在HCl和HOAc的混合物中进行水解，浓盐酸与HOAc的摩尔比以1∶3为好。其工艺条件如下：温度为室温至100℃，然后从反应产物中收集本发明的目标产物-----7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物。

其反应通式如下：

其中：n为1或2，R₆代表环丙基，R₇代表F，或R₇和R₆与喹诺酮的1位和8位构成一六元环状结构，即R₇和R₆为OCH₂CHCH₃，CH₃的构型可为S型或其消旋体；R₈代表烷基或氢，优选的R₈为乙基。

7-硝甲基氟喹诺酮可采用文献(张贞发，周伟澄，氟喹诺酮与硝基甲烷的亲核取代反应。中国医药工业杂志2002，33(5)：209～211)报道的方法进行制备，本发明不再赘述。

采用本发明的方法，可以方便地制备如代号为A1和B1等目标化合物，如表3和表4所示。

方法2：

该方法包括如下步骤：

(1)7-硝甲基氟喹诺酮的Nef反应：以含1～4个碳原子的醇和水为溶剂，或以水/乙酸乙酯的两相体系为溶剂，在碱性物质和缓冲剂存在的条件下，采用为高锰酸钾水溶液为氧化剂，然后从反应产物中收集由7-硝甲基氟喹诺酮转化的醛，代号为VII。反应的工艺条件如下：

反应温度为-10℃～室温，优选的温度为-10～0℃，所说的醇类物质可优选采用甲醇、乙醇或叔丁醇；所说的碱性物质可优选采用NaH、醇钠、NaOH或KOH及其混合物；所说的缓冲剂优选采用MgSO₄、H₃BO₃或Na₂B₄O₇及其混合物；

当以甲醇为溶剂，KOH为碱，Na₂B₄O₇为缓冲剂时，由4个硝甲基中间体IVa、IVb、IVc和IVd顺利得到相应的醛VIIa、VIIb、VIIc和VIId，其理化常数见表1；

(2)还原反应：以NaBH₄还原剂，将步骤(2)的醛还原为醇，反应的工艺条件如下：反应温度为-10℃～80℃，优选的温度为-5～5℃，反应结束后，从反应产物中收集由步骤(2)的醛所还原的醇；

采用上述过程可将步骤(1)所述及的醛VIIa、VIIb、VIIc和VIId还原为相应的醇VIIIa、VIIIb、VIIIc和VIIId，其理化常数见表2；

(3)溴化反应：以PBr₃为溴化剂，将步骤(2)的醇转化成溴代烃，反应的工艺条件如下：反应温度为-10℃～80℃，优选的温度为-5～5℃，醇与PBr₃的摩尔比为：醇∶PBr₃＝1∶1，反应结束后，从反应产物中收集溴代烃；

采用上述过程可将步骤(2)所述及的VIIIa、VIIIb、VIIIc和VIIId转化成相应的溴代烃IXa、IXb、IXc和IXd；

(4)取代和水解反应：溴代烃IX与合适的胺类化合物以乙腈为溶剂，在室温至回流温度下进行取代反应，获得取代物VI，然后将取代物VI在水中进行水解，从反应产物中收集本发明的目标产物，7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物。

所说的合适的胺类化合物包括C₁～C₁₀的脂肪伯氨或仲氨，C₃～C₆的环状脂肪伯氨或仲氨，取代苯氨，N-烷基取代苯胺或杂环氨如和其中n，R₃，R₄

和Z的定义与本说明书第2页和第3页的n，R₃，R₄和Z的定义相同；IX与胺类化合物的比为：1∶1～1∶10；

所说的水解剂为HCl和HOAc的混合物，HCl与HOAc的摩尔比以1∶1～5为适宜，水解温度为10～110℃。

当以环状脂肪仲胺为取代剂时，可在等摩尔或胺稍微过量以及室温的条件下进行，代号为A24，A28～A34，B11～B13，B19～B26，C17～C19，C25～C29，D4～D6，D11～D18的目标化合物。即为通过该法实现的(见表3～6)；

当以N-烷基苯胺为取代剂时，由于其反应活性性低，取代反应在室温进行比较慢，最好在乙腈回流条件下进行取代反应，可顺利得到取代物VI，水解后可获得代号为A35、C30、C31的目标化合物(见表3，5)。

当环状脂肪胺中存在两个仲氨基时，就有单取代和双取代的选择性问题。以哌嗪的反应为例，等摩尔的哌嗪和前述的IXa直接混和于乙腈中室温反应，得到的主产物VI带有两个喹诺酮母环，经水解得到对应的代号为A36的目标化合物(见表3)，同样高哌嗪与IXa反应再经水解可得到代号为A37目标化合物(见表3)。

改变加料方式，将IXa的乙腈溶液滴入10倍的哌嗪乙腈溶液中，室温反应，得单取代产物，再经水解即得到代号为A25～A27，B14～B18，C20～C24，D7～D10(见表3～6)的目标化合物。

按照合成单取代哌嗪衍生物的方法，向过量的环丙胺等伯胺的乙腈溶液中滴入IX的乙腈溶液，大多数情况能以较好的收率获得伯胺单取代产物。只有位阻很小的甲胺，可能是由于双取代的原因，单取代产物的收率较低。进一步水解得到代号为A2～A8，B2～B8，C1～C7，D1，D2的目标化合物(见表3～6)。该方法的反应通式如下：

其中：R₁和R₂的定义同上，R₆代表环丙基，R₇代表F，或R₇和R₆与喹诺酮的1位和8位构成一六元环状结构，即R₇和R₆为OCH₂CHCH₃，CH₃的构型可为S型或其消旋体；R₈代表烷基或氢，优选的R₈为乙基。

表1醛VII的数据

cp为环丙基

表2醇VIII的数据

方法3：

该方法包括如下步骤：

(1)还原胺化：还原胺化是一种常见的将醛酮转化成胺的方法，由于方法2步骤(1)中合成的中间体VII为芳香醛，它和芳香胺应该较易形成稀夫氏碱(schiff’sbase)，因此可将所述及的中间体VII与芳香胺在醇类溶剂中进行反应，所获得的稀夫氏碱不加分离，再用NaBH₃CN还原。反应的工艺条件如下：制备稀夫氏碱的反应温度为室温～80℃，还原反应的温度为0℃～室温。反应结束后，从反应产物中收集代号为VI的化合物；优选的醇类溶剂为甲醇或乙醇

所说的芳香胺包括取代(或不取代)的苯氨或芳杂环氨，如4-氯苯氨、3-氯-4-氟苯氨、6-胺基-2，4-二甲基吡啶中的一种；

(2)甲基化反应：将步骤(1)所得的代号为VI的化合物在甲醇中与甲醛和NaBH₃CN进行甲基化反应。反应的工艺条件如下：反应温度为0℃～室温，反应结束后，从反应产物中收集甲基化产物；

(3)水解反应：将步骤(1)或(2)的产物与HCl和HOAc的混合物在10～110℃的温度下进行水解反应，HCl与HOAc的摩尔比以1∶1～5为适宜，从反应产物中收集本发明的目标产物。其反应通式如下：

其中：R₁的定义同上，Ar为取代(或不取代)的苯基或芳杂环基，如4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，4-二甲基吡啶-6-基中的一种；R₆代表环丙基，R₇代表F，或R₇和R₆与喹诺酮的1位和8位构成一六元环状结构，即R₇和R₆为OCH₂CHCH₃，CH₃的构型可为S型或其消旋体；R₈代表烷基或氢，优选的R₈为乙基。

如以3-氯-4-氟苯胺为例，将醛VIIa和等当量的氟氯苯胺混和于乙醇中加热形成Schiff碱，以NaBH₃CN和甲醇的混合物进行甲基化还原，得到的产物VI₃再经水解得代号为A13的目标化合物。同理，可获得代号为A9～A21，B9，B10，C8～C16，C32，D3的目标化合物(见表3～6)。

其中：C32的制备是用醛VIIc与对氟苯胺还原胺化得中间体VI₄，不经分离再与甲醛和NaBH₃CN进行甲基化得VI₅，经水解得C32。

本文所有目标化合物均进行了体外抗菌活性试验，用文献(刘庆，周伟澄，余爱珍等：7-[4-(2，4-二胺基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]-6-氟喹诺酮化合物的合成和抗菌活性  中国医药工业杂志  1996，27：104)报道的琼脂对倍稀释法测定了它们对下列16株实验室标准菌(前5种是G⁺菌，后11株为G菌)的体外最低抑菌浓度(MIC)：金葡菌26003(Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌26069(Streptococcusepidermidis)，肺炎双球菌31002(Streptococcus pneuminiae)，白色葡萄球菌26101(Staphylococcus albus)，肠球菌32220(Streptococcus enteridis)，大肠杆菌44102(Escherichia coli)，宋氏志贺氏菌51081(Shigella Sonnei)，鲍氏志贺氏菌51313(Shigella boydii)，奇异变形杆菌49005(Proteus mirabilis)，普通变形杆菌49085(Proteus vugaris)，摩尔根变形杆菌49086(Proteus morganii)，肺炎杆菌46101(Klebsiella pneumoniae)，肠炎沙门氏菌50041(Salmonella enteridis)，伤寒杆菌50097(Salmonella typhi)，枸橼酸杆菌48017(Salmonella citrobacter)，粘质沙雷氏菌41002(Serratia marcescens)。其结果列于表11中。

