用8－苄基－降托品－3－酮高氯酸盐作为中间体制备内降托品的方法,以及所述盐

摘要

本发明涉及用8－苄基－降托品－3－酮高氯酸盐作为中间体制备内－降托品的方法,以及该盐。本发明的方法包括用催化活化的氢气分两步处理8－苄基－降托品－3－酮高氯酸盐。这种用新的高氯酸盐作为中间体的新合成方法是特别经济的,并且对环境无害,并且基本上完全以立体选择性提供所需的内式降托品。

说明书

本发明涉及用8-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐作为中间体制备内降托品的方法，以及所述盐。

现有技术公开了许多制备内降托品的方法和该物质本身。内降托品是生产被用作药物，尤其是镇痉剂(具体参见德国专利1194422)的重要的氮阳离子螺降托品醇(azoniaspironortropanol)酯的关键产物，而8-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐是未知的。

迄今只有8-苄基-降托品-3-酮的苦味酸盐，盐酸盐和氢溴酸盐是已知的，但其没有进一步的实用性存在。8-苄基-降托品-3-酮也在EP-A1-42705中作为生产氮杂双环烷衍生物的中间体被描述，该氮杂双环烷衍生物的药理活性也有描述。

原则上，有3种已知的方法过程用于制备内-降托品，即皂化托烷生物碱，如降-1-天仙子胺，旋花碱和旋花胺。但是，这3种生物碱的皂化不是有利的，因为起始产物是稀少和昂贵的。因此，如已知的那样，托品被氧化性脱甲基化以制备内-降托品。另外，脱甲基化的光化学法和用氯甲酸乙酯脱甲基化是已知的，参见，例如DE-A1-3546218。但是，所说的脱烷基化法的缺点是昂贵，并且必须用对环境部分有害的化学物质作为原料，该原料的生产又很困难。已知方法也主要用超压操作，并且往往不是立体选择性的。

因此，本发明的课题是提供制备内降托品的替代方法，该方法可以简单，迅速，经济地进行，并且对环境无害。另一目标是能够排除超压步骤，并且尽可能地提高立体选择性。这是为了经济地制备氯化利眠宁。

出人意料地，该问题通过前面提到的方法解决，该方法以用催化活化的氢气两步处理8-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐为基础，原料先在水悬浮液中，在大气压和环境温度下用钯催化剂进行预氢化，反应结束后，通过过滤回收催化剂，将滤液通过阴离子交换树脂，用Raney镍活化的氢在大气压和环境温度及每分钟1000至1500转下使碱性反应溶液成为湍流。

对于本发明特别重要的是，作为新物质的8-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐先由已知的Robinson-Schpf法作为中间体制备出来，随后加入高氯酸并沉淀相应的高氯酸盐。

然后将，用催化活化的氢气在优选20℃的常温和常压下处理高氯酸盐的水悬浮液。可用现成的10％Pd/C作催化剂。

在所说的方法中，苄基被分裂出来，而底物与3-降托品酮反应，然后以高氯酸盐的形式溶解。

滤出催化剂之后，将水溶液通过具有OH^-抗衡离子的苯乙烯-二乙烯基苯型强碱性阴离子交换树脂。

加入Raney镍之后的碱性3-降托品酮水溶液用氢气氢化为内降托品。

然后将水溶液通过过滤除去催化剂，并小心地真空浓缩。所留下的是粗内降托品，如果需要，可以用丙酮重结晶。

与现有技术相比，本发明的优点可以如下描述：

制备内-降托品的方法排除了复杂的脱烷基化工艺，不管使用什么方法，也不管是否使用部分昂贵和对环境部分有害的化学物质。

在整个工艺中，水溶液和辅助物质如催化剂和离子交换树脂可以容易地分离和再生。

在氢气的催化转移的两步中，氢化在环境温度和不加压下进行。这是特别出人意料的，因为所有已知的工艺操作都在加压下进行。

没有用于生产3-降托品酮的已知方法是以8-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐为基础的。

作为高氯酸盐的成盐结果，托品烷物质在工艺中特别稳定。

其它优点和特征可以从从属权利要求得出。

下面描述对应于下式的本发明方法流程的制备8-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐和内降托品的优选实施例。Robinson-Schpf反应

2，5-二甲氧基四氢呋喃                丁二醛丁二醛             丙酮二甲酸           苄胺HCl      8-苄基-降托品-3-酮

催化氢化和阴离子交换8-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐            3-降托品酮高氯酸盐             降托品实施例1制备8-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐的方法：

搅拌下，将51g相当于0.386mol的2，5-二甲氧基四氢呋喃与100ml水混合，加入2ml 25％盐酸后，在环境温度下水解为丁二醛。接着用水稀释至400ml，搅拌下往溶液中加入58g丙酮二甲酸。搅拌5分钟后，得到一清亮黄色溶液，分批与54.2g苄基氯化铵混合，在进一步搅拌下快速溶解。在不断搅拌下用12g磷酸氢钠将溶液缓冲至pH2，进一步搅拌过夜。

通过加入4g活性炭并过滤将混浊的溶液变为清亮的溶液。通过往滤液中加入33ml 60％高氯酸，沉淀出所需的产物。将其抽滤，用少量水洗涤至无酸，晾干。产率：87g粗产物，HPLC含量：92.5％，熔点：193至194℃。相应的元素分析和IR谱都证实了新发现的高氯酸盐。实施例28-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐氢化为内降托品

将17.5g大约90％的8-苄基-降托品-3-酮高氯酸盐悬浮于180ml水。接着加入1.8g 10％Pd/C催化剂，并在环境温度下，常压用氢气氢化。4小时后，氢气吸收停止。滤出催化剂，将清亮无色的滤液通过含有强碱性，凝胶状，带OH^-抗衡离子的1型阴离子交换剂的柱子。交换剂的交换容量大约为1.4mmol/ml，大约需要40ml交换剂。接着加入3批20ml水，收集的洗脱液与3g Raney镍催化剂混合，用氢气使混合物成为强烈的湍流。当氢气吸收停止时，分出催化剂，真空浓缩清亮的滤液。

留下的残余物是5.6g粗内降托品，熔点155至160℃，同时分解。

试验显示，产率一般在理论产率的85至100％的范围。