公开/公告号CN104203928A
专利类型发明专利
公开/公告日2014-12-10
原文格式PDF
申请/专利权人 日产化学工业株式会社;
申请/专利号CN201380018663.X
申请日2013-03-29
分类号C07D251/46(20060101);A61K31/53(20060101);A61K31/5377(20060101);A61P25/04(20060101);A61P43/00(20060101);C07D401/04(20060101);C07D401/06(20060101);C07D401/12(20060101);C07D401/14(20060101);C07D403/04(20060101);C07D403/06(20060101);C07D403/12(20060101);C07D405/06(20060101);C07D405/12(20060101);C07D409/06(20060101);C07D409/12(20060101);C07D409/14(20060101);C07D413/04(20060101);C07D417/06(20060101);
代理机构11247 北京市中咨律师事务所;
代理人田欣;段承恩
地址 日本东京都
入库时间 2023-12-17 04:02:12
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2023-03-10
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D 251/46 专利号:ZL201380018663X 申请日:20130329 授权公告日:20170606
专利权的终止
2018-11-13
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07D251/46 变更前: 变更后: 申请日:20130329
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2017-06-06
授权
授权
2015-03-11
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D251/46 申请日:20130329
实质审查的生效
2014-12-10
公开
公开
技术领域
本发明涉及具有T型电压依赖性钙通道阻滞作用的新型三嗪酮化合 物。
背景技术
电压依赖性钙通道是控制钙离子从细胞外向细胞内流入的膜贯穿多亚 基蛋白质。该电压依赖性钙通道在哺乳类细胞中被进一步分成多种类型。 作为其主要类型，已知有L型、T型、N型、P/Q型及R型，在包括骨格 肌、心肌、肺、平滑肌及脑的各种组织中起着各种各样的作用。在这些类 型中，对于“T型”(或“低阈值激活型”)钙通道，其与L型钙通道的 更长(L＝持久(long-lasting))开放时间相比，具有开放时间更短(T＝ 短暂(transient))的特性，故此得名[非专利文献1]。
已知由于T型钙通道的这种通道特性，其成为L型钙通道的开放、钠 通道的活动电压变动的重要原因。此处，钠通道的活动电压变动异常(异 常点火)导致的神经过度兴奋被认为是神经阻滞性疼痛的发生机理，T型 钙通道与该异常点火有关，可被认为通过阻滞T型钙通道就可抑制异常点 火本身而抑制了疼痛[非专利文献2]。
如果进行更详细地说明，则源自包括人类的各种哺乳动物的特定T型 钙通道中，有被称为α1G(Cav3.1)、α1H(Cav3.2)、及α1I(Cav3.3) 的3种子类型。T型钙通道的3种子类型中α1H表现在与疼痛传导有关的 背根神经节(DRG)及脊髓后角中[非专利文献2、非专利文献12]。已报 导了对于有α1H缺损的基因剔除小鼠在急性疼痛模式(剪尾、甩尾、热板 试验)、炎症性疼痛模式(辣椒素、福尔马林诱发试验)、内脏痛模式(醋 酸、硫酸镁诱发)下的镇痛作用。另外，此时一般观察不到行动异常[非专 利文献3]。
而且，通过投入α1H的反义寡核苷酸而抑制在脊髓中的表现，可确认 对神经阻滞性疼痛模式大鼠(CCD)的镇痛作用[非专利文献4]。另外，还 报导了对DRG中的表现进行抑制时，对神经阻滞性疼痛模式大鼠(CCI) 也有镇痛作用[非专利文献5]。
作为对于糖尿病性神经障碍所伴有疼痛的作用，有在通过投入链脲霉 素而制成的伴有糖尿病性神经障碍的疼痛模式大鼠的DRG中，α1H的基 因表现上升的报告[非专利文献6]及T型钙通道电流增强的报导[非专利文 献7]，此外将α1H的反义寡核苷酸投入髓腔内时，也确认了疼痛抑制作用 [非专利文献8]。另外，还报导了对于进行了α1H的基因剔除小鼠投放链 脲霉素时完全抑制了疼痛发病，在作为糖尿病性模式小鼠的ob/ob小鼠中， DRG中的α1H表现上升，通过T型钙通道阻滞剂可以得到镇痛作用[非 专利文献9]。根据以上事实，可以认为具有T型钙通道阻滞作用的化合物， 可用作疼痛治疗药。
另外，作为T型钙通道，除了神经阻滞性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼 痛等疼痛外，还被认为与包括癫痫、原发性震颤、精神分裂症、帕金森氏 症、抑郁症、焦虑、睡眠障碍(sleep disorder)、睡眠障碍(sleep disturbance)、 精神病、精神分裂症、心率不齐、高血压症、疼痛、癌、糖尿病、膀胱过 动症、慢性肾病、不孕及性功能障碍的各种疾病及障碍的有关病理有关系 [非专利文献2、非专利文献3、非专利文献10、非专利文献11、非专利文 献13、非专利文献14]。
这种疾病的治疗法存在很多问题，期待着新型医药品的开发。对于具 有T型钙通道阻滞作用的化合物，虽然已经有一些报导(参照例如专利文 献1至3)，但仍期待进行一步的药剂开发。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/146540号
专利文献2：国际公开第2011/115813号
专利文献3：国际公开第2011/035159号
非专利文献
非专利文献1：神经原生理学京都大学学术出版会2009
非专利文献2：British Journal of Pharmacology第163卷，484-495 页(2011年)
非专利文献3：Genes,Brain and Behavior第6卷，425-431页(2007 年)
非专利文献4：Acta Pharmacologica Sinica第27卷(第12期) 1547-1552页(2006年)
非专利文献5：The EMBO Journal第24卷315-324页(2005年)
非专利文献6：Journal of Neurochemistry第119卷(第3期)594-603 页(2011年)
非专利文献7：Journal of Neuroscience第28卷(第12期)3305-3316 页(2007年)
非专利文献8：Pain第145卷(第1-2期)184-195页(2009年)
非专利文献9：Diabetes第58卷2656-2665页(2009年)
非专利文献10：The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics第335卷第2期409-417页(2010年)
非专利文献11：Journal of Assisted Reproduction and Genetics第28 卷第1期23-30页(2011年)
非专利文献12：Pharmacological Review第83卷，117-161页(2003 年)
非专利文献13：Neurology and Urodynamics第26卷870-878页 (2007年)
非专利文献14：BJU International第99卷(第2期)436-441页(2007 年)
发明概要
发明所要解决的问题
本发明提供作为T型电压依赖性钙通道阻滞剂的新型三嗪酮化合物。 而且本发明还提供含有本发明的化合物的医药组合物。
解决课题的手段
为了找到T型电压依赖性钙通道的阻滞药，本发明人进行了锐意研究， 发现本发明化合物具有高T型电压依赖性钙通道阻滞作用，从而完成了本 发明。
即本发明是有以下特征的发明。
(1)式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物：
[式中，R1是氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基(该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 单C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基是未取代的，或被选自取代基组V8的单 一或不同的一个以上取代基取代)或C3-11环烷基(该C3-11环烷基是未取 代的，或被选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取代基取代)，
L1及L2各自独立地指单键、NR2、O、S、SO、SO2或C1-6亚烷基(该 C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取 代基取代，并且该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可以被O、S、SO2、C＝O、 C＝S或NR3替代)中的任一种，
B指C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基、C6-14亚芳基、 5-10元亚杂芳基(该C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基、 C6-14亚芳基及5-10元亚杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V6的单一 或不同的一个以上取代基取代，进而该C3-11亚环烷基及C3-11亚环烯基中 的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或 C2-6亚炔基(该C1-6亚烷基、C2-6亚烯基及C2-6亚炔基是未取代的，或被选 自取代基组V8的单一或不同的一个以上取代基取代，进而该C1-6亚烷基、 C2-6亚烯基及C2-6亚炔基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)，
但是，L1为单键、O或C1-6亚烷基，L2为单键或C1-6亚烷基时，B不 是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基或C6-14亚芳基，L1为单键、O或 C1-6亚烷基，L2为NR2、O、S、SO、SO2时，B不是C1-6亚烷基、C2-6亚 烯基或C2-6亚炔基，
A是C1-6烷基、C2-6烯基(该C1-6烷基及C2-6烯基是未取代的，或被 选自取代基组V8的单一或不同的一个以上取代基取代)、C3-11环烷基、 C3-11环烯基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基(该C3-11环烷基、 C3-11环烯基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被 选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取代基取代)，
L3是C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V8的单一或不同的一个以上取代基取代，并且该C1-6亚烷基中的一个亚甲基 可以被C＝O或C＝S替代)，
D是C3-11环烷基、C3-11环烯基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元 杂芳基(该C3-11环烷基、C3-11环烯基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10 元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取代 基取代)，
R2及R3各自独立地指氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基(该C1-6烷基及 C2-6烯基是未取代的，或被选自取代基组V8的单一或不同的一个以上取代 基取代)、C3-11环烷基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基(该 C3-11环烷基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被 选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取代基取代)，
取代基组V6是由构成取代基组V8的各取代基、C1-6烷基、C2-6烯基及 C2-6炔基(该C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是未取代的，或被选自取代基 组V1的单一或不同的一个以上取代基取代)构成的取代基组，
取代基组V8是由构成取代基组Va的各取代基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫 基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、 二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、单C1-6烷 基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰氧 基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰氧基(该C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、单C1-6烷基氨基、二 C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、单C1-6烷基 氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰氧基、 C1-6烷基磺酰基氨基及C1-6烷基磺酰氧基是未取代的，或被选自取代基组 V1的单一或不同的一个以上取代基取代)、C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基 氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷 基磺酰基氨基、C3-6环烷基磺酰氧基、C3-6环烷硫基、C3-11环烷基、3-11 元杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基(该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨 基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷基 磺酰基氨基、C3-6环烷基磺酰氧基、C3-6环烷硫基、C3-11环烷基、3-11元 杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V2的 单一或不同的一个以上取代基取代)构成的取代基组，
取代基组Va是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰 基、氨磺酰基、膦酰基(ホスホノ基)、磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰 基构成的取代基组，
取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷 氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环 烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基 (该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基 羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10 元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、 氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基(ホスフィノイル基)、磺基、亚 磺酰基、四唑基、甲酰基、C1-6烷基、C1-3卤烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷 氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代)构 成的取代基组，
取代基组V2是由构成取代基组V1的各取代基、C1-6烷基及C1-3卤烷 基构成的取代基组。]。
(2)(1)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中L3为C1-3亚烷基。
(3)(1)或(2)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学 上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子或C1-6烷氧基(该C1-6烷氧基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基 取代)，
取代基组V7是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷 硫基、C1-6烷氧基羰基(该C1-6烷氧基、C1-6烷硫基及C1-6烷氧基羰基是未 取代的，或被选自取代基组V1的单一或不同的一个以上取代基取代)、 C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、 C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6 元杂芳基(该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基、4-7元杂环 基、苯基及5-6元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V2的单一或不同 的一个以上取代基取代)构成的取代基组，
取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷 氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环 烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基 (该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基 羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10 元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、 氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰 基、C1-6烷基、C1-3卤烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷氧基、单C1-6烷基氨基、 二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基 羰基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代)构成的取代基组，
取代基组V2是由构成取代基组V1的各取代基、C1-6烷基及C1-3卤烷 基构成的取代基组，
取代基组Va是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰 基、氨磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基 组。
(4)(3)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子。
(5)(1)或(2)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学 上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为C1-6烷基(该C1-6烷基是未取 代的，或被选自取代基组V9的单一或不同的一个以上取代基取代)，
取代基组V9是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷 硫基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基(该C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰氧基及C1-6烷氧基羰基是未取代的，或被选自取代基组V1的单一或 不同的一个以上取代基取代)、C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、C3-6环 烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基(该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷 基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环 烷硫基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是未取代的，或 被选自取代基组V2的单一或不同的一个以上取代基取代)构成的取代基 组，
取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷 氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环 烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基 (该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基 羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10 元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、 氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰 基、C1-6烷基、C1-3卤烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷氧基、单C1-6烷基氨基、 二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基 羰基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代)构成的取代基组，