由表11可见，本发明的化合物具有明显的抗菌活性。对所测的所有G^-菌，A1，C4，D1活性相当或略优于洛美沙星。A2活性较好，对鲍氏志贺氏菌，肺炎杆菌，肠炎沙门氏菌及枸橼酸杆菌活性优于洛美沙星和帕苏沙星，A5活性大体与洛美沙星相当，对宋氏志贺氏菌，肺炎杆菌和枸橼酸杆菌活性优于洛美沙星和帕苏沙星。在所有目标化合物中，D2的抗G^-菌活性较强，对所测的菌株，除变形杆菌和粘质沙雷氏菌外，对其它9株G^-菌活性优于帕苏沙星和洛美沙星。

对G+菌的作用，A9～A18，C8～C15和D3活性较强，C12除肠球菌外，对其余4株G+菌的作用优于洛美沙星，帕苏沙星和万古霉素。C9对金葡菌，肺炎双球菌和表葡菌的活性也优于所有对照药。

表3.1-环丙基-6，8-二氟-7-取代胺甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的数据

a：所有盐酸盐用水/乙醇重结晶，游离碱用乙二醇单甲醚/乙醇重结晶。

b：下面几个化合物氯的元素分析结果(found/calcd)：A22：9.38/9.23；A26：14.97/15.17；A21：12.46/12.12；A20：7.39/7.13；A36：9.66/9.71。

c：用HREIMS测得的分子量(found/calcd)。

d：结构式见第7页。

e：收率按最后两步计。

表4.1-乙基-6，8-二氟-7-取代胺甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的数据

a：所有盐酸盐用水/乙醇重结晶，游离碱用乙二醇单甲醚/乙醇重结晶。

b：下面几个化合物氯的元素分析结果(found/calcd)：B11：9.27/9.18；B19：15.62/15.80；B10：11.99/12.37；B9：7.18/7.31。

c：收率按最后两步计。

表5.3-(S)-甲基-9-氟-10-取代胺甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的数据

a：所有盐酸盐用水/乙醇重结晶，游离碱用乙二醇单甲醚/乙醇重结晶。

b：C24 and C16氯的元素分析(found/calcd)：14.92/14.79；11.94/11.87。

c：HREIMS测得的分子量(found/calcd)。

d：DMSO为溶剂，g/100ml。

e：收率按最后两步计。

表6.3-甲基-9-氟-10-取代胺甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的数据

a：所有化合物用水/乙醇重结晶，只有D3用乙二醇单甲醚/乙醇重结晶。

b：收率按最后两步计。

                                                                    表7.化合物A1～A37^a的¹HNMR数据(δppm)

  No  COOH^b  H²  H⁵    CH₂    cycloproyl    NR₁R₂  A1  14.50(br)  8.73(s)  7.88(d，J＝9.2Hz)    3.93(s)    4.16～4.17(m，1H)1.21～1.23(m，4H)    6.20(br)  A2  14.40(br)  8.77(s)  7.98 d，J＝8.8Hz)    4.37(s)    4.13～4.14(m，1H)，1.21～1.26(m，4H)    3.09(q，J＝6.8Hz，2H)，1.21～1.26(m，3H)  A3  14.30(br)  8.76(s)  8.00(d，J＝8.8Hz)    4.37(s)    4.13～4.16(m，1H)，1.24～1.29(br，2H)，    1.19～1.22(m，2H)    2.98(t，J＝8.0Hz，2H)，1.29～1.77(m，2H)，0.93(t，    J＝7.2Hz，3H)  A4  14.30(br)  8.78(s)  8.00(dd，J₁＝8.8Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.36(s)    4.16～4.17(m，1H)，1.22～1.27(br，2H)，    1.04～1.08(m，2H    3.43～3.52(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)  A5  14.30(br)  8.78(s)  8.00(dd，J₁＝8.8Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.44(s)    4.16～4.18(m，1H)，1.22～1.28(m，4H)    0.91～0.95(m，2H)，0.75～0.83(m，2H)，2.74～2.80(m，    1H).  A6  14.30(br)  8.78(s)  8.00(dd，J₁＝8.8Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.37(s)    4.16～4.17(m，1H)，1.29(br，2H)，    1.21～1.24(m，2H)    3.19(t，J＝8.0Hz，2H)，1.65～1.71(m，2H)，    1.33～1.39(m，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)  A7  14.25(br)  8.78(s)  8.00(dd，J₁＝8.8Hz，  J₂＝1.6Hz)    4.32(s)    4.15～4.16(m，1H)，1.28～1.31(m，2H)，    1.21～1.25(m，2H)    4.44(s，9H)  A8  14.30(br)  8.78(s)  7.98(dd，J₁＝8.8Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.37(s)    4.16～4.17(m，1H)，1.19～1.30(m.4H)    3.15～3.18(m，1H)，2.18～2.20(m，2H)，1.79～1.82(m，    2H)，1.61～1.64(m，1H)，1.44～1.53(m，2H)，1.19～1.30    (m，3H)  A9  14.30(br)  8.69(s)  7.82(d，J＝8.8Hz)    4.50(s)    4.11～4.13(m，1H.)，1.15～1.20(m，4H)    7.12(t，J＝7.6Hz，2H)，7.78(d.J＝7.6Hz，2H)，6.68(t，    J＝7.6Hz，1H)  A10  14.45(br)  8.74(s)  7.91(dd，J₁＝9.6Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.48(s)    4.17～4.20(m，1H)，1.20～1.22(m，4H)    7.11(d，J＝12.0Hz，2H)，6.72(d，J＝12.0Hz，2H)  A11  14.45(br)  8.74(s)  7.93(dd，J₁＝8.0Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.50(s)    4.17～4.20(m，1H)，1.21～1.22(m，4H)    7.07～7.70(m，1H)，6.57～6.72(m，3H)  A12  14.45(s)  8.73(s)  7.91(dd，J₁＝9.2Hz，  J₂＝1.6Hz)    4.48(s)    4.14～4.18(m，1H)，    1.19(d，J＝6.4Hz，4H)    6.98(t，J＝8.8Hz，2H)    6.78(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝4.4Hz，2H)A13  14.40(br)  8.73(s)  7.92(d，J＝8.0Hz)    4.47(s)    4.15～4.19(m，1H)，    1.21(d，J＝6.0Hz，4H)    7.12(t，J＝9.0Hz，1H)，6.79～6.82(m，1H)，    6.63～6.67(m，1H)A14  14.40(br)  8.73(s)  7.90(d，J＝8.8Hz)    4.46(d，    J＝2.4Hz)    4.15～4.19(m，1H)，1.20～1.22(m，4H)    7.01(m，1H)，6.65(m，1H)，6.45～6.49(m，1H)A15  14.40(s)  8.72(s)  7.87(dd，J₁＝9.2Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.54(d，    J＝5.6Hz)    4.14～4.18(m，1H)，    1.19(d，J＝5.6Hz，4H)    7.07～7.14(m，1H)，7.05～7.13(m，1H)，6.62～6.68^b(m，    1H)A16  14.50(br)  8.70(s)  7.85(d，J＝9.2Hz)    4.54(s)    4.09～4.10(m，1H)，1.11～1.15(br，4H)    7.03(d，J＝8Hz，2H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，2.16(s，3H)A17  14.45(br)  8.72(s)  7.88(d，J＝9.2Hz)    4.45(d，    J＝4.8Hz)    4.17～4.19(m，1H)，1.21～1.23(br，4H)    6.83(d，J＝8Hz，1～H)，6.51(s，1H)，6.44(d，J＝8Hz，    1H)A18  14.45(s)  8.72(s)  7.87(dd，J₁＝9.2Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.91(s)    4.17～4.18(m，1H)，1.17～1.24(m，4H)    6.83(s，1H)，6.67(s，1H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)A19  14.45(br)  8.72(s)  7.87(br)    4.49(br 2H)    4.13～4.14(m，1H)，1.15～1.24(m，4H)    7.24(br，2H)，6.79(br，2H)，3.47(br，4H)，2.06(br，    4H)A20  14.50(s)  8.73(s)  7.89(d，J＝8.8Hz)    4.49(s)    4.16～4.17(m，1H)，1.02～1.05(m，4H)    7.95(d，J＝9.2Hz，2H)，7.54(d，J＝9.2Hz，2H)，    3.37～3.45(m，4H)，1.85～1.87(m，4H)，1.61(br，2H)A21  14.45(s)  8.73(s)  7.89(d，J＝8.8Hz)    4.53(s)    4.10～4.11(m，1H)，1.12～1.19(m，4H)    6.91(dd，AB，J＝8.8Hz，Δ＝24.8Hz，4H)    3.61(br，2H)，3.46(br，2H)    3.13(br，2H)，2.95 (br，2H)，2.80(s，3H)A22  14.25(br)  8.78(s)  8.00(d，J＝8.8Hz)    4.61(s)    4.16～4.17(m，1H)，1.26(br，2H)，    1.05～1.20(m，2H)    3.31～3.55(m，4H)1.90～2.06(m，4H)A23  14.30(br)  8.78(s)  8.00(d，J＝8.8Hz)    4.49(s)    4.15～4.16(m，1H)，1.20～1.24(m，4H)    3.25 (br，4H，1.75(br，4H)1.53(br，2H)A24  14.40(br)  8.77(s)  7.99(d，J＝8.8Hz)    4.53(s)    4.16～4.17(m，1H)，1.18～1.27(m，4H)    3.85 (br，4H)，3.30 (br，4H)A25  14.40(br)  8.75(s)  7.93(dd，J₁＝8.8Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.12～4.17    (m)    1.20～1.22(m，4H)，4.12～4.17(m，1H)    3.22～3.24(m，4H)，3.07～3.09(m，4H)A26  14.45(br)  8.79(s)  7.95(d，J＝8.8Hz)    3.98(s)    4.18～4.19(m，1H)，1.20～1.23(m，4H)    3.28～3.31(m，2H)，2.99～3.11(m，3H)，2.54～2.59(m，    1H)，2.34～2.39(m，1H)，1.20～1.23(m，3H)A27  14.30(br)  8.76(s)  7.90(d，J＝8.8Hz)    3.85(s)    4.16～4.18(m，1H)，1.15～1.20(m，4H)    3.19～3.22(m，2H)，2.98(d，J＝10.4Hz，2H)，2.13(t，    J＝12.0Hz，2H)，1.15～1.20(m，6H)A28  14.45(br)  8.76(s)  7.94(d，J＝8.0Hz)    3.83(s)    4.16～4.17(m，1H)，1.05～1.24(m，4H)    3.31～3.32(m，2H)2.99～3.15(m，4H)，2.72(s，3H)，    2.49～2.72，(m，2H)A29  14.30(br)  8.77(s)  7.96(dd，J₁＝9.2Hz，  J₂＝1.2Hz)    4.08(s)    4.17～4.20(m，1H)，1.20～1.26(m，4H)    3.45～3.47(m，2H)，3.19～3.22(m，2H)，3.01～3.12(m，    4H)，2.98～3.07(m，2H)，1.20～1.26(m，3H)A30  14.30(br)  8.75(s)  7.92(d，J＝8.8Hz)  3.94(s)    4.14～4.15(m，1H)，1.20～1.22(m，4H)3.70～3.73(m，2H)，3.42～3.44(m，2H，)，3.34～3.36(m，2H)，3.14～3.16(m，2H)，2.88(br，4H)A31  14.45(br)  8.78(s)  8.00(d，J＝8.4Hz)  4.58(s)    4.16～4.17(m，1H)，1.21～1.25(m，4H)7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.92～6.95(m，1H)，6.83～6.85 (m，1H)，3.41～3.45(m，8H)A32  14.45(br)  8.81(s)  8.04(d，J＝8.8Hz)  4.61(s)    4.19(br，1H)，1.25(br，4H)6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，(3.67(s，3H)，3.47(br，4H)，3.32(br，4H)A33  14.45(br)  8.80(s)  8.04(d，J＝8.8Hz)  4.61(s)    4.19～4.20(br，1H)，1.21～1.23(br，4H)6.88～7.02(m，4H)，3.70(s，3H)，3.45(br，4H)，3.23(br，4H)A34  14.53(br)  8.78(s)  8.00(d，J＝9.2Hz)  5.77(s)    4.17～4.18(m，1H)，1.24(br，2H)，    1.19～1.22(m，2H)9.29(s，1H)，7.75(s，1H)，7.70(s，1H)A35  14.50(br)  8.73(s)  7.89(d，J＝8.8Hz)  4.72(s)    4.15～4.17(m，1H)，1.16～1.18(br，4H)7.16～7.18(m，2H)，6.87～6.89(m，2H)，6.66～6.69(m，1H)，3.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)A36  14.45(br)  8.79(s，  2H)  7.96(dd，J＝8.8Hz，  2H)  4.24(s，4H)    4.15～4.16(m，2H)，1.24～1.29(br，4H)，    1.19～1.21(m，4H)3.23(br，8H)A37  14.50(br)  8.77(s，  2H)  7.95(dd，J₁＝8.8Hz，  J₂＝1.2Hz，2H)  4.41(s，4H)    4.13～4.15(m，2H)，1.19～1.21(m，8H)3.45(br，4H)，3.26～3.28(m，4H)，2.10(br，2H)

