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法律状态
2009-12-02
专利申请权、专利权的转移(专利权的转移) 变更前: 变更后: 登记生效日:20091023 申请日:20030115
专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)
2007-01-10
授权
授权
2003-11-12
公开
公开
技术领域:
本发明涉及医学领域中的一种药物,具体涉及一种具有降低血清胆固醇作用的药物。
背景技术:
心脑血管性疾病,包括冠心病,心肌梗塞,脑悴中,高血压等,是我国人民及许多其他国家人民的常见病,为我国城市人口的第一位的死因。长期大量的临床与实验室研究证明高血清胆固醇,特别是高水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇是冠心病,心肌梗塞,脑悴中等心脑血管性疾病发生发展的独立危险因素。降低血清胆固醇水平被公认为是减少延缓心脑血管性疾病发生发展的一项重要措施。
人体胆固醇一是来源于由乙酰辅酶A为原料的体内合成,一是来自由肠道对食物和胆汁中胆固醇的吸收。肠道中来源于食物和胆汁中的胆固醇大约50%被吸收。因此控制胆固醇在肠道的吸收是一条降低血清胆固醇水平的重要途经。
目前市场上常见的降脂药他汀类(Statins)药物主要是通过抑制3-羟基,3-甲基戊二酰辅酶A还原酶,减少胆固醇在肝中的合成以降低血清胆固醇水平。此类药虽然有效但对肝脏有一定副作用。其它降脂药(如胆消胺)均有其各自的毒副作用。植物甾醇(phytosterol,plant sterol)或其衍生物植物思胆诺(plant stanol,phytostarol)主要通过减少胆固醇在肠道的吸收降低血清胆固醇水平。本身很少被吸收入体内,安全无毒是其突出的优点。
胆固醇在肠道中被吸收的原理还不清楚,植物甾醇和植物思胆诺抑制胆固醇在肠道吸收的机理亦无定论。由于植物甾醇和植物思胆诺与胆固醇结构上的相似性,普遍认为二者对胆固醇吸收的抑制可能与其在肠道干扰胆固醇掺入乳化小体(micelle)和/或掺入小体的植物甾醇或植物思胆诺竞争性抑制小体中胆固醇与其在肠道上皮细胞上的受体结合及跨膜转运有关。实验证明,植物甾醇和植物思胆诺必需溶解于液相或油相中才具有抑制胆固醇吸收的活性。由于结晶状态的植物甾醇和植物思胆诺的亲水基团向内,不易溶于水或掺入乳化小体,抑制胆固醇吸收的作用很弱。因此结晶状态的植物甾醇和植物思胆诺在肠道的生物可用度很小。
在水与油中的低溶解度大大限制了植物甾醇和植物思胆诺降低血清胆固醇作用。不少科学家对此进行了研究,尝试用各种方法增加植物甾醇和植物思胆诺在水或油中的溶解度与分散度。一种方法是将植物甾醇或植物思胆诺酯化以增加它们在油中的溶解度。酯化了的植物甾醇和植物思胆诺在油中的溶解度虽有提高,但仍需较多的油来溶解植物甾醇或植物思胆诺酯化物,且酯化了的植物甾醇和植物思胆诺抑制胆固醇吸收的功能可能较未酯化者弱。另一种方法是将植物甾醇或植物思胆诺在水相或油相中乳化,乳化了的植物甾醇和植物思胆诺可以掺入人造奶油,奶酪等食品中。但这通常在摄入植物甾醇的同时也摄入较多的脂肪,亦不符合我国人民的饮食习惯。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题是:解决目前市场上常见的降脂药他汀类药物有毒副作用、而结晶状态的植物甾醇和植物思胆诺不能发挥其降低血清胆固醇作用的问题;本发明提供一种产品配方科学、携带服用方便、无异味、无毒付作用、降脂效果好、可单独服用也可与其他降脂药合用的复方植物甾醇或复方植物思胆诺。
本发明采用的技术方案是:这种具有降低血清胆固醇作用的复方植物甾醇或复方植物思胆诺采用加热共融将植物甾醇和植物思胆诺分散于其它介质中制备而成,这些介质可以是:耐热可食用乳化剂,或者营养油类,或者耐热可食用乳化剂与营养油类的混合物。
上述耐热可食用乳化剂可采用乳酸硬脂酸盐、蔗糖脂肪酸酯等,或者乳化剂的二价金属离子盐类,如钙盐、镁盐等;