取代基组V2是由构成取代基组V1的各取代基、C1-6烷基及C1-3卤烷 基构成的取代基组，
取代基组Va是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰 基、氨磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基 组。
(6)(5)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为C1-6烷基(该C1-6烷基是未取代的， 或被卤素原子取代)。
(7)(1)至(6)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体或 其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1为单键、NR2a、O、S、 SO、SO2或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可以被O、S、SO2、 C＝O、C＝S或NR3a替代)，
L2和B如下，
L2为单键，且B为3-11元亚杂环基或5-10元亚杂芳基(该3-11元亚 杂环基及5-10元亚杂芳基是未取代的，或可以被选自取代基组V5的单一 或不同的一个以上取代基取代)，
或者，L2为NR2b、O、S、SO、SO2或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基中 的一个亚甲基可以被O、S、SO2、C＝O、C＝S或NR3b替代)，并且B 为C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基或5-10元亚杂芳基(该 C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基及5-10元亚杂芳基是未取 代的，或可以被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代，进 而该C3-11亚环烷基及C3-11亚环烯基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷 基替换)，
取代基组V5是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧 基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基(该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基 及C1-6烷氧基羰基是未取代的，或被选自取代基组V1的单一或不同的一个 以上取代基取代)、C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨 基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基、4-7 元杂环基、苯基及5-6元杂芳基(该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、 二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、 C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是未取代的，或被选自取 代基组V2的单一或不同的一个以上取代基取代)构成的取代基组，
取代基组V1指由构成取代基组Va的各取代基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷 氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环 烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基 (该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基 羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10 元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、 氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰 基、C1-6烷基、C1-3卤烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷氧基、单C1-6烷基氨基、 二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基 羰基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代)构成的取代基组，
取代基组V2是由构成取代基组V1的各取代基、C1-6烷基及C1-3卤烷 基构成的取代基组，
取代基组Va是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰 基、氨磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基 组，
R2a、R2b、R3a及R3b各自独立地为氢原子、C1-3烷基或C1-3卤烷基。
(8)(7)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中L1为单键，
L2和B如下，
L2为单键，并且B为4-7元亚杂环基(该4-7元亚杂环基是未取代的， 或可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代，进而该 4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)，
或者，L2为NR2c、O或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可 以被O或NR3c替代)，并且B为C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基或4-7元亚 杂环基(该C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基及4-7元亚杂环基是未取代的， 或可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代，进而该 C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基及4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以被 1,1-C3-7亚环烷基替代)，
取代基组V3是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷 基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的取代基组，
R2c及R3c各自独立地为氢原子、C1-3烷基或C1-3卤烷基。
(9)(1)至(6)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体或 其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1为单键，
L2和B如下，
L2为单键，并且B为4-7元亚杂环基(该4-7元亚杂环基被选自氨基、 单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基氨基的取代基取代， 并且可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代，进而该 4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)，或
或者，L2为NR2c、O或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可 以被O或NR3c替代)，并且B为C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基或4-7元亚 杂环基(该C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基及4-7元亚杂环基被选自氨基、 单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基又C1-6烷基磺酰基氨基的取代基取代， 并且可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代，而且该 C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基及4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以被 1,1-C3-7亚环烷基替代)，
取代基组V3是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷 基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的取代基组，
R2c及R3c各自独立地为氢原子、C1-3烷基或C1-3卤烷基。
(10)(1)至(9)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基(该3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未 取代的，或被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代)，
取代基组V5是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧 基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基(该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基 及C1-6烷氧基羰基是未取代的，或被选自取代基组V1的单一或不同的一个 以上取代基取代)、C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨 基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基、4-7 元杂环基、苯基及5-6元杂芳基(该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、 二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、 C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是未取代的，或被选自取 代基组V2的单一或不同的一个以上取代基取代)构成的取代基组，
取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷 氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环 烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基 (该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基 羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10 元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、 氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰 基、C1-6烷基、C1-3卤烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷氧基、单C1-6烷基氨基、 二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基 羰基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代)构成的取代基组，
取代基组V2是由构成取代基组V1的各取代基、C1-6烷基及C1-3卤烷 基构成的取代基组，
取代基组Va指由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰 基、氨磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基 组。
(11)(10)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳 基(该4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是未取代的，或被选自取代基 组V4的单一或不同的一个以上取代基取代)，
取代基组V4是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷 基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、单C3-6环烷 基氨基、二C3-6环烷基氨基及C3-6环烷硫基(该C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基及C3-6环烷硫基是未取代的，或被羟基、氨基、硝基、氰基、3-11元杂环基、C6-14 芳基或5-10元杂芳基(该3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未 取代的，或被羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基、甲酰 基、硝基、氰基、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-3卤烷基、C1-6烷 氧基、C1-3卤烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨 基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基 磺酰基取代)取代)构成的取代基组。
(12)(11)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为苯基或5-6元杂芳基(该苯基或5-6 元杂芳基是未取代的，或被卤素原子、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代)。
(13)(1)至(9)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为苯基或5-6元杂芳基 (该苯基或5-6元杂芳基被一个以的C1-6烷基磺酰基氨基或C1-6烷基磺酰 氧基(该C1-6烷基磺酰基氨基及C1-6烷基磺酰氧基是未取代的，或被卤素 原子、硝基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代)取代，也可以被卤素原子、 硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代)。
(14)(13)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为5-6元杂芳基(该5-6元杂芳基被 C1-6烷基磺酰氧基(该C1-6烷基磺酰氧基是未取代的，或被卤素原子、硝 基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代)取代)。
(15)(1)至(14)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基(该3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未 取代的，或被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代)，
取代基组V5是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧 基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基(该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基 及C1-6烷氧基羰基是未取代的，或被选自取代基组V1的单一或不同的一个 以上取代基取代)、C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨 基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基、4-7 元杂环基、苯基及5-6元杂芳基(该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、 二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、 C3-6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是未取代的，或被选自取 代基组V2的单一或不同的一个以上取代基取代)构成的取代基组，
取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷 氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环 烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基 (该C3-6环烷氧基、单C3-6环烷基氨基、二C3-6环烷基氨基、C3-6环烷基 羰基、C3-6环烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10 元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、 氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰 基、C1-6烷基、C1-3卤烷基、C1-6烷氧基、C1-3卤烷氧基、单C1-6烷基氨基、 二C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基 羰基氨基、C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代)构成的取代基组，
取代基组V2是由构成取代基组V1的各取代基、C1-6烷基及C1-3卤烷 基构成的取代基组，
取代基组Va是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰 基、氨磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基 组。
(16)(15)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为苯基或5-6元杂芳基(该苯基及5-6 元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代 基取代)，
取代基组V3是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷 基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基及C1-6卤烷氧基构成的取代基组。
(17)含有(1)至(16)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异 构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分的T型钙通道 阻滞剂。
(18)含有(17)中记载的T型钙通道阻滞剂作为有效成分的T型钙 通道阻滞作用有效的疾病预防、治疗和/或改善药。
(19)含有(18)中记载的T型钙通道阻滞剂作为有效成分的神经阻 滞性疼痛治疗药。
(20)含有(1)至(19)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异 构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分的药物。
发明效果
根据本发明，可以提供具有优异的T型钙通道阻滞作用，特别是对神 经阻滞性疼痛的预防或治疗有用的新型三嗪酮化合物。
发明的实施方式
以下，对本发明进行更详细地说明。
另外，本发明中“n-”指正、“i-”指异、“s-”及“sec-”指仲、“t-”及“tert-” 指叔、“o-”指邻、“m-”指间、“p-”指对、“Ph”指苯基、“Bu”指丁基、“Boc” 指叔丁氧基羰基、“Z”指苄氧基羰基、“Ts”指p-甲苯磺酰基、“Bn”指苄基。
首先，对本说明书中的化学结构中记载内容中使用的用语进行说明。
“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
“C1-3烷基”指甲基、乙基、丙基及异丙基。
“C1-6烷基”指碳数为1至6个的直链或支化链状的烷基，作为具体例 子，可以列举甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、t-丁基、n- 戊基、n-己基等。
“C1-3亚烷基”指亚甲基、亚乙基、丙烷-1,3-二基及丙烷-1,2-二基。
“C1-6亚烷基”指从前述定义的“C1-6烷基”去掉任意位置的一个氢原子 后的2价取代基，作为具体例子，可以列举亚甲基、亚乙基、丙烷-1,3-二 基、丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基-丙烷-1,3-二基、己烷-1,6-二基、3-甲基丁烷 -1,2-二基等。
“C1-3卤烷基”指前述定义的“C1-3烷基”的任意位置的氢原子被选自由 氟原子、氯原子、溴原子及碘原子组成的取代组的单一的或不同的一个以 上卤素原子取代后的取代基，作为具体例子，可以列举三氟甲基、2,2,2- 三氟乙基、五氟乙基、3-氯-n-丙基等。
“C1-6卤烷基”指前述定义的“C1-6烷基”的任意位置的氢原子被选自由 氟原子、氯原子、溴原子及碘原子组成的取代组的单一的或不同的一个以 上卤素原子取代后的取代基，作为具体例子，可以列举三氟甲基、五氟乙 基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、3-氯-n-丙基、4-氯-n-丁基等。
“C3-11环烷烃”指构成环的碳数为3至11个的单环系、稠合环系、桥 环系或螺环系的脂肪族烃环，作为具体例子，可以列举环丙烷、环丁烷、 环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、金刚烷、双环[3.1.0]辛烷、双环[2.2.1] 庚烷、螺[5.5]十一烷等。