a：以DMSO-d₆为溶剂。

b：加D₂O消失。

                                                                            表8.化合物B1～B26^a的¹HNMR数据(δppm)

  No  COOH^b  H²    H⁵    CH₂  Et    NR₁R₂  B1  14.50(br)  8.96(s)    7.92(d，J＝9.2Hz)    3.92(s)  4.61～4.67(m，2H)，1.47(t，J＝6.8Hz，3H)    6.80(br)  B2  14.40(br)  9.03(s)    8.05(d，J＝9.2Hz)    4.37(s)  4.64～4.65(m，2H)，1.50(t，J＝6.4Hz，3H)    2.65(s，3H)  B3  14.40(br)  9.05(s)    8.05(dd，J₁＝9.2Hz，    J₂＝1.6Hz)    4.35(s)  4.64～4.67(m，2H)，1.51(t，J＝6.8Hz，3H)    3.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)  B4  14.40(br)  9.06(s)    8.06(d，J＝8.8Hz)    4.39(s)  4.65～4.68(m，2H)，0.92(t，J＝8Hz，3H)    3.02(t，J＝8Hz，2H)，1.67～1.69(m，2H)，1.48(t，    J＝7.2Hz，3H)  B5  14.40(br)  9.03(s)    8.03(d，J＝8Hz)    4.35(s)  4.64～4.66(m，2H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)    3.47～3.50(m，1H)，1.35(d，J＝7.2Hz，6H)  B6  14.40(br)  9.05(s)    8.05(d，J＝9.2Hz)    4.37(s)  4.64～4.67(m，2H)，1.51(t，J＝6.8Hz，3H)    3.03(t，J＝7.6Hz，2H)，1.68(p，J＝7.6Hz，2H)，1.35(h，    J＝7.6Hz，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)  B7  14.42(br)  9.04(s)    8.04(d，J＝8.8Hz)    4.31(s)  4.64～4.66(m，2H)，1.52(t，J＝6.8Hz，3H)    1.44(s，9H)  B8  14.45(br)  9.06(s)    8.05(dd，J₁＝8.8Hz，    J₂＝1.6Hz)    4.39(s)  4.64～4.68(m，2H)，1.48(t，J＝6.8Hz，3H)    3.19(br，1H).2.17～2.19(m，2H)，1.79～1.82(m，2H)，    1.61～1.64(m，1H)，1.40～1.46(m，2H)，1.23～1.33(m，    2H)，1.11～1.18(m，1H)  B9  14.60(br)  9.01(s)    7.97(d，J＝9.2Hz)    4.51(s)  4.64～4.66(m，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)    7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，    4.37～4.43(br，4H)，1.86(br，4H)，1.61(br，2H)  B10  14.50(br)  9.02(s)    7.97(d，J＝8.4Hz)    4.53(s)  4.61～4.63(m，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)    6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，3.64(d，    J＝9.6Hz，2H)，3.48(d，J＝9.2Hz，2H)，3.16(br，4H)，    2.79(s，3H)  B11  14.45(br)  8.95(s)    8.05(d，J＝9.2Hz)    4.58～4.61    (m)  4.58～4.61(m，2H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)    3.41～3.63(br，4H)，1.97(br，4H)  B12  14.50(br)  9.07(s)    8.06(d，J＝8.8Hz)    4.48(s)  4.65～4.67(m，2H)，1.50(t，J＝6.8Hz，3H)    3.45(br，2H)，3.06(br，2H)，1.69～1.83(m，4H)，    1.64～1.67(m，1H)，1.33～1.36(m，1H)  B13  14.45(br)  8.97(s)    8.05(d，J＝8.8Hz)    4.52(s)  4.61～4.62(m，2H)，1.47(t，J＝6.8Hz，3H)    3.81(br，4H)，3.31(br，4H)  B14  14.50(br)  9.02(s)    7.99(dd，J₁＝9.2Hz，    J₂＝1.2Hz)    3.83(s)4.63～4.66(m，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)    3.05(br，4H)，2.70(br，4H)  B15  14.40(br)  9.01(s)    8.02(d，J＝8.0Hz)    4.36(s)4.64～4.67(m，2H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)    3.36(br，4H)，3.15～3.23(m，4H)，2.02～2.07(m，2H)  B16  14.50(br)  9.01(s)    8.00(dd，J＝8.8Hz，    J＝1.2Hz)    3.85(s)4.58～4.64 9m，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)    3.19～3.24(m，2H)，2.90～2.99(m，3H)，2.44(t，    J＝11.6Hz，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)  B17  14.45(br)  8.86(s)    7.95(dd，J₁＝9.2Hz，    J₂＝1.6Hz)    4.24(s)4.58～4.61(m，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)    4.20～4.24(m，1H)，3.09～3.12(m，1H)，2.80～2.84(m，    1H)，2.52～2.68(m，2H)，2.20～2.23(m，1H)，1.24(d，    J＝5.6Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)  B18  14.45(br)  8.86(s)    7.95(d，J＝9.2Hz)    3.85(s)4.56～4.60(m，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)    3.18～3.23(m，2H)，2.97～3.00(m，2H)，2.14(t，    J＝11.6Hz，2H)，1.16(d，J＝7.2Hz，6H)  B19  a  9.52  (br)    8.46(br)    5.11(br)5.11(br，2H)，1.88(br，3H，)    4.32(br，4H，)，4.15(br，2H，)，4.04(br，2H，)，3.24(s，    3H，)  B20  14.43(br)  9.02(s)    7.99(d，J＝9.2Hz)    4.13(s)4.64～4.66(m，2H)，1.48(t，J＝6.8Hz，3H)    3.48～3.51(br，2H)，3.25(br，2H)，3.04～3.13(m，6H)，    1.24(t，J＝7.4Hz，3H)  B21  14.45(br)  8.98(s)    7.99(d，J＝8.8Hz)    4.08(s)4.61～4.63(m，2H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)    3.72～3.74(m，2H)，3.17～3.199(m，8H)，2.93(br，    2H)  B22  14.40(br)  9.01(s)    8.03(d，J＝8.8Hz)    4.34(s)4.63～4.69(m，2H)，1.47(t，J＝6.8Hz，3H)    7.21～7.23(m，1H)，6.97(br，1H)，6.89～6.90(m，1H)，    6.79～6.81(m，1H)，3.34(br，4H)，3.16(br，4H)  B23  14.45(br)  8.94(s)    8.04(d，J＝8.8Hz)    4.58～4.62    (m)4.58～4.62(m，2H)，1.48(t，J＝6.8Hz，3H)，    6.90(dd，J＝9.2Hz，4H)，3.41～3.47(m，4H)，    3.30～3.33(m，4H)，3.66(s，3H)  B24  14.40(br)  9.06(s)    8.07(d，J＝8.0Hz)    4.62(s)4.67～4.69(m，2H)，1.52(t，J＝6.8Hz，3H)    6.88～7.04(m，4H)，3.79(s，3H)，3.21～3.60(br，8H)  B25  14.43(br)  8.94(s)    7.96(d，J＝8.8Hz)    4.08(s)4.57～4.58(m，2H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)    7.53(m，2H)，7.44～7.52(m，3H)，4.47～4.50(m，1H)，    1.64(d，J＝.8Hz，3H)，3.08(br，8H)  B26  14.40(br)  9.04(s)    8.05(dd，J₁＝9.2Hz，    J₂＝1.6Hz)    5.75(s)4.65～4.67(m，2H)，1.47(t，J＝6.6Hz，3H)    9.24(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(s，1H)