上述的营养油类可采用月见草油或红松籽油,亚麻籽油,琉璃苣籽油,深海鱼油,鱼肝油,维生素E等;
上述技术方案中,复方植物甾醇或复方植物思胆诺的组方与配比可以为下述之一:
1)植物甾醇或植物思胆诺与月见草油或红松籽油或亚麻籽油或琉璃苣籽油或深海鱼油或鱼肝油或维生素E等其它营养油类,重量比在20∶1至1∶20;
2)植物甾醇或植物思胆诺与乳酸硬脂酸盐或蔗糖脂肪酸酯等其他耐热可食用乳化剂,重量比在20∶1至1∶5;
3)植物甾醇或植物思胆诺(10%-80%总重)与乳酸硬脂酸盐或蔗糖脂肪酸酯等耐热可食用乳化剂(2%-80%总重)及月见草油或红松籽油或亚麻籽油或琉璃苣籽油或深海鱼油或鱼肝油或维生素E等其他营养油类(2%-80%总重)。
由于结晶状态的植物甾醇和植物思胆诺不能充分发挥其降低血清胆固醇的作用,本发明采用加热共融将植物甾醇或植物思胆诺分散于其它介质中。这些介质有的具有乳化作用,可以促进植物甾醇或植物思胆诺掺入乳化小体,如乳酸硬脂酸钙,蔗糖脂肪酸酯等耐热可食用乳化剂;有的本身具有降低血脂的作用,如月见草油,红松籽油,亚麻籽油,琉璃苣籽油,深海鱼油,鱼肝油,维生素E等。这些介质对人体均无毒付作用。分散于这些介质中的植物甾醇或植物思胆诺能更好地发挥抑制胆固醇吸收的作用。具有降低血脂的作用的介质则可能加强植物甾醇或植物思胆诺降低血清胆固醇的作用。分散于介质中的植物甾醇或植物思胆诺可制做成携带服用方便的片剂或其它剂型,为高胆固醇血症患者提供更多的降脂途径。
植物甾醇或植物思胆诺也可以分散于具有乳化作用介质与具有降脂作用介质的混合物中,发挥各种成分的作用,达到更好的降脂效果。
本发明提供植物甾醇或植物思胆诺的复方配方,用简单的程序便可制做复方植物甾醇或复方植物思胆诺片剂和其他剂型,携带服用方便。实验证明所提供的复方植物甾醇具有较好的降脂效果。
本发明提供的产品配方科学,携带服用方便,无异味,无毒副作用,降脂效果肯定,可单独服用或在医生指导下与其它降脂药合用以降低其它降脂药物剂量。
具体实施方式:
1.植物甾醇或植物思胆诺/月见草油或红松籽油,亚麻籽油,琉璃苣籽油,深海鱼油等其它营养油类配方
将植物甾醇(或植物思胆诺)与月见草油(或红松籽油,亚麻籽油,琉璃苣籽油,深海鱼油,鱼肝油,维生素E等其它营养油类)置于在耐热容器中混匀。重量比在20∶1至1∶20。加热至摄氏140度左右。此时植物甾醇成液态。将其与月见草油混匀,边搅拌边冷却至室温成固体状或糊状。用粉碎机将固体状混合物打碎成粉末,此粉末或糊状混合物即可与赋形剂,调味剂等做成片剂,胶囊剂,口速溶剂,口嚼剂等。
配方举例1(片剂):
植物甾醇与月见草油加热后粉末混合物,重量比5∶1 1公斤
赋形剂 1.5公斤
调味剂 适量
调色剂 适量
剂量:400毫克植物甾醇/片,一次1-2片,2-10片/天
服法:将药片细细嚼碎后咽下。餐前服。亦可平时服用。
配方举例2(胶块剂):
植物甾醇与月见草油加热后糊状混合物,重量比1∶1 1公斤
胶质赋形剂 5.25公斤
调味剂 适量
调色剂 适量
加热至近100度,剧烈搅拌成混悬液。边搅拌边冷却,冷却后切成5克重小块。
剂量:400毫克植物甾醇/块,一次1-2块,2-10块/天
服法:将胶块细细嚼碎后咽下即可。餐前服。亦可平时服用。
配方举例3(口服液):
植物甾醇与月见草油加热后糊状混合物,重量比1∶1 1公斤
1%蔗糖脂肪酸酯 11.5升
调味剂 适量
香料 适量
将植物甾醇与月见草油加热后糊状混合物加热至近100度使成液状,加入约95度1%蔗糖脂肪酸酯中,剧烈搅拌(或超声波震荡)至均匀的乳悬液。边搅拌边冷却,冷却后分装于无菌小瓶密封。
剂量:400毫克植物甾醇/10毫升,一次10毫升,20-100毫升/天
服法:餐前服。亦可平时服用。
2.植物甾醇或植物思胆诺/乳酸硬脂酸盐或蔗糖脂肪酸酯等其他可食用乳化剂配方。如有可能,可用乳化剂的二价金属离子盐类(钙盐,镁盐等),有报道二价金属离子有加强植物甾醇降低血清胆固醇的作用。