“C3-11环烷基”指从前述定义的“C3-11环烷烃”去掉任意位置的一个氢原 子后的1价取代基。
“C3-11亚环烷基”指从前述定义的“C3-11环烷烃”去掉不同碳上的任意位 置的2个氢原子后的2价取代基。
“C3-6环烷烃”指前述定义的“C3-11环烷烃”中，构成环的碳数为3至6 个的品种，作为具体例子，可以列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。
“C3-6环烷基”指从前述定义的“C3-6环烷烃”去掉任意位置的一个氢原 子后的1价取代基。
“C3-6亚环烷基”指从前述定义的“C3-6环烷烃”去掉不同碳上的任意位 置的2个氢原子后的取代基。
“C3-7环烷烃”指在前述定义的“C3-11环烷烃”中，构成环的碳数为3至7 个的品种，作为具体例子，可以列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、 环庚烷等。
“1,1-C3-7亚环烷基”指从前述定义的“C3-7环烷烃”去掉同一个碳上的2 个氢原子后的2价取代基。作为其具体例子，可以列举以下图示的结构等。
“C4-7环烷烃”指在前述定义的“C3-11环烷烃”中，构成环的碳原子数为4 至7个的品种，作为具体例子，可以列举环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚 烷等。
“C4-7亚环烷基”指从前述定义的“C4-7环烷烃”去掉不同碳上的任意位 置的2个氢原子后的2价取代基。
“C3-11环烯烃”指在前述定义的“C3-11环烷烃”的任意键中，有1个以上 的键为双键的非芳香族性环，作为具体例子，可以列举环丙烯、环丁烯、 环戊烯、环己烯、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯、 螺[2.5]辛-4-烯、1,2,5,6-四氢萘等。
“C3-11环烯基”指从前述定义的“C3-11环烯烃”去掉任意位置的一个氢原 子后的1价取代基。
“C3-11亚环烯基”指从前述定义的“C3-11环烯烃”去掉不同碳上的任意位 置的2个氢原子后的2价取代基。
“C4-7环烯烃”指在前述定义的“C3-11环烯烃”中，构成环的碳原子数为4 至7个的品种。
“C4-7亚环烯基”指从前述定义的“C4-7环烯烃”去掉不同碳上的任意位 置的2个氢原子后的2价取代基。
“C3-6环烯烃”指在前述定义的“C3-11环烯烃”中，构成环的碳数为3至6 个的品种，作为具体例子，可以列举环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯等。
“C3-6亚环烯基”指从前述定义的“C3-6环烯烃”去掉不同碳上的任意位 置的2个氢原子后的2价取代基。
“C2-6烯基”指具有至少1个双键，碳数为2至6个的直链或支化链状 烯基，作为具体例子，可以列举乙烯(乙烯)基、1-丙烯基、2-丙烯(烯 丙基)基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯(高烯丙)基、4-戊烯 基、5-己烯基等。
“C2-6亚烯基”指从前述定义的“C2-6烯基”去掉任意位置的一个氢原子 后的2价取代基，作为具体例子，可以列举亚乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2- 烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、戊-1- 烯-1-基、戊-4-烯-1-基、己-1-烯-1-基、己-5-烯-1-基、4-甲基戊-3-烯-1-基、 戊-2,4-二烯-1-基等。
“C2-6卤烯基”指前述定义的“C2-6烯基”的任意位置的氢原子被选自由 氟原子、氯原子、溴原子及碘原子组成的取代组的单一的或不同的一个以 上卤素原子取代后的取代基。
“C2-6炔基”指具有至少1个三键，碳数为2至6个的直链或支化链状 炔基，作为具体例子，可以列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、 2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基等。
“C2-6亚炔基”指从前述定义的“C2-6炔基”去掉任意位置的一个氢原子 后的2价取代基。作为具体例子，可以列举亚乙炔基、1-亚丙炔基、2-亚 丙炔基、1-亚丁炔基、2-亚丁炔基、3-亚丁炔基、4-亚戊炔基、5-亚己炔基 等。
“C1-6烷氧基”指碳数为1至6的直链或支化链状的烷氧基，作为具体 例子，可以列举甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁 氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基等。
“C3-6环烷氧基”指1个前述“C3-6环烷基”与-O-键合而成的基团，作为 具体例子，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“C1-3烷氧基”指甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基。
“C1-6卤烷氧基”指前述定义的“C1-6烷氧基”的任意位置的氢原子被选 自由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子组成的取代组的单一的或不同的一 个以上卤素原子取代后的取代基，可以列举三氟甲氧基、五氟乙氧基、2,2,2- 三氟-1,1-二甲基-乙氧基、3-氯-n-丙氧基、4-氯-n-丁氧基等。
“C1-3卤烷氧基”指前述定义的“C1-3烷氧基”的任意位置的氢原子被选 自由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子组成的取代组的单一的或不同的一 个以上卤素原子取代后的取代基，作为具体例子，可以列举三氟甲氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氯-n-丙氧基等。
“C6-14芳香烃环”指构成环的原子全部为碳原子、碳数为6至14个的 单环式或多环式芳香烃环。还包含由单环式芳香烃环，和单环式的环烷烃 或环烯烃构成的双环式稠合环。作为具体例子，可以列举，苯、并环戊二 烯、萘、甘菊环烃、蒽、菲、茚、茚满、二氢萘、四氢萘等。
“C6-14芳基”指从前述定义的“C6-14芳香烃环”去掉芳香环上任意位置的 一个氢原子后的1价取代基。还有，它们的键合位置没有特别的限制，可 以在所希望的位置键合。
“C6-14亚芳基”指从前述定义的“C6-14芳香烃环”去掉芳香环上任意位置 的2个氢原子后的2价取代基。还有，它们的键合位置没有特别的限制， 可以在所希望的位置键合。
“5-10元芳香族杂环”指构成环的原子数为5至10个、构成环的原子 中含有1至5个杂原子(该杂原子指氮原子、氧原子或硫原子)的单环系 或稠合环系的芳香族杂环，作为具体例子，可以列举呋喃、噻吩、吡咯、 咪唑、三唑、四唑、噻唑、吡唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑、噁二 唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、萘啶、 喹喔啉、邻二氮杂萘、喹唑啉、酞嗪、咪唑并吡啶、咪唑并噻唑、咪唑并 噁唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、吲哚啉、异吲哚啉、吲唑啉、吡 咯并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并噻二唑、苯并噁二唑、吡啶并 嘧啶、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩并呋喃等。
另外，该”5-10元芳香族杂环”具有C＝N双键时还包含N-氧化物体。
“含有NH的5-10元芳香族杂环”指在前述定义的“5-10元芳香族杂环” 中具有NH的品种，作为具体例子，可以列举吡咯、咪唑、三唑、四唑、 吡唑、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、吲哚啉、异吲哚啉、吲唑啉、吡咯并吡啶 等。
“5-10元杂芳基”指从前述定义的“5-10元芳香族杂环”去掉任意位置的 一个氢原子后的1价取代基。还有，它们的键合位置没有特别的限制，可 以在所希望的位置键合。
“含有NH的5-10元杂芳基”指在前述定义的“5-10元杂芳基”中具有 NH的品种。还有，它们的键合位置没有特别的限制，可以在所希望的位 置键合。
“5-10元亚杂芳基”指从前述定义的“5-10元芳香族杂环”去掉任意位置 的2个氢原子后的2价取代基。还有，它们的键合位置没有特别的限制， 可以在所希望的位置键合。
“含有NH的5-10元亚杂芳基”指在前述定义的“5-10元亚杂芳基”中具 有NH的品种。还有，它们的键合位置没有特别的限制，可以在所希望的 位置键合。
“5-6元芳香族杂环”指在前述定义的“5-10元芳香族杂环”中，构成环 的原子数为5至6个、单环式的品种，作为具体例子，可以列举吡咯、吡 唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、呋喃、噻吩、 噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑等。
“5-6元杂芳基”指从前述定义的“5-6元芳香族杂环”去掉任意位置的一 个氢原子后的1价取代基。还有，它们的键合位置没有特别的限制，可以 在所希望的位置键合。
“3-11元非芳香族杂环”指
1)构成环的原子数为3至11个、
2)构成环的原子中含有1至5个杂原子(该杂原子指氮原子、氧原子 或硫原子)、
3)环中可以含有羰基、硫羰基、双键或三键、
4)构成环的原子中含有硫原子时，该硫原子可以是亚磺酰基或磺酰基、
5)单环系、稠合环系(稠合环系可以是非芳香族环相互稠合，也可以 是芳香族环与1个非芳香族环稠合)、桥环系或螺环系的非芳香族性杂环，
作为具体例子，可以列举氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吖庚因、氮杂 环辛烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢噻唑、1,4- 二噁烷、咪唑啉、噻唑啉、1,2-苯并吡喃、异色满、色满、吲哚啉、异吲 哚啉、氮杂茚满、氮杂四氢萘、氮杂色满、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、 2,3,4,5-四氢-苯并[b]噻吩、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷、茚满-1- 酮、6,7-二氢-5H-环戊吡嗪、6,7-二氢-5H-[1]吡啶、6,7-二氢-5H-[1]吡啶、 5,6-二氢-4H-环戊[b]噻吩、4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩、3,4-二氢-2H-萘-1-酮、 2,3-二氢-异吲哚-1-酮、3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、3,4-二氢-2H-苯并[b]氧杂 环庚三烯-5-酮、吡啶酮、1-H-苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮等。
“含有NH的3-11元非芳香族杂环”指在前述定义的“3-11元非芳香族 杂环”中具有NH的品种，作为具体例子，可以列举氮丙啶、氮杂环丁烷、 吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢噻唑、咪唑啉、噻唑啉、吲 哚啉、异吲哚啉、氮杂茚满、氮杂四氢萘、氮杂色满、6,7-二氢-5H-环戊 吡嗪、6,7-二氢-5H-[1]吡啶、6,7-二氢-5H-[1]吡啶、2,3-二氢-异吲哚-1-酮、 3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、吡啶酮、1-H-苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮等。
“3-11元杂环基”指从前述定义的“3-11元非芳香族杂环”去掉任意位置 的一个氢原子后的1价取代基。还有，它们的键合位置没有特别的限制， 可以在所希望的位置键合。
“含有NH的3-11元杂环基”指在前述定义的“3-11元杂环基”中具有 NH的品种。还有，它们的键合位置没有特别的限制，可以在所希望的位 置键合。
“3-11元亚杂环基”指从前述定义的“3-11元非芳香族杂环”去掉非同一 原子上任意位置的2个氢原子后的2价取代基。还有，它们的键合位置没 有特别的限制，可以在所希望的位置键合，但是在芳香族环与非芳香族环 稠合形成的稠合环系的情况下，在非芳香族环一侧取代。
“含有NH的3-11元亚杂环基”指在前述定义的“3-11元亚杂环基”中具 有NH的品种。还有，它们的键合位置没有特别的限制，可以在所希望的 位置键合。
“4-7元非芳香族杂环”指
1)构成环的原子数为4至7个、
2)构成环的原子中含有1至3个杂原子(该杂原子指氮原子、氧原子 或硫原子)、
3)环中可以含有羰基、双键或三键、
4)构成环的原子中含有硫原子时，该硫原子可以是亚磺酰基或磺酰基 的单环的非芳香族性杂环，作为具体例子，可以列举氮杂环丁烷、吡咯烷、 吡咯烷酮、噁唑烷、异噁唑烷、四氢噻唑、异四氢噻唑、哌嗪、哌嗪酮、 哌啶、哌啶酮、吗啉、硫代吗啉、吖庚因、二吖庚因、氧杂环丁烷、四氢 呋喃、1,3-二氧杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二噁烷、环氧己烷、高吗啉等。
“4-7元杂环基”指从前述定义的“4-7元非芳香族杂环”去掉任意位置的 一个氢原子后的1价取代基。还有，它们的键合位置没有特别的限制，可 以在所希望的位置键合。
“4-7元亚杂环基”指从前述定义的“4-7元非芳香族杂环”去掉非同一原 子上任意位置的2个氢原子后的2价取代基。还有，它们的键合位置没有 特别的限制，可以在所希望的位置键合。
“C1-6烷硫基”指1个前述“C1-6烷基”与-S-结合后的基团，作为具体例 子，可以列举甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、异丙硫基、n-丁硫基、异丁硫 基、t-丁硫基、n-戊硫基、n-己硫基等。
“C3-6环烷硫基”指1个前述“C3-6环烷基”与-S-结合后的基团，作为具 体例子，可以列举环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
“C1-6卤烷硫基”指前述定义的“C1-6烷硫基”的任意位置的氢原子被选 自由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子组成的取代组的单一的或不同的一 个以上卤素原子取代后的取代基。
“C1-6烷基磺酰基”指1个前述“C1-6烷基”与磺酰基结合后的基团，作为 具体例子，可以列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、n-丙基磺酰基、异丙基磺 酰基、n-丁基磺酰基、异丁基磺酰基、t-丁基磺酰基、n-戊基磺酰基、n- 己基磺酰基等。
“C1-6烷基磺酰基氨基”指1个前述“C1-6烷基磺酰基”与氨基结合后的 基团，作为具体例子，可以列举甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、n-丙 基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、n-丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨 基、t-丁基磺酰基氨基、n-戊基磺酰基氨基、n-己基磺酰基氨基等。
“C1-6烷基磺酰氧基”指1个前述“C1-6烷基磺酰基”与氧基结合后的基 团，作为具体例子，可以列举甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、n-丙基磺酰 氧基、异丙基磺酰氧基、n-丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、t-丁基磺酰 氧基、n-戊基磺酰氧基、n-己基磺酰氧基等。
“C3-6环烷基磺酰基”指1个前述“C3-6环烷基”与磺酰基结合后的基团， 作为具体例子，可以列举环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、 环己基磺酰基等。
“C3-6环烷基磺酰基氨基”指1个前述“C3-6环烷基磺酰基”与氨基结合 后的基团，作为具体例子，可以列举环丙基磺酰基氨基、环丁基磺酰基氨 基、环戊基磺酰基氨基、环己基磺酰基氨基等。
“C3-6环烷基磺酰氧基”指1个前述“C3-6环烷基磺酰基”与氧基结合后 的基团，作为具体例子，可以列举环丙基磺酰氧基、环丁基磺酰氧基、环 戊基磺酰氧基、环己基磺酰氧基等。
“C1-6卤烷基磺酰基”指前述定义的“C1-6烷基磺酰基”的任意位置的氢 原子被选自由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子组成的取代组的单一的或 不同的一个以上卤素原子取代后的取代基。
“C1-6烷氧基羰基”指1个前述“C1-6烷氧基”与羰基结合后的基团，作为 具体例子，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、异丙氧基 羰基、n-丁氧基羰基、异丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、n-戊氧羰基、n-己氧 羰基等。
“单C1-6烷基氨基”指1个前述“C1-6烷基”与氨基结合后的基团，作为 具体例子，可以列举甲基氨基、乙基氨基、n-丙基氨基、异丙基氨基、n- 丁基氨基、异丁基氨基、t-丁基氨基、n-戊基氨基、n-己基氨基等。
“二C1-6烷基氨基”指2个相同或不同的前述“C1-6烷基”与氨基结合后 的基团，作为具体例子，可以列举二甲基氨基、二乙基氨基、二-n-丙基氨 基、二异丙基氨基、二-n-丁基氨基、二异丁基氨基、二-t-丁基氨基、二-n- 戊基氨基、二-n-己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-n-丙基氨基、 N-异丙基-N-甲基氨基、N-n-丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-t- 丁基-N-甲基氨基、N-甲基-N-n-戊基氨基、N-n-己基-N-甲基氨基、N-乙基 -N-n-丙基氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N-n-丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N- 异丁基氨基、N-t-丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-n-戊基氨基、N-乙基-N-n- 己基氨基等。
“单C3-6环烷基氨基”指1个前述“C3-6环烷基”与氨基结合后的基团， 作为具体例子，可以列举环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基 氨基等。
“二C3-6环烷基氨基”指2个相同或不同的前述“C3-6环烷基”与氨基结 合后的基团，作为具体例子，可以列举二环丙基氨基、二环丁基氨基、二 环戊基氨基、二环己基氨基等。
“C1-6烷基羰基”指1个前述“C1-6烷基”与羰基结合后的基团，作为具体 例子，可以列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、3-甲基丁 酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基。
“C3-6环烷基羰基”指1个前述“C3-6环烷基”与羰基结合后的基团，作为 具体例子，可以列举环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、 环庚基羰基。
“C1-6卤烷基羰基”指前述定义的“C1-6烷基羰基”的任意位置的氢原子 被选自由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子组成的取代组的单一的或不同 的一个以上卤素原子取代后的取代基。
“单C1-6烷基氨基羰基”指1个前述“单C1-6烷基氨基”与羰基结合后的 基团，作为具体例子，可以列举甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、n-丙基氨 基羰基、异丙基氨基羰基、n-丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、t-丁基氨 基羰基、n-戊基氨基羰基、n-己基氨基羰基等。
“二C1-6烷基氨基羰基”指1个前述“二C1-6烷基氨基”与羰基结合后的 基团，作为具体例子，可以列举二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二-n- 丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二-n-丁基氨基羰基、二异丁基氨基羰 基、二-t-丁基氨基羰基、二-n-戊基氨基羰基、二-n-己基氨基羰基、N-乙基 -N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-n-丙基氨基羰基、N-异丙基-N-甲基氨基羰基、 N-n-丁基-N-甲基氨基羰基、N-异丁基-N-甲基氨基羰基、N-t-丁基-N-甲基 氨基羰基、N-甲基-N-n-戊基氨基羰基、N-n-己基-N-甲基氨基羰基、N-乙 基-N-n-丙基氨基羰基、N-乙基-N-异丙基氨基羰基、N-n-丁基-N-乙基氨基 羰基、N-乙基-N-异丁基氨基羰基、N-t-丁基-N-乙基氨基羰基、N-乙基-N-n- 戊基氨基羰基、N-乙基-N-n-己基氨基羰基等。
“C1-6烷基羰基氨基”指1个前述“C1-6烷基羰基”与氨基结合后的基团， 作为具体例子，可以列举甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、n-丙基羰基氨基、 异丙基羰基氨基、n-丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、t-丁基羰基氨基、 n-戊基羰基氨基、n-己基羰基氨基等。
“C1-6烷基羰氧基”指1个前述“C1-6烷基羰基”与氧基结合后的基团，作 为具体例子，可以列举甲基羰氧基、乙基羰氧基、n-丙基羰氧基、异丙基 羰氧基、n-丁基羰氧基、异丁基羰氧基、t-丁基羰氧基、n-戊基羰氧基、n- 己基羰氧基等。
“单C1-6烷基氨基磺酰基”指1个前述“单C1-6烷基氨基”与磺酰基结合 后的基团，作为具体例子，可以列举甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、 n-丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、n-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基 磺酰基、t-丁基氨基磺酰基、n-戊基氨基磺酰基、n-己基氨基磺酰基等。