a：B19的溶剂是CF₃COOD，其余用DMSO-d₆。

b：加D₂O消失。

                                                                表9.化合物C1～C32^a的¹HNMR数据(δppm)

  No  COOH^b    H⁵，H⁸    NCH₂    H³，Me  OCH₂   NR₁R₂  C1  14.83(br)    9.07(s)    7.69(d，J＝9.2Hz)    4.26(dd，AB，J_AB＝13.2Hz，    Δ＝0.11ppm)    4.98～5.01(m)    1.7(d，J＝7.2Hz)  4.4～4.68(m)    3.06(q，J＝7.2Hz，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)  C2  14.83(br)    9.08(s)    7.68(d，J＝9.6Hz)    4.27(dd，AB，J_AB＝13.6Hz，    Δ＝0.12ppm)    5.00～5.02(m)    1.50(d，J＝6.8Hz)  4.54～4.68(m)    2.93(t，J＝8.0Hz，2H)，1.67～1.77(m，2H)，0.92    (t，J＝7.2Hz，3H).  C3  14.83(br)    9.08(s)    7.69(d，J＝9.6Hz)    4.26(dd，AB，J_AB＝7.2Hz，    Δ＝0.13ppm)    5.00～5.02(m)    1.51(d，J＝6.8Hz)  4.56～4.68(m)    3.41～3.44(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)  C4  14.90(s)    9.08(s)    7.69(d，J＝9.2Hz)    4.35(dd，AB，J_AB＝13.6Hz，    Δ＝0.09ppm)    5.00～5.02(m)    1.50(d，J＝6.8Hz)  4.54～4.69(m)    2.72～2.75(m，1H)，0.92～0.96(br，2H)，    0.72～0.77(m，2H)  C5  14.83(br)    9.07(s)    7.68(d，J＝9.6Hz)    4.27(dd，AB，J_AB＝13.6Hz，    Δ＝0.12ppm)    5.00～5.03(m)    1.47(d，J＝6.8Hz)  4.54～4.68(m)    2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61(p，J＝7.6Hz，2H)，    1.31(h，J＝7.6Hz，2H)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H)  C6  14.95(br)    8.97(s)    7.65(d，J＝9.6Hz)    4.23(dd，AB，J_AB＝9.4Hz，    Δ＝0.13ppm)    4.93～4.95(m)    1.49(d，J＝6.8Hz)  4.17～4.25(m)    1.40(s，9H)  C7  14.85(br)    8.93(s)    7.66(d，J＝9.6Hz)    4.29(s)    4.90(br)    1.47 d，J＝6.8Hz)  4.55～4.67(m)    3.09(br，1H)，2.09(br，2H)，1.76(br，2H)，    1.59(br，1H)，1.08～1.36(m，5H)  C8  14.90(br)    9.0(s)    7.60(d，J＝9.6Hz)    4.38(d，J＝13.2Hz).    4.95～4.99(m)    1.45(d，J＝6.8Hz)  4.44～4.70(m)    7.06～7.08(m，2H)，6.696.70(m，2H)，    6.546.56(m，1H)，5.88(br，1H)  C9  14.96(s)    9.04(s)    7.62(d，J＝9.6Hz)    4.37(d，J＝6.4Hz)    4.97～4.99(m)    1.47(d，J＝6.8Hz)  4.43～4.70(m)    7.08(d，J＝6.8，2H)，6.69(d，J＝6.8，2H)，6.18    (t，J＝6.0Hz，1H)  C10  14.90(br)    9.02(s)    7.61(d，J＝10.0Hz)    4.4 1(d，J＝6.4Hz)    4.97～4.99(m)    1.49(d，J＝7.2Hz)  4.45～4.71(m)    7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.71(br，1H)，6.62～6.64    (m，1H)，6.51～6.53(m，1H)，6.33(br，1H)  C11  14.97(s)    9.03(s)    7.61(d，J＝9.6Hz)    4.37(d，J＝6.0Hz)    4.96～4.98(m)    1.46(d，J＝6.4Hz)  4.42～4.68(m)    6.89(t，J＝8.8Hz，82H)，6.65～6.69(m，2H)，    5.86^b(m,1H)C12  14.95(s)    9.04(s)    7.62(d，J＝10.0Hz)  4.39(d，J＝6.0Hz)    4.98～5.00(m)    1.48(d，J＝6.8Hz) 4.44～4.71(m)  7.09(t，J＝9.0Hz，1H)，6.78～6.80(m，1H)，  6.62～6.66(m，1H)，6.24^b(t，J＝6.0Hz，1H)C13  14.98(s)    9.03(s)    7.61(d，J＝9.6Hz)  4.38(d，J＝6.0Hz)    4.97～4.99(m)    1.47(d，J＝6.8Hz) 4.27～4.70(m)  6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，  5.69^b(m，1H)，2.11(s，3H)C14  14.88(s)    8.97(s)    7.59(d，J＝10.0Hz)  4.40(s)    4.94～4.98(m)    1.49(d，J＝6.8Hz) 4.43～4.69(m)  6.80～6.81(m，1H)，6.52(br，1H)，6.42～6.45  (m，1H)，5.44^b(s，1H)，2.09(s，3H)，2.03(s，  3H)C15  14.95(br)    8.97(s)    7.65(d，J＝9.6Hz)  4.75(s)    4.93～4.95(m)    1.47(d，J＝6.4Hz) 4.49～4.70(m)  6.79(s，1H)，6.64(s，1H)，2.42(s，3H)，2.30  (s，3H)C16  14.89(br)    8.92(s)    7.59(d，J＝9.2Hz)  4.51(s)    4.87～4.89(m)    1.40(d，J＝6.8Hz) 4.36～4.58(m)  6.96(dd，AB，J＝8.8Hz，Δ＝0.15ppm，4H)，  3.68 (br，2H)，3.44 (br，2H)，3.11(br，2H)，2.94  (br，2H)，2.81(s，3H)C17  14.89(br)    9.08(s)    7.72(d，J＝9.6Hz)  4.52(dd，AB，J＝13.6Hz，  Δ＝0.16ppm)    5.01～5.03(m)    1.51(d，J＝7.2Hz) 4.57～4.69(m)  3.49 (br，2H)，3.17(br，2H)，1.92～2.04(m，  4H)C18  14.89(br)    9.08(s)    7.72(d，J＝9.6Hz)  4.39(dd，AB，J＝13.2Hz)    5.01～5.05(m)    1.51(d，J＝7.2Hz) 4.50～4.64(m)  3.42(br，2H)，3.02 (br，2H)，1.79(br，4H)，  1.65(br，1H)，1.37(br，1H)C19  14.83(br)    8.98(s)    7.70(d，J＝9.6Hz)  4.54(d，J＝5.6Hz)    4.93～4.95(m)    1.49(d，J＝6.8Hz) 4.48～4.64(m)  3.84(br，4H)，3.30(br，4H)C20  14.83(br)    9.05(s)    7.68(d，J＝9.6Hz)  4.03(dd，AB，J_AB＝13.6Hz，  Δ＝0.14ppm)    5.00～5.02(m)    1.50(d，J＝6.4Hz) 4.56～4.67(m)  3.43(br，8H)C21  14.85(br)    9.07(s)    7.69(d，J＝10.0Hz)  4.48(dd，AB，J_AB＝13.2Hz，  Δ＝0.11ppm)    4.89～4.91(m)    1.50(d，J＝6.8m) 4.56～4.66(m)  3.55～3.57(m，4H)，3.24～3.69(m，4H)，2.20  (br，2H)C22  14.85(br)    9.02(s)    7.68(d，J＝9.6Hz)  3.87(dd，AB，J＝13.6Hz，  Δ＝0.13ppm)    4.96～4.97(m)    1.03(d，J＝6.8Hz) 4.55～4.67(m)  3.01～3.62(m，7H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)C23  14.85(br)    8.94(s)    7.66(d，J＝9.2Hz)  4.47～4.61(m)    4.89(br)    1.15(d，J＝6.4Hz) 4.47～4.61(m)  4.02～4.05(m，1H)，3.40(br，2H)，3.23～3.26  (m，1H)，3.03～3.05(m，1H)，2.76～2.80(m，  1H)，1.41～1.45(m，6H)C24  14.89 (br)    8.96(s)    7.66(d，J＝9.2Hz)  4.25(dd，AB，J＝8.0Hz，  Δ＝0.11ppm)    4.92～4.94(m)    1.47(d，J＝6.8Hz) 4.53～4.66(m)  3.50～3.55(br，2H)，3.41～3.43(m，2H)，  2.80～2.82(m，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，6H)C25  14.92(br)    8.92(s)    7.64(d，J＝9.6Hz)  4.19(s)    4.88～4.89(m)    1.47(d，J＝6.4Hz) 4.45～4.60(m)  3.45(br，4H)，3.19(br，4H)，2.79(s，3H)C26  14.80(br)    8.96(s)    7.67(d，J＝9.6Hz)  4.07(s)    4.92～4.94(m)    1.48(d，J＝6.8Hz) 4.48～4.62(m)  3.21～3.46(m，12H)C27  14.89(br)   8.95(s)   7.68(d，J＝9.6Hz) 4.49～4.65(m)    4.92～4.94(m)    1.49(d，J＝6.8Hz)   4.49～4.65(m)  7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.90～6.93  (m，1H)，6.82～6.84(m，1H)，3.42(br，8H)C28  14.85(br)   9.08(s)，7.71(d，   J＝9.6Hz) 4.51(dd，AB，J＝13.6Hz，Δ ＝0.11ppm)    5.01～5.03(m)    1.51(d，J＝6.8Hz)   4.53～4.66(m)  5.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，  3.64(s，3H)，3.42(br，4H)，3.29(br，4H)C29  14.83(br)   8.91(s)   7.63(d，J＝9.2Hz) 4.17(s)    4.86～4.87(m)    1.44(d，J＝6.8Hz)   4.51～4.57(m)  7.44～7.48(m，5H)，3.13～3.21 (br，8H)，  4.51～4.57(m，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)C30  14.95(br)   9.03(s)   7.60(d，J＝10.0Hz) 4.63(s)    4.97～4.99(m)    1.47(d，J＝6.8Hz)   4.43～4.68(m)  7.14～7.16(m，2H)，6.85～6.87(m，2H)，  6.62～6.63 (m，1H)，3.38(q，J＝7.2Hz，2H)，  1.04(t，J＝7.2Hz，3H)C31  14.89(br)   9.02(s)   7.60(d，J＝10.0Hz) 4.62(s)    4.97～4.98(m)    1.46(d，J＝6.8Hz)   4.43～4.67(m)  7.16～7.18(m，1H)，6.94～6.96(m，1H)，  6.78～6.82(m 1H)，3.36(q，J＝6.8Hz，2H)，1.03  (t，J＝6.8Hz，3H)C32  14.85(br)   8.85(s)   7.49(d，J＝9.2Hz) 4.62(s)    4.82～4.84(m)    1.39(d，J＝6.8Hz)   4.37～4.61(m)  6.92～7.02(m，4H)，2.86(s，3H)