将植物甾醇(或植物思胆诺)与乳酸硬脂酸钙(或蔗糖脂肪酸酯等其它可食用乳化剂)在耐热容器中混匀。重量比在20∶1至1∶5。加热至摄氏140度左右。此时植物甾醇与乳酸硬脂酸钙均成液态。将二者混匀,冷却至室温成固体。再用粉碎机将其打碎成粉末。此粉末即可与赋形剂,调味剂等做成片剂,口速溶剂,口嚼片等。
配方举例1:
植物甾醇与乳酸硬脂酸钙粉末状混合物(重量比4∶1) 1公斤
赋形剂 1.4公斤
调味剂 适量
调色剂 适量
剂量:400毫克植物甾醇/片,一次1-2片,2-10片/天
服法:将药片细细嚼碎后咽下。餐前服。亦可平时服用。
配方举例2:
植物甾醇与乳酸硬脂酸钙粉末状混合物(重量比5∶4) 1公斤
胶质赋形剂 5.94公斤
调味剂 适量
调色剂 适量
加热至近100度使成液状,剧烈搅拌成混悬液。边搅拌边冷却,冷却后切成5克重小块。
剂量:400毫克植物甾醇/块,一次1-2块,2-10块/天
服法:将胶块细细嚼碎后咽下即可。餐前服。亦可平时服用。
3.植物甾醇或植物思胆诺/乳酸硬脂酸盐或蔗糖脂肪酸酯等其它可食用乳化剂/月见草油或红松籽油,亚麻籽油,琉璃苣籽油,深海鱼油等其它营养油类配方:
将植物甾醇(10%-80%总重)与乳酸硬脂酸钙(或蔗糖脂肪酸酯等耐热可食用乳化剂,2%-80%总重),月见草油(或红松籽油,亚麻籽油,琉璃苣籽油,深海鱼油等其它营养油类,2%-80%总重)置于在耐热容器中混匀。加热至摄氏140度左右。此时植物甾醇与乳酸硬脂酸钙及月见草油均为液态。将液态的植物甾醇与乳酸硬脂酸钙与月见草油混匀,冷却至室温成固体状或糊状。用粉碎机将固体状混合物打碎成粉末,此粉末或糊状混合物即可与赋形剂,调味剂等做成片剂,口嚼剂等。
配方举例1:
植物甾醇/乳酸硬脂酸钙/月见草油粉末混合物,重量比4∶1∶1 1公斤
赋形剂 1公斤
调味剂 适量
调色剂 适量
剂量:400毫克植物甾醇/片,1-2片/次,2-10片/天
服法:将药片细细嚼碎后咽下,餐前服。亦可平时服用。
配方举例2:
植物甾醇/乳酸硬脂酸钙/月见草油加热后糊状混合物,重量比5∶1∶4 1公斤
胶质赋形剂 5.25公斤
调味剂 适量
调色剂 适量
加热至近100度,剧烈搅拌成混悬液。边搅拌边冷却,冷却后切成5克重小块
剂量:400毫克植物甾醇/块,1-2块/次,2-10块/天
服法:将药片细细嚼碎后咽下。餐前服。亦可平时服用。
配方举例3(口服液):
植物甾醇/乳酸硬脂酸钙/月见草油糊状混合物,重量比5∶1∶5 1公斤
1%蔗糖脂肪酸酯 10.36升
调味剂 适量
香料 适量
植物甾醇/乳酸硬脂酸钙/月见草油糊状混合物加热至近100度使成液状,加入约95度1%
蔗糖脂肪酸酯中,剧烈搅拌(或超声波震荡)至均匀的乳悬液。边搅拌边冷却,冷却后
分装于无菌小瓶密封。
剂量:400毫克植物甾醇/10毫升,一次10毫升,20-100毫升/天
服法:餐前服。亦可平时服用。
在以上技术方案及具体实施方式举例中植物甾醇(phytosterol,plant sterol)可用等量植物思胆诺(plant stanol,phytostanol)代替。
.复方植物甾醇的降脂作用的实验研究
采用高脂饲料(大鼠基础饲料中加入1%胆固醇、10%猪油)制作大鼠高血脂模型。在高脂饲料中分别加入以下三种复方植物甾醇配方:
配方1:植物甾醇与深海鱼油加热后糊状混合物,重量比1∶1
配方2:植物甾醇与月见草油加热后糊状混合物,重量比1∶1
配方3:植物甾醇与乳酸硬脂酸钙钠加热后粉末状混合物,重量比1∶1
将Wistar大鼠分组,按下表给予不同饲料饲养4周:
组别 处理
正常饲料组 正常大鼠饲料
高脂饲料组 高脂大鼠饲料
高脂饲料+配方1 高脂大鼠饲料加配方1(100∶1)
高脂饲料+配方2 高脂大鼠饲料加配方2(100∶1)
高脂饲料+配方3 高脂大鼠饲料加配方3(100∶1)
在饲养后取血测血清总胆固醇(TC),底密度脂蛋白胆固醇(LDLC),高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)和血清甘油三酯(TG)。结果如下:
TC LDLC HDLC TG
正常饲料组 1.825+0.116 0.199+0.023 0.650+0.044 0.849+0.092