“二C1-6烷基氨基磺酰基”指1个前述“二C1-6烷基氨基”与磺酰基结合 后的基团，作为具体例子，可以列举二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰 基、二-n-丙基氨基磺酰基、二异丙基氨基磺酰基、二-n-丁基氨基磺酰基、 二异丁基氨基磺酰基、二-t-丁基氨基磺酰基、二-n-戊基氨基磺酰基、二-n- 己基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-n-丙基氨基磺酰 基、N-异丙基-N-甲基氨基磺酰基、N-n-丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-异丁 基-N-甲基氨基磺酰基、N-t-丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-n-戊基氨 基磺酰基、N-n-己基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-n-丙基氨基磺酰基、 N-乙基-N-异丙基氨基磺酰基、N-n-丁基-N-乙基氨基磺酰基、N-乙基-N- 异丁基氨基磺酰基、N-t-丁基-N-乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-n-戊基氨基磺 酰基、N-乙基-N-n-己基氨基磺酰基等。
对本发明中，B的键合形式进行说明。
虽然式(I)中已明确显示，但在本发明中，在表示B的式中是指纸 面左侧与L1键合，右侧与L2键合。
下面列举本发明中各取代基的优选结构。
取代基R1优选为氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、 二C1-6烷基氨基或C1-6烷基(该C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷 基氨基及C1-6烷基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一或不同的一个 以上取代基取代)。
取代基R1更优选为氢原子或C1-6烷氧基。
取代基R1进一步优选为氢原子。
作为其它实施方式，取代基R1更优选为C1-6烷基(该C1-6烷基是未取 代的，或被卤素原子取代)。该取代基R1中的C1-6烷基进一步优选为甲基。
下面对L1、L2及B的组合中的优选结构进行说明。
关于L1、L2及B的组合，优选
L1及L2为单键，且B为C4-7亚环烷基或4-7元亚杂环基(该C4-7亚环 烷基及4-7元亚杂环基是未取代的，或可以被选自取代基组V5的单一或不 同的一个以上取代基取代，而且该C4-7亚环烷基及4-7元亚杂环基中的一 个亚甲基，可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)，或
L1或L2的任一个为单键，且L1或L2另一方为NR2d(式中R2d指氢原 子或C1-6烷基(该C1-6烷基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一或不 同的一个以上取代基取代))、O、S、SO、SO2或C1-3亚烷基(该C1-3亚烷基中的一个亚甲基可以被O、S、SO2、C＝O、C＝S或NR3d(式中 R3d与R2d的定义相同)替换)，且B为C4-7亚环烷基或4-7元亚杂环基(该 C4-7亚环烷基及4-7元亚杂环基是未取代的，或可以被选自取代基组V5的 单一或不同的一个以上取代基取代，而且该4-7元亚杂环基中的一个亚甲 基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)，或
L1及L2各自独立地为NR2e(式中R2e指氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷 基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基取 代))、O、S、SO、SO2或C1-3亚烷基(该C1-3亚烷基中的一个亚甲基可 以被O、S、SO2、C＝O、C＝S或NR3e(式中R3e与R2e的定义相同)替 换)，且B为C4-7亚环烷基或4-7元亚杂环基(该C4-7亚环烷基及4-7元 亚杂环基是未取代的，或可以被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上 取代基取代，而且该C4-7亚环烷基及4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以 被1,1-C3-7亚环烷基替代)，或
L1及L2各自独立地为NR2f(式中R2f指氢原子或C1-6烷基(该C1-6烷基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基取 代))、O、S、SO或SO2(但是，L1为O时，L2不是NR2f)，
B为C1-6亚烷基、(该C1-6亚烷基是未取代的，或可以被选自取代基 组V5的单一或不同的一个以上取代基取代，而且该C1-6亚烷基中的一个亚 甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)。
关于L1、L2及B的组合，更优选
L1及L2为单键，且B为4-7元亚杂环基(该4-7元亚杂环基是未取代 的，或可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代)，或
L1或L2的任一个为单键，且L1或L2的另一方为NR2e(式中R2e指氢 原子或甲基)或O，且B为C4-7亚环烷基或4-7元亚杂环基(该C4-7亚环 烷基及4-7元亚杂环基是未取代的，或可以被选自取代基组V3的单一或不 同的一个以上取代基取代)，或
L1及L2各自独立地为NR2g(式中R2g指氢原子或甲基)，且B为C4-7亚环烷基或4-7元亚杂环基(该C4-7亚环烷基及4-7元亚杂环基是未取代 的，或可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代)，或
L1为NR2h(式中R2h表示氢原子或甲基)，且L2为NR2i(式中R2i表示氢原子或甲基)或氧原子，且B为C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取 代的，或可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代)。
关于L1、L2及B的组合，进一步优选
L1及L2为单键，B为图(II)中记载的式(II-1)至式(II-3)中的任 一种
(式中m为0或1，Rb是选自取代基组V3的取代基)，或
L1或L2的任一个为单键，且L1或L2的另一方为NR2j(式中R2j指 氢原子或甲基)或氧原子，且B为图(III)中记载的式(III-1)至式(III-9) 中的任一种
(式中m为0或1，Rb是选自取代基组V3的取代基)，或
L1及L2各自独立地为NR2k(式中R2k指氢原子或甲基)，且B为图 (IV)中记载的式(IV-1)
(式中m为0或1，Rb是选自取代基组V3的取代基)，或
L1为NR2l(式中R2l为表示氢原子或甲基)，
且L2为NR2m(式中R2m与R2k的定义相同)或氧原子，且B为亚乙 基。
作为其它实施方式，关于L1、L2及B的组合，优选L1及L2为单键，
B为4-7元亚杂环基(该4-7元亚杂环基被选自氨基、单C1-6烷基氨 基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基氨基的取代基取代，并且可以被选 自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代，而且该4-7元亚杂环 基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)，或
L1为单键，L2为NR2c、O或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基中的一个亚 甲基可以被O或NR3c替代)，
B为C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯基或4-7元亚杂环基(该C3-6亚环烷基、 C3-6亚环烯基及4-7元亚杂环基被选自氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基 氨基或C1-6烷基磺酰基氨基的取代基取代，并且可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代，而且该C3-6亚环烷基、C3-6亚环烯 基及4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)，
R2c及R3c各自独立地为氢原子、C1-3烷基或C1-3卤烷基。
关于L1、L2及B的组合，更优选L1及L2为单键，且B为4-7元亚杂 环基(该4-7元亚杂环基被选自氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基 或C1-6烷基磺酰基氨基的取代基取代，并且可以被选自取代基组V3的单一 或不同的一个以上取代基取代)。
关于L1、L2及B的组合，进一步优选L1及L2为单键，B为图(II) 中记载的式(II-1)至式(II-3)中的任一种
(式中m为1，Rb为氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基氨基)。
A优选为3-11元杂环基、C3-11环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳基(该 3-11元杂环基、C3-11环烷基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被 选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代)。
A更优选为4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基(该4-7元杂环基、苯 基及5-6元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V3的单一或不同的一个 以上取代基取代)。
A更优选为苯基或5-6元杂芳基(该苯基及5-6元杂芳基是未取代的， 或被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代)。
A进一步优选为图(V)中记载的式(V-1)至式(V-3)中的任一种
(式中l为0至3，Ra是选自取代基组V3的取代基，l为2或3时， Ra可以相同或不同)。
作为其它实施方式，A进一步优选为图(V-I)中记载的式(V-I-1) 至式(V-I-3)中的任一种
(式中l为0至3，Ra是选自取代基组V3的取代基，l为2或3时， Ra可以相同或不同)。
L3优选为C1-3亚烷基(该C1-3亚烷基是未取代的，或被选自取代基组 V3的单一或不同的一个以上取代基取代，并且该C1-3亚烷基中的一个亚甲 基可以被C＝O或C＝S替换)。
L3更优选为亚甲基。
D优选为3-11元杂环基、C3-11环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳基(该 3-11元杂环基、C3-11环烷基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被 选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代)。
D更优选为4-7元杂环基、苯基或5-10元杂芳基(该4-7元杂环基、 苯基及5-10元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V4的单一或不同的 一个以上取代基取代)。
D进一步优选为苯基或5-10元杂芳基(该苯基及5-10元杂芳基是未 取代的，或被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代)。
D特别优选为图(VI)中记载的式(VI-1)至式(VI-9)中的任一种
(式中n为0至3，Rc是选自取代基组V3的取代基，n为2或3时， Rc可以相同或不同)。
作为其它实施方式，D优选为3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂 芳基(该3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基被一个以的C1-6烷基 磺酰基氨基或C1-6烷基磺酰氧基(该C1-6烷基磺酰基氨基及C1-6烷基磺酰 氧基是未取代的，或被卤素原子、硝基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代) 取代，并且可以被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代)。
D更优选为4-7元杂环基、苯基或5-10元杂芳基(该4-7元杂环基、 苯基及5-10元杂芳基被1个以上C1-6烷基磺酰基氨基或C1-6烷基磺酰氧基 (该C1-6烷基磺酰基氨基及C1-6烷基磺酰氧基是未取代的，或被卤素原子、 硝基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代)取代，并且可以被选自取代基组 V4的单一或不同的一个以上取代基取代)。
D进一步优选为5-6元杂芳基(该5-6元杂芳基被一个以的C1-6烷基 磺酰氧基(该C1-6烷基磺酰氧基是未取代的，或被卤素原子取代)取代)。
D特别优选为图(VI)中记载的式(VI-1)中的任一种
(式中n为1，Rc为C1-6烷基磺酰氧基(该C1-6烷基磺酰氧基被卤素 原子取代))。
作为本发明的在T型钙通道阻滞剂、T型钙通道阻滞作用上有效的、 用于疾病的预防、治疗和/或改善药物的优选化合物，可以列举以下所示品 种。
1)式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许 的盐或它们的溶剂合物，
[式中，
R1为氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基 氨基或C1-6烷基(该C1-6烷氧基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基及C1-6烷基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基取 代)，
L1及L2各自独立地指单键、NR2n(式中R2n指氢原子、C1-6烷基或 C3-11环烷基(该C1-6烷基及C3-11环烷基是未取代的，或被选自取代基组 V7的单一或不同的一个以上取代基取代))、O、S、SO、SO2或C1-6亚 烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V3的单一或不同的一 个以上取代基取代，且该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可以被O、S、SO2、 C＝O、C＝S或NR3n(式中R3n与R2n的定义相同)替换)中的任一种，
L1、L2和B如下，
L1及L2各自独立地为单键、NR2o(式中R2o与R2n的定义相同)、O、 S、SO、SO2或C1-6亚烷基，B为C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元 亚杂环基或5-10元亚杂芳基(该C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元 亚杂环基及5-10元亚杂芳基是未取代的，或可以被选自取代基组V8的单 一或不同的一个以上取代基取代，而且该C3-11亚环烷基及C3-11亚环烯基 中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)，或
L1为NR2p(式中R2p与R2n的定义相同)、S、SO或SO2，
L2为NR2q(式中R2q与R2n的定义相同)、O、S、SO或SO2中的任 一种，B为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(该C1-6亚烷基、C2-6亚烯基及C2-6亚炔基是未取代的，或可以被选自取代基组V5的单一或不同 的一个以上取代基取代，而且该C1-6亚烷基、C2-6亚烯基及C2-6亚炔基中 的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)，
L3指C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代，并且该C1-6亚烷基中的一个亚甲基 可以被C＝O或C＝S替换)，
A为C1-6烷基、C2-6烯基(该C1-6烷基及C2-6烯基是未取代的，或被 选自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基取代)、C3-11环烷基、3-11 元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基(该C3-11环烷基、3-11元杂环基、 C6-14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V5的单一或不 同的一个以上取代基取代)，
D为C3-11环烷基、C3-11环烯基、3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元 杂芳基(该C3-11环烷基、C3-11环烯基、3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10 元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V8的单一或不同的一个以上取代 基取代)]。
2)上述1)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中L3为亚甲基。
3)上述1)或2)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学 上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子或C1-3烷氧基(该C1-3烷氧基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基 取代)。
4)上述3)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子。
5)上述1)或2)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学 上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为C1-6烷基(该C1-6烷基是未取 代的，或被选自取代基组V9的单一或不同的一个以上取代基取代)。
6)上述5)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为C1-3烷基(该C1-3烷基是未取代的， 或被卤素原子取代)。
7)上述6)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为甲基。
8)上述1)至7)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体或 其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10元杂芳基(该3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未 取代的，或被选自取代基组V8的单一或不同的一个以上取代基取代)。
9)上述8)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中D为4-7元杂环基、苯基或5-10元杂芳基 (该4-7元杂环基、苯基及5-10元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组 V4的单一或不同的一个以上取代基取代)。
10)上述9)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为苯基或5-6元杂芳基(该苯基及5-6 元杂芳基被选自取代基组V4的单一或不同的一个以上取代基取代)。
11)上述1)至9)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体或 其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为式(VI)中所示结构中 的任一种，n为0至3，Rc是选自取代基组V3的取代基，n为2或3时， Rc可以相同或不同。
12)上述11)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中n为1或2，Rc是选自取代基组V3的取 代基，n为2时，Rc可以相同或不同。
13)上述8)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为3-11元杂环基、C6-14芳基或5-10 元杂芳基(该3-11元杂环基、C6-14芳基及5-10元杂芳基被一个以上的C1-6烷基磺酰基氨基或C1-6烷基磺酰氧基(该C1-6烷基磺酰基氨基及C1-6烷基 磺酰氧基是未取代的，或被卤素原子、硝基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基 取代)取代，并且可以被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基 取代)。
14)上述13)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为4-7元杂环基、苯基或5-10元杂芳 基(该4-7元杂环基、苯基及5-10元杂芳基被一个以上的C1-6烷基磺酰基 氨基或C1-6烷基磺酰氧基(该C1-6烷基磺酰基氨基及C1-6烷基磺酰氧基是 未取代的，或被卤素原子、硝基、C1-6烷氧基或C1-6卤烷氧基取代)取代， 并且可以被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代)。
15)上述14)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为5-6元杂芳基(该5-6元杂芳基被 一个以上的C1-6烷基磺酰氧基(该C1-6烷基磺酰氧基是未取代的，或被卤 素原子取代)取代，并且可以被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上 取代基取代)。
16)上述15)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为式(VI-I)中所示结构，n为1， Rc为C1-6烷基磺酰氧基(该C1-6烷基磺酰氧基被卤素原子取代)。