a：以DMSO-d₆为溶剂。

b：加D₂O消失。

                                                            表10.化合物D1～D18^a的¹HNMR数据(δppm)

No  COOH^b    H⁵，H⁸  NCH₂    H³，Me   OCH₂    NR₁R₂D1 14.80(br)    9.06(s)    7.69(d，J＝10Hz)  4.29(dd，AB，J_AB＝8.0Hz，  Δ＝0.12ppm)    5.00～5.03(m)    1.51(d，J＝6.8Hz)   4.48～4.64(m)    2.61(s，3H)D2 14.90(br)    9.06(s)    7.68(d，J＝9.6Hz)  4.35(dd，AB，J_AB＝13.2Hz，  Δ＝0.10ppm)    4.98～5.02(m)    1.51(d，J＝6.8Hz)   4.544.69(m)    2.69～2.74(m，1H)，0.92～0.96(br，2H)，    0.72～0.77(m，2H)D3 14.92(br)    9.02(s)    7.62(d，J＝10Hz)  4.41(d，J＝5.6Hz)    4.98～4.99(m)    1.50(d，J＝6.8Hz)   4.45～4.67(m)    7.08(d，J＝9.2Hz，2H)，6.70(d，J＝9.2Hz，2H)，    6.12b(t，J＝6.0Hz，1H)D4 14.89(br)    9.08(s)    7.72 (d，J＝9.6Hz)  4.50(m)    5.01～5.03(m)    1.51(d，J＝7.2Hz)   4.50～4.68(m)    3.53(br，2H)，3.26～3.28(m，2H)，1.92～2.04(m，    4H)D5 14.89(br，)    9.09(s)    7.73(d，J＝9.2Hz)  4.42(br)    5.02(m)    1.50(d，J＝6.8Hz)   4.55～4.67(m)    3.433.53(m，2H)，3.04(br，2H)，1.79(br，4H)，    1.65 (br，1H)，1.40(br，1H)D6 14.90(br)    8.94(s)    7.70(d，J＝9.6Hz)  4.54(d，J＝2.8Hz)    4.88～4.90(m)    1.47(d，J＝6.8Hz)   4.47～4.61(m)    3.70(br，4H)，3.25(br，4H)D7 14.85 (br)    8.89(s)    7.64(d，J＝9.6Hz)  4.03(dd，AB，J_AB＝13.2Hz，  Δ＝0.04ppm)    4.85～4.87(m)    1.46(d，J＝6.8Hz)   4.49～4.66(m)    3.15～3.17(m，4H)，2.92～2.94(m，4H)D8 14.95 (br)    8.94(s)    7.69(d，J＝10.0Hz)  4.41(s)    4.89～4.91(m)    1.48(d，J＝6.8Hz)   4.49～4.62(m)    3.55～3.57(m，2H)3.48～3.50(m，2H)    3.37～3.39(m，2H)3.23～3.26(m，2H)    2.10～2.15(m，2H)D9 14.80(br)    9.04(s)    7.61(d，J＝9.6Hz)  3.87(s)    4.86～4.87(m)    1.45(d，J＝6.8Hz)   4.45～4.66(m)    3.21～3.23(m，2H)，2.95～3.00(m，3H)，    2.60～2.62(m，1H)，2.29～231(m，1H)，1.21(d，    J＝6.4Hz，3H)D10  14.89 (br)    8.88(s)    7.65(d，J＝9.6Hz)  4.25(s)    4.85～4.87(m)    1.21(d，J＝6.4Hz)4.45～4.59(m)  3.38～3.49(m，4H)，2.71～2.73(m，2H)，1.46(d，  J＝6.8Hz，6H)D11  14.80 (br)    8.92(s)    7.64 (d，J＝9.6Hz)  4.00(s)    4.87～4.89(m)    1.46(d，J＝6.8Hz)4.49～4.66(m)  3.24(br，4H)，2.93(br，4H)，2.75(s，3H)D12  14.90(br)    8.94(s)    7.65(d，J＝9.6Hz)  4.07(d，J＝5.2Hz)    4.90～4.92(m)    1.47(d，J＝6.8Hz)4.50～4.67(m)  3.70～3.73(m，2H)，3.29～3.34(m，4H)，3.03(br  4H)，3.16～3.18(m，2H)D13  14.89(br)    9.07(s)    7.70(d，J＝9.6Hz)  4.50(dd，AB，J＝13.6Hz，  Δ＝0.13ppm)    5.02～5.04(m)    1.53(d，J＝6.8Hz)4.53～4.65(m)  7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01 (br，1H).6.92～6.94  (m，1H)，6.84～6.85(m，1H)，3.45(br，8H)D14  14.90(br)    8.93(s)    7.70(d，J＝9.2Hz)  4.51～4.64(m)    4.90～4.92(m)    1.49(d，J＝6.8Hz)4.51～4.64(m)  6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，  3.67(s，3H)，3.43(br，8H)D15  14.95(br)    9.12(s)    7.75(d，J＝9.6Hz)  4.56～4.70(m)    5.02～5.04(m)    1.51(d，J＝6.8Hz)4.56～4.70(m)  6.89～7.01(m，4H)，3.78(s，3H)，3.39(br，6H)，  3.29(br，2H)D16  14.89(br)    8.91(s)    7.64(d，J＝9.6Hz)  4.13(s)    4.87～4.88(m)    1.45(d，J＝6.4Hz)4.50～4.65(m)  7.42～7.50(m，5H)，3.08～3.28(m，8H)，1.62(d，  J＝7.2Hz，3H)，4.46(m，1H)D17  14.90(br)    9.09(s)    7.70(d，J＝9.2Hz)  5.61(dd，AB，J_AB＝13.2Hz，  Δ＝0.08ppm)    5.01～5.02(m)    1.47(d，J＝6.4Hz)4.51～4.69(m)  9.13(s，1H)，7.65(d，J＝14.4Hz，2H)D18  14.80(br)    8.86(s)    7.61(d，J＝10Hz)  5.58(s)    4.57～4.84(m)    1.41(d，J＝6.8Hz)4.44～4.67(m)  8.76(s，1H)，8.01(s，1H)

a：以DMSO-d₆为溶剂。

b：加D₂O消失。

                                                         表11体外抗菌试验结果(MIC，μg/ml)