高脂饲料组 2.653+0.182 0.358+0.043 0.966+0.056 0.849+0.110
高脂饲料+配方1 1.715+0.128 *0.233+0.021 * 0.687+0.063 0.721+0.159
高脂饲料+配方2 1.623+0.110 *0.204+0.025 * 0.636+0.054 0.798+0.080
高脂饲料+配方3 1.532+0.093 *0.178+0.027 * 0.592+0.037 0.922+0.128
*与高脂饲料组比较,P<0.05
以上结果表明,三种配方均显著降低高血脂大鼠血清总胆固醇及底密度脂蛋白胆固醇。
复方植物甾醇部分成份理化性质及生物特性
植物甾醇(phytosterol)的理化性质,结构及生物特性:
植物甾醇是一类从大豆或其它植物中提取的甾体化合物。从大豆提取的植物甾醇主要有:
谷甾醇(Beta-SITOSTEROL): 40-58%
豆甾醇(STIGMASTEROL): 14-22%
菜油甾醇(CAMPESTEROL): 20-30%
此类甾体化合物同为无味白色晶体。稳定。不溶于水,溶于氯仿等有机溶剂。
谷甾醇(Beta-SITOSTEROL)
分子式:C29H50O
分子量:414.7134
溶点:139-142℃
结构式:
结构式:
豆甾醇(STIGMASTEROL)
分子式:C29H48O分子式:C29H48O分子量:412.6976溶点:160-164℃结构式:菜油甾醇(CAMPESTEROL)分子式:C28H480分子量:400.6866溶点:
结构式:
植物甾醇与植物思胆诺在体内外都可抑制肠上皮细胞对胆固醇的吸收。植物甾醇与植物思胆诺抑制胆固醇吸收的机理还无定论。但由于植物甾醇和植物思胆诺与胆固醇的结构十分相似,普遍认为二者与胆固醇一样可掺入乳化小体(micelle),抑制胆固醇的吸收,降低血清胆固醇。植物甾醇和植物思胆诺本身很少被吸收,无毒副作用。
植物思胆诺可由植物甾醇脱氢而来。其与植物甾醇结构不同处仅在于第5位与第6位碳原子间为单键。二者抑制胆固醇吸收的生物学特性相似。
复方植物甾醇制备的主要参考资料:
1.Matvienko OA,Lewis DS,Swanson M,Arndt B,Rainwater DL,Stewart J,Alekel DL.A single daily dose of soybean phytosterols in ground beef decreases serum totalcholesterol and LDL cholesterol in young,mildly hypercholesterolemic men.Am JClin Nutr 200;76(1):57
2.Mussner MJ,Parhofer KG,Von Bergmann K,Schwandt P,Broedl U,Otto C.Effects2002,51(2):189
3.Vaskonen T,Mervaala E,Krogerus L,Karppanen H.Supplementation of plant sterolsand minerals benefits obese Zucker rats fed an atherogenic diet.J Nutr 2002,132(2):231
4.Jones PJ,Howell T,MacDougall DE,Feng JY,Parsons W.Short-term administrationof tall oil phytosterols improves plasma lipid profiles in sub jects with differentcholesterol levels.Metabolism 1998,47(6):751
5.Pelletier X,Belbraouet S,Mirabel D,Mordret F,Perrin JL,Pages X,Debry G.Adiet moderately enriched in phytosterols lowers plasma cholesterol concentrationsin normocholesterolemic humans.Ann Nutr Metab 1995;39(5):291