17)上述1)至16)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为3-11元杂环基、C3-11环烷基、C6-14芳基或5-10元杂芳基(该3-11元杂环基、C3-11环烷基、C6-14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V5的单一或不同的 一个以上取代基取代)。
18)上述17)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳 基(该4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是未取代的，或被选自取代基 组V4的单一或不同的一个以上取代基取代)。
19)上述18)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为苯基(该苯基是未取代的，或被选 自取代基组V4的单一或不同的一个以上取代基取代)。
20)上述18)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为5-6元杂芳基(该5-6元杂芳基被 选自取代基组V4的单一或不同的一个以上取代基取代)。
21)上述1)至16)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为C1-6烷基、C3-11环烷 基或C2-6烯基(该C1-6烷基、C3-11环烷基及C2-6烯基是未取代的，或被选 自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基取代)。
22)上述1)至18)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为式(V)的结构中的 任一种，l为0至2，Ra是选自取代基组V3的取代基，n为2时，Ra可以 相同或不同。
23)上述22)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中l为1或2，Ra是选自取代基组V3的取 代基，n为2时，可以相同或不同。
24)上述1)至18)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为式(V-I)的结构中 的任一种，l为0至2，Ra是选自取代基组V3的取代基，n为2时，Ra可 以相同或不同。
25)上述1)至24)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1及L2为单键，B为C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基、C6-14亚芳基或5-10元亚杂芳 基(该C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基、C6-14亚芳基及 5-10元亚杂芳基是未取代的，或可以被选自取代基组V5的单一或不同的 一个以上取代基取代，而且该C3-11亚环烷基及C3-11亚环烯基中的一个亚 甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)。
26)上述25)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中B为4-7元亚杂环基(该4-7元亚杂环 基是未取代的，或可以被选自取代基组V4的单一或不同的一个以上取代基 取代)。
27)上述1)至26)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中B为式(II)中所示结构 中的任一种，m为0至3，Rb是选自取代基组V3的取代基，m为2或3 时，Rb可以相同或不同。
28)上述27)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中m为0或1。
29)上述1)至24)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1及L2为单键，B为C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基或5-10元亚杂芳基(该C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基及5-10元亚杂芳基被选自氨基、 单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基氨基的取代基取代， 并且可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代，而且该 4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)。
30)上述29)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中B为4-7元亚杂环基(该4-7元亚杂环 基被选自氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基氨基 的取代基取代，并且可以被选自取代基组V3的单一或不同的一个以上取代 基取代)。
31)上述30)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中B为式(II)中所示结构中的任一种， m为1，Rb为氨基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基 氨基。
32)上述1)至24)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中
L1为单键，
L2为NR2r(式中R2r是氢原子或C1-6烷基(该C1-6烷基是未取代的， 或被选自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基取代))、O、S、 SO、SO2或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组 V5的单一或不同的一个以上取代基取代，并且该C1-6亚烷基中的一个亚甲 基可以被O、S、SO2、C＝O、C＝S或NR3r(式中R3r与R2r的定义相同) 替换)，
B为C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基或3-11元亚杂环基(该C3-11亚环 烷基、C3-11亚环烯基及3-11元亚杂环基是未取代的，或可以被选自取代基 组V5的单一或不同的一个以上取代基取代，而且该C3-11亚环烷基及C3-11亚环烯基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)。
33)上述32)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中，L2为NR2s(式中R2s是氢原子或甲基)、 O或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一 或不同的一个以上取代基取代，并且该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可以被 O、S、SO2、C＝O、C＝S或NR3s(式中R3s与R2s的定义相同)替换)， B为4-7元亚杂环基(该4-7元亚杂环基是未取代的，或可以被选自取代 基组V4的单一或不同的一个以上取代基取代)。
34)上述32)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中，L2为NR2t(式中R2t是氢原子或甲基)、 O或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一 或不同的一个以上取代基取代，并且该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可以被 O、S、SO2、C＝O、C＝S或NR3t(式中R3t与R2t的定义相同)替换)，
B为C4-7亚环烷基或C4-7亚环烯基(该C4-7亚环烷基及C4-7亚环烯基 是未取代的，或可以被选自取代基组V4的单一或不同的一个以上取代基取 代)。
35)上述1)至24)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中B为式(VII)中所示结 构中的任一种，m为0至3，Rb是选自取代基组V3的取代基，m为2或3 时，Rb可以相同或不同。
36)上述35)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中m为0或1。
37)上述1)至24)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中，L1为NR2u(式中R2u是氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基是未取代的，或被选自取代基组V7的单 一或不同的一个以上取代基取代))、O、S、SO、SO2或C1-6亚烷基(该 C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取 代基取代，并且该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可以被O、S、SO2、C＝O、 C＝S或NR3u(式中R3u与R2u的定义相同)替换)，
L2为单键，
B为C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基或3-11元亚杂环基(该C3-11亚环 烷基、C3-11亚环烯基及3-11元亚杂环基是未取代的，或可以被选自取代基 组V5的单一或不同的一个以上取代基取代，而且该C3-11亚环烷基及C3-11亚环烯基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)。
38)上述37)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中，L1为NR2v(式中R2v是氢原子或甲基)、 O或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一 或不同的一个以上取代基取代，并且该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可以被 O、S、SO2、C＝O、C＝S或NR3v(式中R3v与R2v的定义相同)替换)，
B为4-7元亚杂环基(该4-7元亚杂环基是未取代的，或可以被选自 取代基组V4的单一或不同的一个以上取代基取代)。
39)上述37)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中B为式(VIII)的结构中的任一种，m 为0至3，Rb是选自取代基组V3的取代基，m为2或3时，Rb可以相同 或不同。
40)上述39)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中m为0或1。
41)上述1)至24)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中，
L1及L2各自独立地为NR2w(式中Rw是氢原子或C1-6烷基(该C1-6烷基是未取代的，或被选自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基取 代))、O、S、SO、SO2或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或被 选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代，并且该C1-6亚烷基 中的一个亚甲基可以被O、S、SO2、C＝O、C＝S或NR3w(式中R3w与 R2w的定义相同)替换)中的任一种，
B为C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基、C6-14亚芳基或 5-10元亚杂芳基(该C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基、3-11元亚杂环基、 C6-14亚芳基及5-10元亚杂芳基是未取代的，或可以被选自取代基组V5的 单一或不同的一个以上取代基取代，而且该C3-11亚环烷基及C3-11亚环烯 基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)。
42)上述41)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中
L1及L2各自独立地为NR2x(式中R2x是氢原子或甲基)、O或C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V4的单一或不同的 一个以上取代基取代，并且该C1-6亚烷基中的一个亚甲基可以被O、S、 SO2、C＝O、C＝S或NR3x(式中R3x与R2x的定义相同)替换)，
B为C3-11亚环烷基、C3-11亚环烯基或3-11元亚杂环基(该C3-11亚环 烷基、C3-11亚环烯基及3-11元亚杂环基是未取代的，或可以被选自取代基 组V4的单一或不同的一个以上取代基取代，而且该C3-11亚环烷基及C3-11亚环烯基中的一个亚甲基可以被1,1-C3-7亚环烷基替代)。
43)上述41)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中B为式(IV)中所示结构，m为0至3， Rb指选自取代基组V3的取代基，m为2或3时，Rb可以相同或不同。
44)上述43)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中m为0或1。
45)上述1)至24)中任一项记载的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中
L1为NR2x(式中R2x是氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基是未取代的， 或被选自取代基组V7的单一或不同的一个以上取代基取代))、S、SO 或SO2中的任一种，
L2为NR2y(式中R2y与R2x的定义相同)、O、S、SO或SO2中的任 一种，
B为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基、(该C1-6亚烷基、C2-6亚烯基及C2-6亚炔基是未取代的，或可以被选自取代基组V5的单一或不同 的一个以上取代基取代)。
46)上述45)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中，
L1为NR2z(式中R2z是氢原子或甲基)，
L2为NR2aa(式中Raa与Rz的定义相同)或O，
B为C1-6亚烷基(该C1-6亚烷基是未取代的，或可以被选自取代基组 V4的单一或不同的一个以上取代基取代)。
47)上述46)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中B为亚乙基。
48)式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许 的盐或它们的溶剂合物，
其中，R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲基，A、B及D由以 下所示(表1)中记载的组合组成，
还有，(表1)中的记号表示以下的取代基。
(表1)
49)式(I)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲 基，A、B及D由上述(表1)中记载的组合组成，但是，在49)的情况 下，表中的A1～A3、B1～B3及D1～D16表示下述取代基。
50)式(I)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲 基，A、B及D由上述(表1)中记载的组合组成，但是，在50)的情况 下，表中的A1～A3、B1～B3及D1～D16表示下述取代基。
51)式(I)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲 基，A、B及D由上述(表1)中记载的组合组成，但是，在51)的情况 下，表中的A1～A3、B1～B3及D1～D16表示下述取代基。
52)式(I)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲 基，A、B及D由上述(表1)中记载的组合组成，但是，在52)的情况 下，表中的A1～A3、B1～B3及D1～D16表示下述取代基。
53)式(I)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲 基，A、B及D由下述(表2)中记载的组合组成。
(表2)
54)式(I)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲 基，A、B及D由上述(表2)中记载的组合组成，但是，在54)的情况 下，表中的A1～A6、B1～B6及D1～D8表示下述取代基。
55)式(I)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲 基，A、B及D由上述(表2)中记载的组合组成，但是，在55)的情况 下，表中的A1～A6、B1～B6及D1～D8表示下述取代基。
56)由上述48)至55)所记载的组合组成的化合物、该化合物的互变 异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1为SO2。
57)由上述48)至55)所记载的组合组成的化合物、该化合物的互变 异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1为CO。
58)式(I)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲 基，A、B及D由上述(表1)中记载的组合组成，但是，在58)的情况 下，表中的A1～A3、B1～B3及D1～D16表示下述取代基。
59)由上述58)所记载的组合组成的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1为NH。
60)由上述58)所记载的组合组成的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1为O。
61)式(I)中记载的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容 许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子，L1及L2为单键，L3为亚甲 基，A、B及D由上述(表1)中记载的组合组成，但是，在61)的情况 下，表中的A1～A3、B1～B3及D1～D16表示下述取代基。
62)由上述61)所记载的组合组成的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L2为NH。
63)由上述61)所记载的组合组成的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L2为O。
64)由上述61)所记载的组合组成的化合物、该化合物的互变异构体 或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L2为NHCH2。
65)由上述48)至64)中任一项所记载的组合组成的化合物、该化合 物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为甲氧 基。
66)由上述48)至64)中任一项所记载的组合组成的化合物、该化合 物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为n- 丁氧基。
67)由上述48)至64)中任一项所记载的组合组成的化合物、该化合 物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为三氟 甲氧基。
68)由上述48)至64)中任一项所记载的组合组成的化合物、该化合 物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为三氟 甲基。
69)由上述48)至64)中任一项所记载的组合组成的化合物、该化合 物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中R1为甲 基。
70)由上述48)至69)中任一项所记载的组合组成的化合物、该化合 物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，其中L3为1,2- 亚乙基。
71)含有1)至70)中任一项所记载的化合物、该化合物的互变异构 体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分的T型钙通道阻 滞剂。
72)含有71)中记载的T型钙通道阻滞剂作为有效成分的T型钙通 道阻滞作用有效的疾病预防、治疗和/或改善药。
73)含有71)中记载的T型钙通道阻滞剂作为有效成分的神经阻滞性 疼痛治疗药。
74)含有1)至70)中任一项所记载的化合物、该化合物的互变异构 体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分的药物。
在本发明中，本发明的式(I)表示的化合物，除了例如不管环内、环 外经由它们的互变异构、几何异构而存在外，还包含作为其混合物或各自 的异构体的混合物而存在的情况。另外，存在不对称中心时，或异构化的 结果产生不对称中心时，还包含作为各自的光学异构体及任意比率的混合 物而存在的情况。另外，在具有2个以上不对称中心的化合物的情况下， 另外还存在各自的光学异构导致的非对映异构体。本发明的化合物还包含 以任意比例含有所有这些类型的情况。例如，非对映异构体可以通过本领 域技术人员公知的方法，例如分段结晶法及柱色谱等进行分离，另外，光 学活性体可以通过用于达到该目的的公知有机化学方法来得到。
本发明的式(I)表示的化合物或其制药上可容许的盐，可以根据制造 条件以任意的结晶形态存在，可以以任意的水合物形态存在，但这些结晶 形态及水合物及它们的混合物也包括在本发明的范围内。另外，也可以以 含有丙酮、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等有机溶剂的溶剂合物形态而存在，这 些形态也均包括在本发明的范围内。
在本发明中，还包含本发明的式(I)的药学上可容许的盐。
对于本发明的式(I)表示的化合物，根据需要，也可以转变为药学上 可容许的盐，或从生成的盐游离。作为本发明的药学上可容许的盐，例如 可以列举与
碱金属(锂、钠、钾等)、
碱土类金属(镁、钙等)、
铵、
有机碱、
氨基酸、
无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或