    细菌  Sau  Sep  Spn  Sal  Ste  Ec  Son  Sbo Pmi Pv Pmo  Kp  Sae  Sty  Sci Sma    洛美沙星  0.78  0.78  0.195  3.13    25  0.098  0.098  0.098 0.39  0.78 0.195  0.098  0.098  0.195  0.098 0.195    Pazufloxacin 0.195  0.39  0.049  3.13 0.195  0.049  0.049  0.049 0.049 0.049 0.049  0.049  0.049  0.049  0.049 0.049    万古霉素  0.39  0.78  0.098  0.78  0.78 ＞6.25 ＞6.25 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25 ＞6.25 ＞6.25 ＞6.25 ＞6.25＞6.25    A1  12.5  12.5   0.78    25  ＞25  0.098  0.098  0.098 0.195  0.39 0.098  0.098  0.098  0.098  0.098 0.195    A2＞6.25＞6.25   0.78＞6.25＞6.25  0.098   0.39≤0.049  0.39  0.78 0.098≤0.049≤0.049  0.098≤0.049 0.195    A3＞6.25＞6.25   3.13＞6.25  1.56   0.78  0.195  0.195  1.56  3.13  0.39   0.39   0.39   0.39  0.195  0.78    A4＞6.25＞6.25   1.56＞6.25＞6.25   0.39   0.39  0.195  1.56  6.25  0.78  0.098   0.39   0.39  0.098  0.78    A5  3.13  6.25  0.195＞6.25＞6.25  0.195≤0.049  0.098  0.78  1.56 0.195≤0.049  0.195  0.195≤0.049  0.78    A6＞6.25＞6.25   3.13＞6.25＞6.25   0.39   1.56   0.39  3.13＞6.25  0.78≤0.049   0.39   0.78  0.098  0.39    A7＞6.25＞6.25   3.13＞6.25＞6.25   1.56   1.56   0.78＞6.25＞6.25  3.13   0.39   1.56   1.56   0.39  3.13    A8＞6.25  6.25   1.56＞6.25  6.25   0.78   0.78   0.78＞6.25＞6.25  3.13  0.195   1.56   1.56  0.195  3.13    A9  0.78  1.56  0.049  3.13＞6.25   1.56   0.78   0.39  6.25  6.25  3.13   0.78   1.56   1.56   0.39＞6.25    A10  0.39  1.56＜0.049  1.56    25   3.13   1.56   1.56  6.25  6.25  6.25   1.56   1.56   1.56   1.56    25    A11 0.195  1.56＜0.049  1.56    25   1.56   1.56   0.78  3.13  3.13  3.13   1.56   1.56   1.56   1.56  12.5    A12  0.78  1.56  0.049  3.13  0.39   1.56   0.78  0.195  6.25  6.25  3.13   0.78   1.56   1.56   0.39＞6.25    A13  0.39  1.56   0.39  1.56＞6.25   1.56   1.56   1.56  6.25  6.25  3.13   1.56   1.56   3.13   0.78＞6.25    A14  0.78  1.56   0.39  3.13  3.13   1.56   0.78   0.78  6.25  6.25  3.13   0.78   3.13   3.13   0.78＞6.25    A15  1.56  3.13   1.56  3.13＞6.25   3.13   3.13   0.78＞6.25＞6.25＞6.25   1.56   6.25   6.25   1.56＞6.25    A16  0.39  1.56  0.049  3.13  0.78   3.13   0.78   0.39  6.25＞6.25  3.13   1.56   3.13   3.13   0.78＞6.25    A17  0.39  0.78  0.098  1.56＞6.25   3.13   1.56   1.56＞6.25＞6.25＞6.25   1.56   6.25   6.25   1.56＞6.25    A18  0.39  1.56  0.098  3.13＞6.25  1.56  0.78  0.39＞6.25＞6.25  6.25   0.78  3.13  1.56  0.78＞6.25    A19＞6.25＞6.25   3.13＞6.25＞6.25  3.13  0.78  0.78  6.25  6.25  3.13   0.78  3.13  3.13  1.56  6.25    A20＞6.25＞6.25   1.56＞6.25  0.39  3.13  0.78  0.78  6.25＞6.25  3.13   0.78  3.13  3.13  0.78  3.13    A21  0.39  1.56  0.195  6.25  0.39  1.56  0.78  0.39  6.25  6.25  6.25   0.78  1.56  1.56  0.39＞6.25    A22  12.5  12.5   1.56  ＞25  ＞25  1.56  0.39  0.39  3.13  6.25  1.56   1.56  1.56  1.56  0.39  1.56    A23  12.5    25   1.56  ＞25  ＞25  3.13  0.78  0.78  12.5  12.5  3.13   1.56  1.56  3.13  0.78  3.13    A24  12.5  12.5  0.195  ＞25  ＞25  6.25  3.13  3.13  12.5    25  6.25   3.13  6.25  6.25  3.13  12.5    A25  6.25  6.25   6.25＞6.25＞6.25  1.56  1.56  0.78＞6.25  6.25  0.78  0.195  1.56  0.78 0.195  0.78    A26  6.25    25   3.13  ＞25  ＞25  3.13  3.13  3.13  ＞25    25  6.25   3.13  3.13  3.13  3.13  3.13    A27  12.5  12.5   1.56  ＞25  ＞25  1.56  1.56  1.56    25    25  6.25   3.13  3.13  3.13  1.56    25    A28  12.5  12.5   1.56    25  ＞25  1.56  1.56  1.56  6.25  6.25  1.56   1.56  1.56  1.56  1.56  3.13    A29＞6.25＞6.25   1.56＞6.25＞6.25  0.39  0.39  0.39＞6.25＞6.25  1.56   0.39  0.78  0.78 0.195  3.13    A30  12.5    25   3.13  ＞25  ＞25  6.25  1.56  1.56    25    25  12.5   6.25  6.25  6.25  1.56    25    A31  6.25＞6.25   0.78＞6.25＞6.25＞6.25  6.25  6.25＞6.25＞6.25＞6.25  6.245＞6.25＞6.25  6.25＞6.25    A32  12.5  12.5   3.13    25  ＞25    25  12.5  12.5 ＞215  ＞25  ＞25   12.5  ＞25  ＞25  12.5  ＞25    A33  12.5    25   12.5  ＞25  ＞25  ＞25    25    25  ＞25  ＞25    25     25    25    25    25  ＞25    A34  6.25＞6.25   0.78＞6.25＞6.25  0.78  0.39  0.39  6.25  6.25  0.78  0.195  0.78  0.78  0.195  1.56    A35  3.13  6.25   3.13＞6.25＞6.25＞6.25  3.13  3.13＞6.25＞6.25＞6.25   6.25＞6.25＞6.25   3.13＞6.25    A36  1.56  12.5   1.56    25  ＞25    25  6.25  12.5  ＞25  ＞25  ＞25     25    25    25   12.5  ＞25    A37  12.5  12.5   12.5  ＞25  ＞25  ＞25  ＞25  ＞25  ＞25  ＞25  ＞25   ＞25  ＞25  ＞25     25  ＞25    B1  ＞25  ＞25   6.25  ＞25  ＞25  0.78  0.39  0.78  0.78  1.56  0.78   0.78  0.78  0.78   0.39  0.78    B2＞6.25＞6.25   3.13＞6.25＞6.25  0.78  0.39  0.39  1.56  1.56  0.78  0.195  1.56  1.56   0.39  0.78    B3＞6.25＞6.25   3.13＞6.25＞6.25  0.78 0.788  0.39  1.56  3.13  0.78  0.195  1.56  1.56   0.39  1.56    B4＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.251.561.561.566.25＞6.251.560.391.563.130.783.13    B5＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.253.131.561.566.25＞6.253.130.783.133.130.783.13    B6＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.253.131.563.13＞6.25＞6.256.250.78 6.256.250.786.25    B7＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.256.256.25＞6.25＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.251.56＞6.25    B8＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.256.253.133.13＞6.25＞6.256.250.786.256.251.56＞6.25    B9＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25＞6.256.256.25＞6.25＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.253.13＞6.25    B101.563.130.78＞6.25＞6.253.131.560.78＞6.25＞6.256.251.563.133.131.56＞6.25    B11＞25＞256.25＞25＞256.253.133.136.25＞256.253.133.133.133.136.25    B12＞25＞256.25＞25＞2512.56.256.25＞25＞2512.56.2512.512.56.2525    B1325＞2512.5＞25＞25＞252525＞25＞25＞2525＞25＞2525＞25    B14＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.256.256.256.25＞6.25＞6.256.256.256.256.256.256.25    B15＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    B16＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25＞6.251.563.13＞6.25＞6.256.251.563.136.251.56＞6.25    B17＞6.25＞6.251.56＞6.25＞6.251.560.390.39＞6.25＞6.253.130.1950.390.780.195＞6.25    B18＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.253.133.133.13＞6.25＞6.256.250.781.566.250.78＞6.25    B19＞25＞256.25＞25＞256.253.133.1325＞256.256.256.256.253.1312.5    B20＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.256.253.131.56＞6.25＞6.256.250.783.133.131.56＞6.25    B21＞25＞2525＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞2525＞25    B22＞6.25＞6.250.39＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    B23＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    B24＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25＞25    B25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    B26＞6.25＞6.251.56＞6.25＞6.256.251.560.786.25＞6.251.560.783.133.130.786.25    C1＞6.25＞6.051.56＞6.25＞6.250.390.1950.1950.781.560.390.0490.1950.195  0.195 0.39    C2＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.250.780.390.391.566.251.560.1950.781.56  0.39 1.56    C3＞6.25＞6.253.13＞6.253.130.780.390.391.566.250.780.1950.780.78  0.39 1.56    C43.13＞6.250.39＞6.25＞6.250.1950.0980.0490.390.780.1950.0490.1950.195  0.049 0.39    C5＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.250.390.390.393.136.251.560.780.780.78  0.39 1.56    C6＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.253.131.561.566.25＞6.253.130.783.133.13  0.78 6.25    C7＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.251.560.780.78＞6.25＞6.253.131.561.561.56  0.78 3.13    C81.561.560.098＞6.253.13＞6.250.780.39＞6.25＞6.25＞6.250.78＞6.25＞6.25  0.78 ＞6.25    C90.0980.098≤0.0496.256.256.250.1950.195＞6.25＞6.25＞6.250.195＞6.25＞6.25  0.098 ＞6.25    C101.563.130.195＞6.25＞6.25＞6.256.251.56＞6.25＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25  6.25 ＞6.25    C1 10.780.780.0491.566.251.560.780.786.256.253.130.781.561.56  0.78 ＞6.25    C120.0980.195≤0.0490.78＞6.251.560.1950.195＞6.25＞6.253.130.1951.561.56  0.39 ＞6.25    C130.783.130.098＞6.25＞6.256.250.780.78＞6.25＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.25  1.56 ＞6.25    C143.133.130.195＞6.251.56＞6.256.251.56＞6.25＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25  3.13 ＞6.25    C150.780.780.1951.563.130.780.780.1956.256.253.130.391.561.56  0.78 6.25    C161.560.780.39＞6.25＞6.253.131.560.39＞6.25＞6.256.251.561.560.78  0.78 ＞6.25    C176.25＞6.250.78＞6.25＞6.250.390.1950.390.781.560.390.0490.390.78  0.098 0.78    C18＞6.25＞6.251.56＞6.25＞6.250.780.390.780.566.250.780.1950.780.78  0.39 1.56    C196.25＞6.250.78＞6.25＞6.253.131.563.13＞6.25＞6.256.250.786.256.25  3.13 ＞6.25    C20＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.25  ＞6.25 ＞6.25    C21＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25  ＞6.25 ＞6.25    C22＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25  ＞6.25 ＞6.25    C23＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25  ＞6.25 ＞6.25    C24＞6.25＞6.256.25 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.253.13＞6.25    C25＞6.25＞6.251.56 ＞6.25＞6.256.251.561.56＞6.25＞6.253.130.781.563.131.566.25    C26＞6.25＞6.256.25 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    C273.13＞6.250.78 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    C286.25＞6.250.39 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    C29＞6.25＞6.253.13 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    C303.133.130.39 ＞6.253.136.256.253.13＞6.25＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.256.25＞6.25    C313.136.253.13 6.256.25＞6.256.253.13＞6.25＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.256.25＞6.25    C323.133.130.39 6.253.136.253.131.56＞6.25＞6.256.251.566.256.251.56＞6.25    D13.13＞6.253.13 ＞6.25＞6.250.1950.0980.0980.390.780.390.0980.1950.098≤0.0490.195    D23.133.130.39 6.25＞6.25≤0.049≤0.049≤0.0490.1950.780.098≤0.049≤0.049≤0.049≤0.0490.195    D30.1950.78≤0.049 ＞6.25＞6.25＞6.251.561.56＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.251.56＞6.25    D4＞6.25＞6.253.13 ＞6.25＞6.250.780.390.391.566.250.780.1950.780.390.391.56    D5＞6.25＞6.253.13 ＞6.25＞6.250.780.780.783.13＞6.256.250.391.561.560.783.13    D6＞6.25＞6.251.56 ＞6.25＞6.256.253.136.25＞6.25＞6.25＞6.251.56＞6.25＞6.253.13＞6.25    D7＞6.25＞6.25＞6.25 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    D8＞6.25＞6.25＞6.25 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    D9＞6.25＞6.25＞6.25 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.253.13＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    D10＞6.25＞6.256.25 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.256.25＞6.25    D11＞6.25＞6.253.13 ＞6.256.256.256.25＞6.25＞6.25＞6.256.251.566.25＞6.251.56＞6.25    D12＞6.25＞6.25＞6.25 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.256.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    D133.13＞6.250.78 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    D14＞6.25＞6.250.78 ＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    D15＞6.25＞6.25  3.13＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25＞6.25    D16  6.25  6.25  3.13  6.25  6.25  6.25  6.25  6.25  6.25  6.25  6.25  6.25  6.25  6.25  6.25 6.25    D17  3.13  3.13  0.78＞6.25＞6.25  0.78  0.195  0.78  6.25  3.13  0.78  0.195  0.78  0.78  0.39 1.56    D18  6.25  6.25  0.78＞6.25＞6.25  1.56  0.39  0.39  6.25  3.13  0.78  0.39  0.78  1.56  0.195  1.56^*：Sau：金葡菌，41002(Serratia marcescens)Sep：表皮葡萄球菌，Spn：肺炎双球菌，Sah白色葡萄球菌，Ste：肠球菌，Ec：大肠杆菌，Sso：宋氏志贺氏菌，Sbo：鲍氏   志贺氏菌，Pmi：奇异变形杆菌，Pv：普通变形杆菌，Pmo：摩尔根变形杆菌，Kp：肺炎杆菌，Sae：肠炎沙门氏菌，S守：伤寒杆菌，Sci：枸橼酸杆菌，Sma：粘质沙雷氏   菌