6.Moreau R,Whitaker B,Hicks K.Phytosterols,phytostanols,and their conjugatesin foods:structural diversity,quantitative analysis,and health-promoting uses.Prog Lipid Res 2002,41(6):457
7.Amundsen AL,Ose L,Nenseter MS,Ntanios FY.Plant sterol ester-enriched spreadlowers plasma total and LDL cholesterol in children with familialhypercholesterolemia.Am J Clin Nutr 2002;76(2):338
8.Hayes KC,Pronczuk A,Wijendran V,Beer M.Free phytosterols effectively reduceplasma and liver cholesterol in gerbils fed cholesterol.J Nutr 2002Jul;132(7):1983
9.Vaskonen T,Mervaala E,Sumuvuori V,Seppanen-Laakso T,Karppanen H.Effects ofcalcium and plant sterols on serum lipids in obese Zucker rats on a low-fat diet.Br J Nutr 2002;87(3):239
10.Ostlund RE Jr,Racette SB,Okeke A,Stenson WF.Phytosterols that are naturallypresent in commercial corn oil significantly reduce cholesterol absorption inhumans.Am J Clin Nutr 2002 Jun;75(6):1000
11.Vanstone CA,Raeini-Sarjaz M,Jones PJ.Injected phytosterols/stanols suppressplasma cholesterol levels in hamsters.J Nutr Biochem 2001;12(10):565
12.Nissinen M,Gylling H,Vuoristo M,Miettinen TA.Micellar distribution ofcholesterol and phytosterols after duodenal plant stanol ester infusion.Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol 2002 Jun;282(6):G1009
13.Jones PJ,Ntanios FY,Raeini-Sarjaz M,Vanstone.Cholesterol-lowering efficacyof a sitostanol-containing phytosterol mixture with a prudent diet inhyperlipidemic men.Am J Clin Nutr 1999,69(6):1144
机译: 包含具有提高的溶解度和分散性的植物甾醇和/或植物甾烷醇的组合物,以及这些组合物用于降低血清胆固醇的用途
机译: 具有降低胆固醇作用的组合物,例如制备营养食品,包括植物甾醇和/或植物甾烷醇及其酯化合物,朝鲜蓟汁/提取物,可溶性纤维以及可选的辅助材料和添加剂
机译: 含共轭脂肪酸植物甾醇酯的降胆固醇制剂,以及使用其降低血清胆固醇水平的方法