有机酸(醋酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、 p-甲苯磺酸等)的盐。
在本发明中，还包含本发明的式(I)表示的化合物的前药。
前药是具有可化学地或代谢地分解的基团的药物化合物的衍生物，是 通过加溶剂分解或在生理条件下的体内(in vivo)进行分解而衍生成具有 药理学活性的药物化合物的化合物。适当前药衍生物的选择方法及制造方 法记载于例如Design of Prodrugs(Elsevier,Amsterdam 1985)中。在本发 明的情况下，具有羟基时，可以例示通过使该化合物与适当的酰卤、与适 当的酸酐或适当的卤化烷氧羰基化合物进行反应而制造的酰氧基衍生物这 样的前药。作为前药，特别优选的结构可以列举-O-COC2H5、-O-CO(t-Bu)、 -O-COC15H31、-O-CO(m-CO2Na-Ph)、-O-COCH2CH2CO2Na-OCOCH (NH2)CH3、-O-COCH2N(CH3)2或-O-CH2OC(＝O)CH3等。形成本 发明的化合物具有氨基时，可以例示通过使具有氨基的化合物与适当的酸 卤化物、与适当的混合酸酐或适当的卤化烷氧羰基化合物进行反应而制造 的前药。作为前药，特别优选的结构可以列举-N-CO(CH2)20OCH3、 -N-COCH(NH2)CH3、-N-CH2OC(＝O)CH3等。
含有本发明的T型钙通道阻滞剂作为有效成分的T型钙通道阻滞作用 有效的疾病预防、治疗和/或改善药，通常可以作为片剂、胶囊剂、散剂、 颗粒剂、丸剂、糖浆剂等口服给药剂、直肠给药剂、经皮吸收剂或注射剂 来给药。本剂可以作为单独的治疗剂或作为与其它治疗剂的混合物进行给 药。它们可以按单质给药，但是一般按医药组合物的形态给药。这些制剂 可以添加药理上、制剂学上可容许的添加物，通过常规方法进行制造。即， 口服剂中可以使用通常的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、可 塑剂、涂布剂等添加物。口服用液剂可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳 浊液、糖浆、酏剂等形态，或作为在使用前用水或其它适当的溶剂调制的 干糖浆来提供。前述液剂可以包含悬浮化剂、香料、希释剂或乳化剂这样 的常规添加剂。直肠内给药时，可以作为栓剂给药。栓剂可以添加可可脂、 月桂脂、聚乙二醇、甘油明胶、Witepsol、硬脂酸钠或它们的混合物等适 当的物质作为基剂，必要时可加入乳化剂、悬浮化剂、贮存剂等。对于注 射剂，可以使用能够构成水性或用时溶解型剂形的注射用蒸馏水、生理盐 水、5％葡萄糖溶液、丙二醇等溶解剂或溶解辅助剂、pH调节剂、等张化 剂、稳定化剂等制剂成分。
本发明的医药组合物含有作为活性成分的本发明的化合物(或药学上 可容许的它们的盐)、药学上可容许的载体、及根据情况的1种或多种进 一步的治疗药或佐剂。对于这种进一步的治疗药，可包含例如i)大麻素 受体激动剂或拮抗药、ii)麻药性镇痛药(阿片系镇痛药)、iii)血清素(5-HT) 受体激动剂或拮抗药、iv)钠通道遮断药、v)NMDA受体激动剂或拮抗 药、vi)COX-2选择性阻滞药、vii)NK1拮抗药、viii)非类固醇性抗炎 症药(”NSAID”)、ix)选择性血清素再摄入阻滞药(”SSRI”)和/或选择 性血清素及正肾上腺素再摄入阻滞药(”SSNRI”)、x)三环系抗抑郁药、 xi)GABA受体激动剂、xii)锂、xiii)丙戊酸盐、xiv)Neurontin(加巴 喷丁)、xv)普瑞巴林、xvi)肾上腺素受体激动剂或拮抗药、xvii)神经 妥乐平xviii)辣椒素(TRPV1)受体激动剂或拮抗药、xix)CGRP受体拮抗 药、xx)类固醇、xxi)双膦酸盐及xxii)组织胺受体拮抗药。在该组合物 中，包含适合于口服、直肠、局部、及非口服(含皮下、肌肉内、及静脉 内)给药的组合物，但是在任一给药情况下最适合的途径，根据特定宿主、 及与其对应的活性成分给药状态的性质及严重性来确定。医药组合物可以 通过单位剂形来便利地提供，可以通过药剂学技术领域中任一种熟知的方 法进行制备。
将本发明的药剂对人给药时，根据患者的年龄、状态确定给药量，但 是通常在成人的情况下口服剂或直肠内给药时为0.1～1000mg/人/日程度， 注射剂时为0.05mg～500mg/人/日程度。这些数值毕竟是例示，给药量可 针对患者的症状来确定。
作为使用本发明的化合物或医药组合物的目标疾病，可以考虑与T型 钙通道相关的全部疾病。
作为目标疾病，首先列举疼痛。
作为进一步限定的目标疾病，可列举慢性疼痛，
作为更进一步限定的目标疾病，可列举神经阻滞性疼痛。
如果进行更详细地说明，疼痛被分类为包括神经阻滞性、炎症性、癌 性及内脏痛的慢性及急性疼痛等，作为其起因疾病，可列举糖尿病性神经 障碍、外伤性神经障碍、神经压迫、绞窄、脊髓损伤、中风、纤维肌痛症、 腕管症候组、变形性关节症、风湿性关节炎及多发性硬化症、带状疱疹、 单纯疱疹、梅毒、癌化学疗法、HIV及HIV治疗所诱发的神经障碍、慢 性关节痛、带状疱疹后神经痛、神经瘤疼痛、三叉神经痛、幻肢痛、术后 痛、残端痛、牙痛、神经丛神经病变、舌咽神经痛、喉头神经痛、偏头痛、 癌性神经病变、多发性神经病变、灼性神经痛、腰背部痛、复合性局部疼 痛症候组(CRPS)及视丘痛。但是，此处列举的起因以外导致的疼痛也 包括在本申请发明的目标疾病中。
另外，作为疼痛以外的疾病，可列举中枢神经系梳(CNS)障碍伴有 的疾病、膀胱功能障碍伴有的疾病、中风、搔痒、特应性皮肤炎、高血压 症、缺血性心脏病、心室纤维性颤动、老年黄斑变性症、癌、糖尿病、慢 性肾病、不孕及性功能障碍，作为中枢神经系统(CNS)障碍伴有的疾病， 可列举癫痫、原发性震颤、精神分裂症、帕金森氏症、躁郁症、双极性障 碍、抑郁症、焦虑、认知症、药物依赖、亨廷顿病及睡眠障碍等，作为膀 胱功能障碍伴有的疾病，可列举膀胱过动症等。
该化合物还具有用于癫痫、以及部分及全身性强直发作的治疗的临床 用途。它们对中风或神经外伤导致的缺血性状态下的神经保护也有用，对 于治疗多发性硬化症也有用。本化合物对于快速性心律失常的治疗是有用 的。另外，该化合物对于抑郁症或更详细来说抑郁障碍，例如，突发性或 再发性重度抑郁症性障碍及精神抑郁性障碍或双极性障碍，例如，双极I 型障碍、双极II型障碍及循环性情绪障碍等情绪障碍；广场恐惧伴有或不 伴有的恐慌障碍、没有恐慌障碍病历的广场恐惧、特定恐惧症，例如，特 定动物恐惧、对人恐惧、强迫性障碍、包含创伤后压力障碍及急性压力障 碍的压力障碍、及包含广泛性焦虑障碍等焦虑障碍的精神神经障碍的治疗 是有用的。
除了人等灵长类，还可以通过本发明的方法治疗各种其它的哺乳类。 例如，虽然不仅限于此，但可治疗包括啮齿类(例如，小鼠等)、牛、绵 羊、山羊、马、狗、或猫等哺乳类的物种。另外，本方法对于鸟类(例如， 鸡)等其它物种也可实施。
特别是用于抑郁症或焦虑的治疗时，本发明的化合物可以与正肾上腺 素再摄入阻滞剂、选择性血清素再摄入阻滞药(SSRI)、单胺氧化酶阻滞 药(MAOI)、单胺氧化酶的可逆性阻滞药(RIMA)、血清素及正肾上 腺素再摄入阻滞药(SNRI)、α-肾上腺素受体拮抗药、非定型抗抑郁药、 苯并二吖庚因、5-HT1A激动剂或拮抗药、特别是5-HT1A部分的激动剂、 神经激肽-1受体拮抗药、副肾皮质刺激激素释放因子(CRF)拮抗药、及 药学上可容许的它们的盐等其它抗抑郁药或抗焦虑药并用。
而且，本发明的化合物，为了预防上述引用的状态及障碍，以及预防 与钙通道活性相关的其它状态及障碍，可以按预防上有效的用量水平给药。
含有该化合物的乳霜、软膏、胶剂(啫喱)、溶液、或悬浮液可以用 于局部使用。漱口剂及含漱口剂包含在用于本发明目的的局部使用的范围 内。
本发明化合物可以通过以下所示方法合成，但下述制造法是显示了一 般制造法的例子，并不限制制造法。
对于本发明化合物的一般制造方法，在使反应平滑进行上，有时在酸 或碱的存在下进行反应是有效的，另外，有时在微波照射下进行反应是有 效的。
以下所示的一般制造方法中，在路线(1)至(3)、(6)至(8)、 (11)至(15)、(18)至(20)中，在使反应平滑进行上，有时候特别 是在碳酸钾、三乙基胺等碱的存在下进行反应是有效的。
以下所示的一般的制造方法中，在路线(4)、(10)、(15)、(16) 中，在使反应平滑进行上，有时候特别是在氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇 钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾及三乙基胺等碱的存在下进行反应是有效 的。
以下所示的一般的制造方法中，在路线(5)、(12)中，在使反应平 滑进行上，有时候特别是使用醋酸、三氟醋酸、盐酸、硫酸或p-甲苯磺酸 等布伦斯物酸催化剂、及四氯化钛、三氟化硼二乙基醚络合物或三氟甲磺 酸钪等路易斯酸进行反应是有效的。
对于以下所示的一般制造方法，各试剂及各原料化合物，将原料化合 物中的一种化合物作为基准，适当地使用等摩尔量或过剩摩尔量。
在以下所示的本发明化合物的一般制造法中，虽然列出了各工序中的 中间体及最终生成物的通式，但它们的中间体及最终生成物的通式概念中， 还包含用保护基保护的衍生物。此处用保护基保护的衍生物指，根据需要， 通过进行水解、还原、氧化、脱水、卤化、烷基化等可衍生为目标物的化 合物，例如包含用有机合成化学上容许的保护基保护化合物而形成的化合 物。
保护及脱保护可通过使用公知的保护基，进行保护/脱保护反应(参见 例如，可以参照Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition， T.W.Greene著，John Wiley&Sons Inc.(2006年)等来实施。
水解、还原、氧化、脱水、卤化可通过进行公知的官能团变换法(参 见例如，Comprehensive Organic Transformations,2nd Edition， R.C.Larock著，Wiley-VCH(1999年)等)来实施。
(关于一般制造方法中的记号)
在以下所示的一般制造方法，没有特别指出时，图中的各种记号表示 以下含义。
式中的R1、L1、L2、L3、A、B及D与通式(I)的含义相同。
RL表示卤素原子、甲磺酰氧基或p-甲苯磺酰氧基等离去基。
X表示卤素原子。
RPR表示氢原子或Boc基及Z基等保护基。
在式(I)表示的化合物中化合物(1)-3可以通过例如以下的路线(1) 的制造法制造。
化合物(1)-3，可以使用化合物(1)-1和化合物(1)-2，在适当的 溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行合成。
对于式(I)表示的化合物中的化合物(2)-3，可以通过例如以下的 路线(2)的制造法来制造。(路线中，D表示含有NH的3-11元非芳香 族杂环或含有NH的5-10元芳香族杂环)
化合物(2)-3，可以使用化合物(2)-1和化合物(2)-2，在适当的 溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行合成。
对于式(I)表示的化合物中的化合物(3)-3，可以通过例如以下的 路线(3)的制造法进行制造。(路线中，L1表示单键、S、NR2或O，L1为单键时B表示含有NH的3-11元亚杂环基或含有NH的5-10元杂亚芳 基)
化合物(3)-3，可以使用化合物(3)-1和等量或过剩量的卤衍生物 (3)-2，在铜粉或铜盐的存在下，在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开 始加热回流下进行合成。
对于式(I)表示的化合物中的化合物(4)-3，可以通过例如以下的 路线(4)的制造法进行制造。(路线中，L1表示单键、S、NR2或O，L1为单键时B表示含有NH的3-11元亚杂环基或含有NH的5-10元杂亚芳 基)
化合物(4)-3，可以使用化合物(4)-1和化合物(4)-2，在四(三 苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物或双(乙腈)钯(II) 二氯化物等钯催化剂存在下，在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加 热回流下进行合成。另外，也可通过进行布赫瓦尔德-哈特维希反应中使用 的反应条件(参见例如，Advanced Synthesis&Catalysis,2000,第346 卷,pp.1599-1626等)来实施。虽没有特别的限制，但是可以适当地组合使 用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II) 等和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2-二环己基膦 基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯 (XPhos)等。
对于式(I)表示的化合物中的化合物(5)-2，可以通过例如以下的 路线(5)的制造法进行制造。(路线中A表示C3-11环烷基、C3-11环烯基、 3-11元杂环基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-11环烷基、C2-6烯基或C2-6卤烯 基，L1表示单键或NR2，L1为单键时B表示含有NH的3-11元亚杂环基 或含有NH的5-10元杂亚芳基)
化合物(5)-2，可以使用化合物(5)-1和酮或醛，在硼氢化钠、三 乙酰氧基硼氢化物等还原剂存在下，在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度 开始加热回流下进行合成。
对于式(I)表示的化合物中的化合物(6)-3，可以通过例如以下的 路线(6)的制造法进行制造。(路线中，L2表示单键或S、NR2、O，L2为单键时B表示含有NH的3-11元亚杂环基或含有NH的5-10元杂亚芳 基，RA表示C1-6烷基(该C1-6烷基是未取代的，或被选自取代基组V6的 单一或不同的一个以上取代基取代)或十二烷基)
化合物(6)-3，可以使用化合物(6)-1、(6)-4或(6)-5和化合 物(6)-2，在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行合成。
对于式(I)表示的化合物中的化合物(7)-3，可以通过例如以下的 路线(7)的制造法进行制造。(路线中，B表示含有NH的3-11元亚杂 环基或含有NH的5-10元杂亚芳基)
化合物(7)-3，可以使用化合物(7)-1和化合物(7)-2，在适当的 溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行合成。
对于式(I)表示的化合物中的化合物(8)-3，可以通过例如以下的 路线(8)的制造法进行制造。(路线中，R1表示C1-6烷氧基，其它记号 与前述定义相同)
化合物(8)-3，可以对于化合物(8)-1，使用烷基卤化物(8)-2， 在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行合成。
原料合成1
化合物(9)-2，可以通过例如以下的路线(9)的制造法来制造。(路 线中，X表示卤素原子)
化合物(9)-2，可以通过在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加 热回流下，对化合物(9)-1进行使用钯等的接触氢化反应来合成。
原料合成2
化合物(10)-2，可以通过例如以下的路线(10)的制造法进行制造。 (路线中，X表示卤素原子)
化合物(10)-2，可以通过在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始 加热回流下，使用氢氧化钠等碱对化合物(10)-1进行水解反应来合成。
原料合成3
化合物(11)-3，可以通过例如以下的路线(11)的制造法进行制造。 (路线中，X表示卤素原子，L2表示单键、NR2、O、S、SO或SO2，L2为单键时、B表示含有NH的3-11元亚杂环基或含有NH的5-10元杂亚 芳基)
化合物(11)-3，可以通过使用化合物(11)-1和化合物(11)-2， 在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下合成。
原料合成4
化合物(12)-3，可以通过例如以下的路线(12)的制造法进行制造。 (路线中，L3表示CH2)
化合物(12)-2，可以通过使化合物(12)-1，和甲醛或多聚甲醛在 适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行反应来得到。
化合物(12)-3，可以通过对化合物(12)-2用亚硫酰氯等进行卤化， 或用p-甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等进行磺酸酯化来合成。
原料合成5
化合物(13)-3，可以通过例如以下的路线(13)的制造法进行制造。
化合物(13)-3，可以通过使化合物(13)-1和化合物(13)-2在适 当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行反应来得到。
在化合物(13)-3中，RPR为保护基时，可以通过再进行脱保护反应 来得到RPR为氢原子的化合物。
原料合成6
化合物(14)-4，可以通过例如以下的路线(14)的制造法进行制造。
化合物(14)-3，可以通过使化合物(14)-1和化合物(14)-2在适 当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行反应来合成。
化合物(14)-4，可以通过使化合物(14)-3与等量或过剩量的氧氯 化磷和在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行反应来合 成。
原料合成7
化合物(15)-4，可以通过例如以下的路线(15)的制造法进行制造。
化合物(15)-4，可以通过化合物(15)-1的水解反应，和其后续与 化合物(15)-3的反应来得到。
化合物(15)-2，可以通过将化合物(15)-1在适当的溶剂中或无溶 剂下，从0度开始加热回流下使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱进行水解反应 来合成。
化合物(15)-4，可以通过将化合物(15)-2和化合物(15)-3在适 当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行反应来合成。
原料合成8
对于化合物(16)-3，可以通过例如以下的路线(16)的制造法进行 制造。
将化合物(16)-1和化合物(16)-2在四(三苯基膦)钯(0)、双 (三苯基膦)钯(II)二氯化物或双(乙腈)钯(II)二氯化物等钯催化 剂存在下，在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行反应 可以得到。另外，也可以通过进行布赫瓦尔德-哈特维希反应中使用的反应 条件(参见例如，Advanced Synthesis&Catalysis,2000,第346卷, pp.1599―1626等)来实施。虽没有特别的限制，但可以适当组合使用三 (二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)等 和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2-二环己基膦基-2’,6’- 二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos) 等。
在化合物(16)-3中，RPR为保护基时，可以通过再进行脱保护反应 来得到RPR为氢原子的化合物。
原料合成9
化合物(17)-3，可以通过例如以下的路线(17)的制造法进行制造 (路线中，A表示含有NH的3-11元非芳香族杂环或含有NH的5-10元 芳香族杂环)。
化合物(17)-3，可以通过针对化合物(17)-1和化合物(17)-2， 使用光延试剂及膦试剂，在适当的溶剂中或无溶剂下，从-78℃开始加热回 流下进行反应来合成。作为光延试剂的例子，可以列举偶氮二羧酸二乙酯 或偶氮二羧酸二异丙酯等，作为膦试剂的例子，可以列举三苯基膦或三丁 基膦等。
化合物(17)-3中，RPR为保护基时，可以通过再进行脱保护反应来 得到RPR为氢原子的化合物。
原料合成10
化合物(18)-3，可以通过例如以下的路线(18)的制造法进行制造 (路线中，L1表示S、NR2、O)。
通过将化合物(18)-1和化合物(18)-2，与等量或过剩量的氢化钠、 氢化锂等碱一起，在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进 行反应可以合成。
在化合物(18)-3中，RPR为保护基时，可以通过再进行脱保护反应 来得到RPR为氢原子的化合物。
原料合成11
化合物(19)-3，可以通过例如以下的路线(19)的制造法进行制造 (路线中，L1表示S、NR2、O)。
化合物(19)-3，可以通过化合物(19)-1和化合物(19)-2的反应 来得到。
可以通过将化合物(19)-1和化合物(19)-2在适当的溶剂中或无溶 剂下，从0度开始加热回流下进行反应来合成。
化合物(19)-3中，RPR为保护基时，可以通过再进行脱保护反应来 得到RPR为氢原子的化合物。
原料合成12
化合物(20)-3，可以通过例如以下的路线(20)的制造法进行制造 (路线中，E表示C1-6烷氧基羰基、或羧基)。
化合物(20)-2，可以通过使用与化合物(20)-1等量或过剩量的硼 烷-THF络合物、硼氢化钠或氢化铝锂等还原剂，在适当的溶剂中或无溶 剂下，从0度开始加热回流下进行合成。
化合物(20)-3，可以通过针对化合物(20)-2，使用等量或过剩量 的亚硫酰氯等氯化剂，在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流 下进行合成，或使用p-甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等磺酰氯，在适当的溶剂中 或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行合成。
原料合成13
对于化合物(21)-8及(21)-9，可以通过例如以下的路线(21)的 制造法进行制造。(路线中，RA表示C1-6烷基(该C1-6烷基是未取代的， 或被选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取代基取代)或十二烷基 基)。
化合物(21)-2，可以通过使用化合物(21)-1和1,1’-羰基二咪唑， 在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行反应来合成。
化合物(21)-4，可以通过将化合物(21)-2和(21)-3在适当的溶 剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行反应来合成。
化合物(21)-8，可以通过将化合物(21)-4与如化合物(21)-5中 所示的原酸酯，在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度开始加热回流下进行 反应或将(21)-4与如化合物(21)-6及(21)-7中所示的酰氯或酸酐， 在适当的溶剂中或无溶剂下，必要时使用氧氯化磷等脱水试剂，从0度开 始加热回流下进行反应来合成。