具体实施方式

本发明所有化合物熔点用毛细管熔点测定仪测定，核磁共振由Bruke AM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，质谱用Finnign-MAT212型质谱仪测定，元素分析由Carlo Erba1106型自动元素分析仪测定，比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光仪测定。目标化合物的HNMR数据见表7～10。

柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(200-300目)，薄层层析板为烟台芝罡实验化工厂生产的HSF-254型，无水反应均在N₂保护下进行。

                            实施例1

1-环丙基-6，8-二氟-7-胺甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为Va)的合成：

将(11.8g，33.5mmol)1-环丙基-6，8-二氟-7-硝甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为IVa)溶于500ml乙醇及250ml乙二醇甲醚中，加入20克阮内镍，在室温10atm下加氢氢化24h。过滤，乙醇洗涤，滤液减压浓缩，加入HCl/乙醇调节pH＜3，减压蒸干溶剂，残余物以甲醇重结晶，析出固体过滤，加入到碳酸钠溶液和二氯甲烷混和物中搅拌，分层，水层以二氯甲烷萃取两次，有机相合并，先后以水，饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，减压蒸干溶剂得Va(5.1g，48％)。mp：168-172℃，HNMR(DMSO-d₆)，δppm，8.52(s，1H，2-H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H，5-H)，6.88(br，NH₂)，4.20-4.31(m，4H，2CH₂)，3.99(m，1H，CH)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.17(br，4H，CH₂CH₂).EIMS(m/z)322(M⁺)，277(M-OCH₂CH₃)，250(M-COOEt+1)。

同理，以1-乙基-6，8-二氟-7-硝甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为IVb)替代IVa，可获得1-乙基-6，8-二氟-7-胺甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为Vb)。

                            实施例2

1-环丙基-6，8-二氟-7-哌啶基甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为VI₁)的合成：

将(216mg，0.67mmol)Va与(166mg，0.7mmol)二溴戊烷混和于50ml乙腈中，加入(250mg，1.8mmol)碳酸钾，回流反应8h，蒸去溶剂。加入水及二氯甲烷分层，水层以二氯甲烷萃取两次，有机相合并，先后以水，饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯1∶1为展开剂)得VI₁(165mg，63％)。mp：152-155℃，HNMR(CDCl₃)，δppm，8.60(s，1H，2-H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H，5-H)，4.39(t，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，3.91-3.97(m，1H，CH)，3.81(s，2H，NCH₂Ar)，2.51(br，4H，2NCH₂)，1.60(br，4H，2CH₂)，1.41(t，J＝6.8Hz，5H，CH₂+CH₃)，1.27(m，2H，cyclopropy1-H)，1.13(br，2H，cyclopropyl-H).EIMS(m/z)390(M⁺)，345，278，235，192，98.。

                            实施例3

采用实施例2相同的方法，但以Vb取代上述的Va，即可获得1-乙基-6，8-二氟-7-哌啶基甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为VI₂)：(47％)，mp：161-164℃，¹HNMR(CDCl₃)，δppm，8.59(s，1H，2-H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H，5-H)，4.39(t，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，3.94(br，3H，NCH+NCH₂Ar)，2.65 (br，4H，2NCH₂)，1.81(br，4H，2CH₂)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.21(m，2H，cyclopropyl-H)，1.13(br，2H，cyclopropyl-H).EIMS(m/z)376(M⁺)，356，331，278，235，215，173，98.

                            实施例4

1-环丙基-6，8-二氟-7-哌啶基甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸(代号为A23)的合成：

将(150mg，0.38mmol)VI₁溶于3∶1的HOAc/HCl中，回流3h，蒸干溶剂，以95％乙醇重结晶得A23(98mg，64％)，即获得目标产物A23。理化常数见表3。

                            实施例5

以实施例4同样的方法，但以VI₂取代VI₁，即可获得1-环丙基-6，8-二氟-7-四氢吡咯基甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸(代号为A22)。理化常数见表3。

                            实施例6

1-环丙基-6，8-二氟-7-甲酰基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(VIIa)的合成：

(10g，28.5mmol)IVa与200ml甲醇混和，冰盐冷却下滴入KOH(4.78g，84mmol)的甲醇(285ml)溶液。滴完后搅拌30分钟。加入冰水冷却的Na₂B₄O₇(15g)的水(100ml)溶液，滴入KMnO₄(3.0g，19mmol)的水(750ml)溶液，滴加过程温度控制在-10～-5℃之间，滴完后同温反应2h，反应混和物通过薄层硅胶过滤，硅胶层用少量乙酸乙酯洗两次，水相以氯化钠饱和，乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，并以水，饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，减压蒸干溶剂，粗品以丙酮重结晶得VIIa(6.1g，66％)。

采用同样的方法，分别以1-乙基-6，8-二氟-7-硝甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为IVb)、(S)-9-氟-3-甲基-10-硝甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代号为IVc)、或9-氟-3-甲基-10-硝甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代号为IVd)替代IVa，可获得中间体1-乙基-6，8-二氟-7-甲酰基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为VIIb)、(S)-9-氟-3-甲基-10-甲酰基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代号为VIIc)和9-氟-3-甲基-10-甲酰基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯VIId(代号为VIId)，理化常数见表1。

                            实施例7

1-环丙基-6，8-二氟-7-羟甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯VIIIa

将(6.0g，18.7mmol)VIIa溶入500ml甲醇中，冰水冷却下分批加入(0.35g，9.3mmol)硼氢化钠，同温反应1h。加入5ml丙酮，搅拌半小时，减压蒸去溶剂，残余物加入水，乙酸乙酯分层，水层以乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，并以水，饱和NaCl溶液洗涤，MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂，残余固体以乙醇重结晶得VIIIa(4.7g，78％)。mp：168-170℃，¹HNMR(CDCl₃，δppm)：8.57(s，1H，2H)，7.91(dd，J＝9.2Hz，1H，5-H)，4.89(s，2H，CH₂(OH))，4.39(q，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，3.91(m，1H，NCH)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.25-1.27(m，2H，CH₂)，1.14-1.19(m，2H，CH₂)；

分别以VIIb、VIIc和VIId替代VIIa，采用同样的方法可获得1-乙基-6，8-二氟-7-羟甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为VIIIb)，(S)-9-氟-3-甲基-10-羟甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代号为VIIIc)和9-氟-3-甲基-10-羟甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代号为VIIId)。VIIIb：¹HNMR(CDCl₃)δppm：8.41(s，1H，2-H)，8.01(d，J＝11.2Hz，1H，5-H)，4.90(s，2H，CH₂(OH))，4.38-4.43(m，4H)，1.54(t，J＝6.8Hz，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。

                            实施例8

1-环丙基-6，8-二氟-7-溴甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯IXa

将(4.7g，14.6mmol)VIIIa溶于150ml二氯甲烷中，冰水冷却，加入三溴化磷(1.37ml，14.6mmol)。同温反应4h，加入二氯甲烷稀释，先后以饱和碳酸氢钠，水及饱和NaCl洗涤，MgSO₄干燥，蒸去溶剂得IXa(5.0g，89％)。产品不经纯化直接投入下一步反应。

分别以VIIIb，VIIIc和VIIId替代VIIIa，采用同样的方法，可获得1-乙基-6，8-二氟-7-溴甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代号为IXb)，(S)-9-氟-3-甲基-10-溴甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代号为IXc)和9-氟-3-甲基-10-溴甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代号为IXd)。

                            实施例9

1-环丙基-6，8-二氟-7-吗啉基甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸盐酸盐(A24)

将(350mg，0.9mmol)IXa溶于乙腈中，加入(187mg，2.1mmol)吗啉及(0.32g，2.3mmol)碳酸钾，室温搅拌4h，蒸去乙腈，残余物以水，乙酸乙酯分层，水层以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相先后以水，饱和食盐水洗涤，MgSO₄干燥，蒸去溶剂。加入4∶1 HOAc/HCl 8ml，回流3h，蒸去溶剂，残余物以95％乙醇重结晶得A24(200mg，两步收率共计51％)。

采用同样的方法，分别以IXb、IXc和IXd替代IXa，可获得代号为A28～A34，B11～B13，B19～B26，C17～C19，C25～C29的目标化合物，理化常数列表3～6中。

                            实施例10

9-氟-3-甲基-10-甲胺基甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐(D1)的合成：

将浓度为(0.39g，1mmol)IXd的25ml乙腈溶液缓慢滴到甲胺(15ml)的50ml乙腈溶液中，滴完之后搅拌2h，减压蒸去溶剂及过量胺，残余物加水，二氯甲烷分层，水相以二氯甲烷萃取两次，合并有机层，先后以水，饱和NaCl洗涤，MgSO₄干燥，蒸去溶剂，加入4∶1 HOAc/HCl 8ml，回流3h，蒸去溶剂，残余物以95％乙醇重结晶得D1(163mg，43％)。

采用同样的方法，分别以IXa、IXb、IXc替代IXd可获得目标化合物A2～A8，A25～A27，B2～B8，B14～B18，C1～C7，C20～C24，D2和D7～D10，理化常数列与表3～6中。

                            实施例11

(S)-9-氟-3-甲基-10-[N-乙基-3-氯-4-氟苯胺基]甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(C30)的合成：

将(421mg，1.1mmol)IXc与N-乙基-3-氯-4-氟-苯胺(140mg，1.2mmol)混和于40ml乙腈中，加入碳酸钾(280mg，2mmol)，回流4h，蒸去溶剂，经类似水解和后处理得目标化合物C30(228mg，49％)。

采用同样的方法，以IXa替代IXc，可获得目标化合物A35和C31，理化常数列表3～6。

实施例12

1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氯-4-氟苯胺基)甲基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸(A13)的合成：

将(0.35g，1.1mmol)VIIa溶于20ml乙醇中，加入3-氯-4-氟苯胺(160mg，1.1mmol)，加热回流1h，冷到室温，加入50ml甲醇和少量甲基紫，再加入NaBH₃CN(80mg，1.29mmol)，体系变蓝色，在反应过程中，多次滴入HCl/甲醇，以使蓝色褪去，室温搅拌过夜，蒸去溶剂，残余物加水，二氯甲烷分层，水相以二氯甲烷萃取两次，合并有机层，先后以水，饱和NaCl洗涤，MgSO₄干燥，蒸去溶剂，加入4∶1HOAc/HCl8ml，回流3h，蒸去溶剂，用乙醇/乙二醇单甲醚重结晶得目标化合物A13(289mg，63％)。

采用同样的方法，分别以VIIb、VIIc、或VIId替代VIIa，可获得目标化合物A9～A21，B9，B10，C8～C16和D3，理化常数列与表3～6中。

                            实施例13

(S)-9-氟-3-甲基-10-[N-甲基-4-氟苯胺基]甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(C31)的合成：

将(0.51g，1.6mmol)VIIc，对氟苯胺(222mg，1.7mmol)混和于乙醇中，加热回流1h，冷却至室温，加入少量甲基紫，再加入NaBH₃CN(100mg，1.6mmol)，体系变蓝，在反应过程中，多次滴入HCl/甲醇，以使蓝色褪去，室温反应过夜，加入甲醛0.5ml和NaBH₃CN(100mg，1.6mmol)。多次滴入HCl/甲醇，以使蓝色褪去，室温反应6h，蒸去溶剂，残余物加入水，乙酸乙酯分层，水层再以乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，先后以水，饱和NaCl洗涤，MgSO₄干燥，蒸去溶剂得固体，粗品经类似水解及后处理得C31(0.306g，45％)，理化常数见表5。