化合物(21)-9，可以通过将化合物(21)-8和间氯过氧苯甲酸、过 碘酸钠或过硫酸氢钾制剂等氧化剂，在适当的溶剂中或无溶剂下，从0度 开始加热回流下进行反应来合成。
对于式(1)表示的化合物，并不局限于上述方法，可以使用三嗪化合 物的一般合成法进行合成。作为三嗪化合物的一般合成法，已知有以下的 文献。新编杂环化合物应用编(讲谈社2004年)167～195页。
合成的方法：
本发明的化合物可以按照以下提供的路线及实施例中提供的顺序来制 备。作为取代基，除另有定义，或为本领域技术人员另外可明确的情况下， 与上述式中相同。
对于本发明的新型化合物，可以使用例如，Advanced Organic Chemistry,March,第5版,John Wiley and Sons,New York,NY,2001年； Advanced Organic Chemistry,Carey及Sundberg,A卷及B卷,第3版, Plenum Press,Inc.,New York,NY,1990年；Protective groups in Organic Synthesis,Green及Wuts,第2版,John Wiley and Sons,New York,NY, 1991年；Comprehensive Organic Transformations,Larock,VCH Publishers,Inc.,New York,NY,1988年；Handbook of Heterocyclic Chemistry,Katritzky及Pozharskii,第2版,Pergamon,New York,NY, 2000年及其中引用的参考文献中记载的内容等本领域技术人员已知的技 术而容易地合成。本发明中的新型化合物的合成中使用的其它参考文献中， 包括Buckwald等,Tetrahedron,2004年,60卷,7397-7403页；Li等, Tetrahedron Lett.,2004年,45卷,4257-4260页；Jean等,J.Org.Chem., 2004年,69卷,8893-8902页。对于用于本化合物的起始原料，可使用能够 从包括Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,WI)；Sigma Chemical Co. (St.Louis,MO)；Lancaster Synthesis(Windham,N.H.)；Ryan Scientific (Columbia,S.C.)；Maybridge(Cornwall,UK)；Matrix Scientific (Columbia,S.C.)；Arcos,(Pittsburgh,PA)及Trans World Chemicals (Rockville,MD)的商业供给源容易地筹备的化学前体物质的标准合成转 换来制备。
在用于合成化合物的本说明书中记载的顺序中，包括官能团的保护、 脱保护的操作及(再结晶、蒸馏、柱色谱、闪蒸色谱、中压柱色谱、薄层 色谱(TLC)、圆形色谱及高压液相色谱(HPLC)等)精制中的一个或 多个步骤。生成物可使用包括质子及碳13核磁共振(1H及13C NMR)、 红外及紫外分光法(IR及UV)、X射线晶体结构解析、元素分析以及 HPLC及质量分析法(HPLC-MS)的化学领域中周知的各种技术来赋予 特征。官能团的保护、脱保护的操作、精制、结构鉴定及定量化的方法对 于化学合成的本领域技术人员是周知的。
本反应的化合物的合成中使用的适宜溶剂是能够至少部分地溶解反应 物中的一种或全部、不与反应物或生成物中的任一种进行不利的反应的物 质。适宜溶剂的具体例子为，芳香烃(例如，甲苯、二甲苯)、卤化溶剂 (例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)、醚(例如，二乙基醚、二 异丙基醚、叔丁基甲基醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷、茴香醚)、 腈(例如，乙腈、丙腈)、酮(例如，2-丁酮、二乙基酮、叔丁基甲基酮)、 醇(例如，甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、n-丁醇、t-丁醇)、N,N-二甲基 甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)及水。也可以使用2种以上的溶 剂的混合物。
本发明的化合物的合成中使用的适宜碱一般为
碱金属氢化物及碱土类金属氢化物(例如，氢化锂、氢化钠、氢化钾 及氢化钙等)、
碱金属酰胺(例如，二异丙基酰胺锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂 (LHMDS)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、酰胺锂、酰胺钠及酰胺 钾等)、碱金属碳酸盐及碱土类金属碳酸盐(碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、 碳酸氢钠、及碳酸氢铯等)、
碱金属烷氧化物及碱土类金属烷氧化物(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾 及乙醇镁等)、
碱金属烷基化物(甲基锂、n-丁基锂、sec-丁基锂、t-丁基锂、苯基锂 等)、烷基镁卤化物、有机碱(例如，三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、 N,N-二异丙基乙基胺、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、可 力丁、卢剔啶、4-二甲基氨基吡啶等)、
及二环式胺(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂 双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等)。
对于以下路线中记载的化合物上存在的官能团，在适当的情况下，进 一步采用对于本领域技术人员来说可利用的标准官能团转换技术进行操 作，可得到本发明中记载的所希望的化合物。
其它变形或改变对于本领域技术人员是明确的，包含在本发明的范围 及教导中。本发明并不受以下的权利要求范围所记载内容的限制。
实施例
以下列出参考合成例、合成例、试验例、制剂例对本发明进行更详细 地说明，但是本发明并不受这些实施例的限定。
还有，实施例中，NMR指核磁共振谱，LC/MS指液相色谱/质量分析， (v/v)指(体积/体积)，图中记载为Rf时指参考合成例，记载为Ex时 指合成例。
Morphology指形状。
记载了1H-NMR数据时，表示在300MHz下测定，用四甲基硅烷作为 内标的信号的化学位移δ(单位：ppm)(裂分模式，积分值)。“s”指 单重态、“d”指二重态、“t”指三重态、“q”指四重态、“quint”指 五重态、“sextet”指六重态、“septet”指七重态、“dd”指双二重态、 “ddd”指双双二重态、“m”指多重态、“br”指宽信号、“J”指偶合 常数、“CDCl3”指重氢氯仿、“DMSO-d6”指重氢二甲基亚砜。
微波反应装置使用Biotage制Initiator sixty。
对于硅胶柱色谱精制，没有特别记述时，使用山善制Hi-Flash柱、 Merck制Silica Gel 60或富士SILYSIA化学制PSQ60B中的任一种。
对于硅胶(氨基系)柱色谱精制，没有特别记述时，使得山善制Hi-Flash 氨基柱或富士SILYSIA化学制DM1020。
对于硅胶薄层色谱精制，没有特别记述时，使用Merck制PLC PLATE。
对于氨基系薄层色谱精制，没有特别记述时，使用富士SILYSIA化学 制PLCP5Plates NH。
对于分馏高速液相色谱精制，没有特别记述时，使用岛津6A分馏高 速液相色谱系统。
LC/MS按以下的条件，使用ESI(电喷离子化)法测定，“ESI+”指 ESI正离子模式、“ESI-”指ESI负离子模式、“LC/MS:cond.”指LC/MS 的分析条件、“RT”指保留时间。
LC/MS条件1：
装置：Waters micromass ZQ
柱：Waters SunFire C18(3.5μm，4.6×20mm)
柱温度：40℃
使用的溶剂
A液：0.1％甲酸水溶液
B液：0.1％甲酸-乙腈溶液
使用的淋洗条件：
按流速0.4mL/min、A液和B液的混合比为90/10(v/v)开始测定，用 3分钟将A液和B液的混合比直线性地变为15/85(v/v)。
其后2分钟固定A液和B液的混合比为15/85(v/v)，然后用0.5分钟 直线性地将A液和B液的混合比变为90/10(v/v)、将流速变为0.5mL/min， 然后固定2.5分钟。
LC/MS条件2
装置：Thermo LTQ XL
柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)
柱温度：40℃
使用的溶剂
A液：0.1％甲酸水溶液
B液：0.1％甲酸-乙腈溶液
使用的淋洗条件：
流速为0.6mL/min，将A液和B液的混合比固定为90/10(v/v)开始测 定，0.5分钟后用2.5分钟将A液和B液的混合比直线性地变为10/90(v/v)。
其后0.7分钟固定A液和B液的混合比为10/90(v/v)，然后用0.1分钟 直线性地将A液和B液的混合比变为90/10(v/v)、流速变为0.8mL/min， 然后固定1分钟。
其后用0.1分钟直线性地将A液和B液的混合比变为90/10(v/v)、流 速变为0.6mL/min。
LC/MS条件3
装置：Waters Aquity SQD
柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)
柱温度：40℃
使用的溶剂
A液：0.1％甲酸水溶液
B液：0.1％甲酸-乙腈溶液
使用的淋洗条件：
流速为0.6mL/min，将A液和B液的混合比固定为90/10(v/v)开始测 定，0.5分后用1.5分钟将A液和B液的混合比直线性地变为10/90(v/v)。
其后0.3分钟固定A液和B液的混合比为10/90(v/v)，然后用0.1分钟 直线性地将A液和B液的混合比变为90/10(v/v)、流速变为0.8mL/min， 然后固定1分钟。
其后用0.1分钟直线性地将A液和B液的混合比变为90/10(v/v)、流 速变为0.6mL/min。
参考合成例1
2,4-二氯-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪
在1,3,5-三氯三嗪(19.6g，107mmol)的四氢呋喃溶液(150mL)中于0℃ 加入碳酸钠(24.5g，232mmol)并在0℃下搅拌5分钟。在反应液中分2 次加入1-(4-氟苯基)哌嗪2盐酸盐(15.8g，62.6mmol)，在室温下搅拌 3天。反应结束后，加水(20mL)，用1M盐酸调到pH 7。滤出得到的固体， 用水洗涤，减压干燥，从而得到标题化合物(20.8g，定量的)。
参考合成例2
6-氯-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例1合成的2,4-二氯-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5- 三嗪(21.0g，63mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)中于室温下加入1M氢 氧化钠水溶液(128mL,128mmol)，搅拌1天。向反应液中加入1M氢 氧化钠水溶液(32mL,32mmol)，搅拌6小时，再向反应液中加入1M氢 氧化钠水溶液(19mL,19mmol)并搅拌2小时。反应结束后，在反应液中 加入1M盐酸调到pH 4。除去不溶物后，滤出减压浓缩得到的固体，用水 洗涤，减压干燥，从而得到标题化合物(15.2g，79％收率)。
参考合成例3
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由参考合成例2合成的6-氯-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪 -2(1H)-酮(1.00g，3.23mmol)和氢氧化钯活性炭催化剂(100mg)的 醋酸(15mL)/水(35mL)混合液在氢气氛下，在室温下搅拌3天。反应 结束后，对反应液进行硅藻土过滤，甲醇洗涤，对得到的溶液进行减压浓 缩。向残渣中加入甲苯进行4次共沸脱水，减压干燥，从而得到标题化合 物(876mg，99％收率)。
参考合成例4
4-甲基苯磺酸{4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲酯
在由参考合成例3合成的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮(94mg，0.34mmol)的乙醇/水(2/1(v/v))溶液中加入甲醛水溶液(42 mg，0.51mmol)，在50℃下搅拌5小时。向反应液中加入甲醛水溶液(83 mg，1.02mmol)，在50℃下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，得到 4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(羟基甲基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的粗 生成物。接着，向4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(羟基甲基)-1,3,5-三嗪 -2(1H)-酮的二氯甲烷溶液(2mL)中加入三乙基胺(57mg，0.41mmol) 和p-甲苯磺酸酐(123mg，0.38mmol)并在在室温下搅拌。反应结束后， 通过对反应液进行减压浓缩而得到标题化合物的粗生成物，直接用于以后 反应。
参考合成例5
4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.09g，48.8mmol)、1,3,5-三氯三嗪(10.0g， 54.2mmol)、碳酸钠(11.4g，108mmol)，按照与参考合成例1相同的方 法进行合成，得到标题化合物(14.9g，91％收率)。
参考合成例6
4-(6-氯-4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例5合成的4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯(14.9g，44.5mmol)、1M氢氧化钠水溶液(111mL,111mmol)， 按照与参考合成例2相同的方法进行合成，得到题化合物(14.2g，定量的)。
参考合成例7
4-(4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例6合成的4-(6-氯-4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.2g，45.0mmol)和氢氧化钯活性炭催化剂(142 mg)，按照与参考合成例3相同的方法进行合成，得到题化合物的粗生成 物，直接用于以后反应。
参考合成例8
4-[5-(4-氯苄基)-4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在由参考合成例7合成的4-(4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1- 甲酸叔丁酯的粗生成物和碳酸钾(7.46g，54.0mmol)的N,N-二甲基甲酰 胺溶液(200mL)中于室温下加入4-氯苄基溴(10.2g，49.5mmol)，在 室温下搅拌1天。反应结束后，滤出加水析出的固体。将滤出物悬浮在醋 酸乙酯中，过滤、减压干燥，得到标题化合物(12.4g，2步骤68％收率)。
参考合成例9
1-(4-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例8合成的4-[5-(4-氯苄基)-4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪 -2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.20g，22.7mmol)的二氯甲烷溶液(92mL) 中于室温下加入三氟醋酸(40mL)，在室温下搅拌4小时。反应结束后， 对反应液进行减压浓缩并加入水及饱和碳酸氢钠水达到pH 7。将反应液 用醋酸乙酯萃取3次，将有机层用饱和食盐水洗涤。将析出的固体滤出， 用水及醋酸乙酯洗涤，减压干燥得到标题化合物(3.18g，46％收率)。
参考合成例10
1-(4-氯苄基)-4-羟基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在1,3,5-三嗪-2,4-二醇(5.00g，44.2mmol,按照Angew.Chem.,74,354； 1962的方法合成)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(200mL)中于0℃加入氢化 钠(2.12g，48.6mmol,55％纯度)，搅拌1小时。在0℃下加入4-氯苄基 溴(9.99g，48.6mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入饱和 氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用 无水硫酸钠干燥，减压浓缩。向得到的残渣中加入甲苯，滤出固体，用甲 苯洗涤，减压干燥，从而得到标题化合物(1.50g，14％收率)。
参考合成例11
4-氯-1-(4-氯苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由参考合成例10合成的1-(4-氯苄基)-4-羟基-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮(600mg，2.52mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.52mL,4.63mmol) 及氧氯化磷(0.94mL)的甲苯溶液(25mL)在70℃下搅拌30分钟。反 应结束后，对反应液进行减压浓缩，加入甲苯再度进行减压浓缩，向得到 的4-氯-1-(4-氯苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的粗生成物中加入氯仿，作 为氯仿溶液用于以后反应。
参考合成例12
1-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇
使用4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇(195mg，1.00mmol)、1,3,5-三氯三嗪 (313mg，1.70mmol)及碳酸钠(530mg，5.00mmol)，与参考合成例1一 样进行合成，得到标题化合物(304mg，89％收率)。
参考合成例13
6-氯-4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例12合成的1-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(4-氟 苯基)哌啶-4-醇(304mg，0.89mmol)及1M氢氧化钠水溶液(1.80mL,1.80 mmol)，与参考合成例2一样进行合成，得到标题化合物(169mg，59％ 收率)。
参考合成例14
4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例13合成的6-氯-4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1- 基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(239mg，0.74mmol)和氢氧化钯活性炭催化剂 (24mg)，按照与参考合成例3相同的方法进行合成，得到标题化合物(264 mg，定量的)。
参考合成例15
4-甲基苯磺酸[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲酯
将[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲醇(6.23g，37.5mmol)、p-甲苯 磺酸酐(14.7g，45.0mmol)及三乙基胺(7.84mL,56.2mmol)的四氢呋 喃溶液(50mL)在室温下搅拌19小时。反应结束后，向反应液中加入水， 用醋酸乙酯萃取3次，将得到的有机层用饱和碳酸氢钠水及饱和食盐水洗 涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物的粗生成物(12.8g)。
参考合成例16
4-(4-氧-5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将由参考合成例7合成的4-(4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1- 甲酸叔丁酯(862mg，3.07mmol)、碳酸钾(1.02g，7.37mmol)、碘化 钠(46mg，0.31mmol)、1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(536mg， 2.90mmol)及4-甲基苯磺酸[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基(1.03g， 3.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(16mL)在70℃下搅拌2小时。 反应结束后，降温到室温，加水用醋酸乙酯萃取3次。将得到的有机层用 饱和食盐用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶 柱色谱精制而得到标题化合物(228mg，15％收率)。
参考合成例17
4-(哌嗪-1-基)-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例16合成的4-(4-氧-5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1- 基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.77g，4.12 mmol)，按照与参考合成例9相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗 生成物(601mg)。
参考合成例18
6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
将由参考合成例1合成的2,4-二氯-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5- 三嗪(2.40g，7.31mmol)和醋酸钠(1.80g)的醋酸溶液在80℃下搅拌8 小时。反应结束后，将反应液注入到水中，滤出得到的固体。将滤液用醋 酸乙酯萃取并进行减压浓缩。将残渣和滤出的固体合并，悬浮在醋酸乙酯 中，过滤，用醋酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.82g，86％收 率)。
参考合成例19
3-(4-氯苄基)-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
在由参考合成例18合成的6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2,4 (1H,3H)-二酮(1.20g，4.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中于室温 下加入氢化锂(75mg，4.94mmol)、4-氯苄基氯(0.70g，4.12mmol) 及碘化钠(催化剂量)，在50℃下搅拌8小时。反应结束后，将反应液注 入到水中并用醋酸乙酯洗涤。在水层中加入稀盐酸达到pH 3，滤出得到 的固体。将滤液用醋酸乙酯及四氢呋喃混合溶液萃取，对有机层进行减压 浓缩。合并残渣和滤出的固体，得到标题化合物(280mg，15％收率)。
参考合成例20
4-(4-氯苯基)-1-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-醇
使用4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇(2.12g，10.0mmol)、1,3,5-三氯三嗪(2.77 g，15.0mmol)及碳酸钠(2.12g，20.0mmol)，与参考合成例1一样进行 合成，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例21
6-氯-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例20合成的4-(4-氯苯基)-1-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪 -2-基)哌啶-4-醇的粗生成物(10.0mmol)及1M氢氧化钠水溶液(120.0mL, 120mmol)，与参考合成例2一样进行合成，得到标题化合物(3.19g， 93％收率)。
参考合成例22a
4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
参考合成例22b
4-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例21合成的6-氯-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1- 基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(341mg，1.00mmol)和氢氧化钯活性炭催化剂 (34.1mg)，按照与参考合成例3相同的方法进行合成，得到作为标题化 合物的参考合成例22a和参考合成例22b的混合物(424mg，定量的)。
参考合成例23
4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.00mmol)、4- 溴-1-氟苯(0.500mL,4.57mmol)、2’-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1’- 联苯]-2-胺(360mg，1.00mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(209mg， 0.250mmol)的二甲苯溶液(65mL)在140℃下搅拌4小时。反应结束后， 对反应液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝100/0→70/30 (v/v))精制，得到标题化合物(980mg，66％收率)。
参考合成例24
N-(4-氟苯基)-N-甲基哌啶-4-胺
在由参考合成例23合成的、4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 (250mg，0.850mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)中于室温下 加入氢化钠(37mg，0.93mmol,60％纯度)及碘甲烷(58μL,0.93mmol)， 在室温下搅拌15小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯 萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到4-[(4-氟苯基)(甲基)氨基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗生成物(286mg)。接着，向得到的4-[(4-氟苯基) (甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.420mmol)中加入4M氯化 氢/1,4-二噁烷溶液(2mL)并在室温下搅拌1天。反应结束后，滤出固体， 用二氯甲烷洗涤。在得到的固体中加水，用1M氢氧化钠水溶液调到pH 9， 用醋酸乙酯及氯仿萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩， 得到标题化合物(62mg，72％收率)。
参考合成例25
(R)-[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.50mmol)、 4-溴-1-氟苯(0.250mL,2.28mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(136mg， 0.500mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(104mg，0.130mmol)及叔丁 醇钠(307mg，3.50mmol)的甲苯溶液(4mL)在100℃下搅拌4小时。 反应结束后，对反应液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝ 100/0→70/30(v/v))精制，得到标题化合物(550mg，82％收率)。
参考合成例26
(R)-1-(4-氟苯基)哌啶-3-胺盐酸盐
在由参考合成例25合成的(R)-[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸 叔丁酯(250mg，0.85mmol)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(2.5mL)， 在室温下搅拌18小时。反应结束后，滤出固体，得到标题化合物(220mg， 定量的)。
参考合成例27
(S)-[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸-叔丁基(500mg，2.50mmol)，按照 与参考合成例25相同的方法进行合成，得到标题化合物(484mg，72％ 收率)。
参考合成例28
(S)-1-(4-氟苯基)哌啶-3-胺盐酸盐
使用由参考合成例27合成的(S)-[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲 酸叔丁酯(250mg，0.85mmol)，按照与参考合成例26相同的方法进行 合成，得到标题化合物(220mg，定量的)。
参考合成例29
(R)-[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.36mmol)，按照 与参考合成例25相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.20g，80％收 率)。
参考合成例30
(R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
使用由参考合成例29合成的(R)-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基)氨 基甲酸叔丁酯(250mg，0.89mmol)，按照与参考合成例26相同的方法 进行合成，得到标题化合物(220mg，定量的)。
参考合成例31
(S)-[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.36mmol)，按照 与参考合成例25相同的方法进行合成，得到标题化合物(669mg，45％ 收率)。
参考合成例32
(S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
使用由参考合成例31合成的(S)-[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氨基 甲酸叔丁酯(250mg，0.89mmol)，按照与参考合成例26相同的方法进 行合成，得到标题化合物(208mg，定量的)。
参考合成例33
4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在3-(三氟甲基)-1H-吡唑(272mg，2.00mmol)、4-羟基哌啶-1- 甲酸叔丁酯(402mg，2.00mmol)及三苯基膦(629mg，2.40mmol)的四 氢呋喃溶液(1.0mL)中于室温下加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.36mL,2.60 mmol,甲苯溶液)，在室温下搅拌22小时。反应结束后对反应液进行减 压浓缩并用分馏液相色谱精制，得到标题化合物(289mg，45％收率)。
参考合成例34
4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶
在由参考合成例33合成的、4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1- 甲酸叔丁酯(150mg，0.50mmol)的二氯甲烷溶液(1.5mL)中于室温下 加入三氟醋酸(0.7mL)，搅拌3小时。反应结束后，对反应液进行减压 浓缩，加水用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠 干燥，减压浓缩，得到标题化合物(140mg，定量的)。
参考合成例35
3-[(4-氟苄基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(87mg，0.50mmol)的四氢呋喃 溶液(2.0mL)中于0℃下加入氢化钠(33mg，0.75mmol,55％纯度)并 搅拌30分钟。接着，加入4-氟苄基溴(62.3μL,0.50mmol)，在室温下搅 拌19小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取3次。将有 机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用 硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯)精制，得到标题化合物(68.5mg，49％收 率)。
参考合成例36
3-[(4-氟苄基)氧基]氮杂环丁烷
使用由参考合成例35合成的3-[(4-氟苄基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯(68.5mg，0.24mmol)，按照与参考合成例34相同的方法进行合 成，得到标题化合物(53.3mg，定量的)。
参考合成例37
3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(甲苯磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(164mg，0.50mmol)、 4-氟苯酚(67.3mg，0.60mmol)及碳酸铯(116mg，0.60mmol)的N,N- 二甲基甲酰胺溶液(1.5mL)在80℃下搅拌16小时。反应结束后，加水 用醋酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐用水洗涤，用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯)精制，得到标题 化合物(97.4mg，73％收率)。
参考合成例38
3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷
使用由参考合成例37合成的3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁酯(97.4mg，0.36mmol)，按照与参考合成例34相同的方法进行合成， 得到标题化合物(84.6mg，定量的)。
参考合成例39
4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在微胶囊化氧化锇(753mg，0.30mmol,10重量％和光纯药工业制) 及N-甲基吗啉-N-氧化物(1.58g，13.5mmol)的丙酮-水混合溶液中加入 4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.50g，9.01mmol)， 在室温下搅拌6小时。反应结束后进行过滤，在滤液中加入饱和硫代硫酸 钠水溶液，用醋酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫 酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯)精制， 得到标题化合物(2.45g，87％收率)。
参考合成例40a
4-(4-氟苯基)哌啶-3,4-二醇
参考合成例40b
4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
在由参考合成例39合成的4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁 酯(1.45g，4.66mmol)的二氯甲烷溶液(14mL)中加入三氟醋酸(14mL)， 在室温下搅拌4小时。反应结束后将反应液减压浓缩4mL，加入饱和碳酸 氢钠水并用醋酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸 钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶(氨基系)柱色谱精制，得到作 为标题化合物的参考合成例40a(189mg，48％收率)。
将参考合成例40a的反应溶液减压浓缩6mL，加入p-甲苯磺酸水合 物(420mg)、甲苯(5mL)并在100℃下搅拌4小时。反应结束后对反应 液进行减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水并用醋酸乙酯萃取3次。将有机层 用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶 (氨基系)柱色谱精制，得到作为标题化合物的参考合成例40b(82.6mg， 15％收率)。
参考合成例41
1-氨基-3-(4-氟苯基)丙烷-2-醇盐酸盐
在1-烯丙基-4-氟苯(1.00g，7.34mmol)的二氯甲烷溶液(20mL) 中于0℃下加入间氯过氧苯甲酸(1.80g，7.71mmol)，在室温下搅拌3 天。反应结束后，加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水 硫酸镁干燥，过滤。将生成物的氯仿溶液滴加到氨水-甲醇混合溶液中，在 微波反应装置于100℃下搅拌30分钟。向反应液中加入浓盐酸并进行减压 浓缩，将得到的残渣在二乙基醚-甲醇混合溶液中进行再结晶，从而得到标 题化合物(0.75g，50％收率)。
参考合成例42
2-溴-N-[3-(4-氟苯基)-2-羟基丙基]乙酰胺
在由参考合成例41合成的1-氨基-3-(4-氟苯基)丙烷-2-醇盐酸盐(0.75 g，3.64mmol)的二氯甲烷悬浮液(16mL)中于0℃下加入三乙基胺(0.92 g，9.10mmol)及溴乙酰溴(0.88g，4.37mmol)，搅拌0.5小时搅拌。 反应结束后，加水用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得 到标题化合物(1.03g，97％收率)。
参考合成例43
6-(4-氟苄基)吗啉-3-酮
在由参考合成例42合成的2-溴-N-[3-(4-氟苯基)-2-羟基丙基]乙酰胺 (1.00g，3.45mmol)的乙醇溶液(16mL)中加入碳酸钾(715mg，5.17 mmol)，在80℃下搅拌2.5小时。反应结束后对反应液进行硅藻土过滤， 用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩，加入氯仿过滤，对滤液进行减压浓缩。将 得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/20→醋酸乙酯/甲醇＝20/1 (v/v))精制，得到标题化合物(100mg，14％收率)。
参考合成例44
2-(4-氟苄基)吗啉
在由参考合成例43合成的6-(4-氟苄基)吗啉-3-酮(100mg，0.48 mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)中于0℃下加入氢化铝锂(21.8mg，0.57 mmol)，搅拌4小时。向反应液中加入氢化铝锂(20.0mg)并在室温下 搅拌1小时。反应结束后，于0℃下加入饱和硫酸钠水溶液，在室温下搅 拌20分钟。向反应液中加入无水硫酸镁进行干燥，通过减压浓缩得到标题 化合物的粗生成物(84.9mg)。
参考合成例45
(R)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
在(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)的氯仿 溶液(2mL)中加入4-氟苄基溴(329μL,2.68mmol)，在室温下搅拌1 天。接着向反应液中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(2mL)，搅拌1天。 反应结束后，滤出固形物，减压干燥，从而得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例46
1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-醇
在氮气氛下，将1-氟-4-碘苯(2.00g，9.01mmol)、吡咯烷-3-醇(785 mg，9.01mmol)、磷酸钾(3.83g，18.0mmol)、碘化铜(I)(343mg， 1.80mmol)、铜(114mg，1.80mmol)及N,N-二甲基氨基乙醇(100mg) 的1,4-二噁烷悬浮液在90℃下搅拌1天，在110℃下搅拌5小时。反应结 束后，对反应液进行硅藻土过滤，将滤液进行减压浓缩。在残渣中加水并 用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩得到标题化 合物的粗生成物。
参考合成例47
(S)-1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
使用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)，按 照与参考合成例45相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例48
3-甲基-1-{[(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基]羰基}-1H-咪唑-3-鎓碘化物
在1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇(500mg，3.90mmol)的氯仿溶液(10 mL)中于室温下加入1,1’-羰基二咪唑(696mg，4.29mmol)，搅拌1天。 向反应液中加入水，用氯仿萃取2次。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压 浓缩。在得到的残渣的乙腈溶液中加入碘甲烷(2.21g，15.6mmol)，搅 拌1周。减压浓缩得到标题化合物的粗生成物，直接用于以后反应。
参考合成例49
1-(4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-2-酮
将3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(5.00g,49.0mmol)和4-氟苯胺 (6.53g,59.0mmol)的混合物在150℃下搅拌1天。反应结束后，向反应液 中加入二氯甲烷及10M氢氧化钠水溶液并进行过滤。在滤液中加入二氯甲 烷及浓盐酸达到pH1，滤出得到的固体，用水洗涤，减压干燥，从而得到 标题化合物(6.78g,71％收率)。
参考合成例50
3-氨基-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
在由参考合成例49得到的1-(4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(500mg， 2.56mmol)、三苯基膦(805mg，3.07mmol)及亚氨二甲酸二叔丁酯(667 mg，3.07mmol)的二氯甲烷(10mL)-乙腈(2mL)混合溶液中于室温 下加入偶氮二羧酸二乙酯(1.34g，3.07mmol,甲苯溶液)，搅拌1天。 加入亚氨二甲酸二叔丁酯(667mg，3.07mmol)及偶氮二羧酸二乙酯(1.34 g，3.07mmol,甲苯溶液)再搅拌3小时。反应结束后对反应液进行减压 浓缩，在得到的残渣中加入4M氯化氢二噁烷(15mL)，搅拌2小时。 加醋酸乙酯并用水萃取2次。在水层中加入饱和碳酸氢钠水及1M氢氧化 钠水溶液达到pH 13，用氯仿萃取2次。将有机层用无水硫酸钠干燥，通 过减压浓缩得到标题化合物(145mg，25％收率)。
参考合成例51
4-甲基苯磺酸[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲酯
在5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(196mg，1.00mmol)的四氢呋喃溶 液(4mL)中于室温下加入氢化铝锂(49.5mg，1.20mmol)，在室温下 搅拌3天。反应结束后，加入水、醋酸乙酯及1M盐酸并用醋酸乙酯萃取 3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到 [5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲醇的粗生成物(411mg，黄色油状物)。接 着，在[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲醇的粗生成物(411mg，1.00mmol) 的四氢呋喃溶液(4mL)中于室温下加入三乙基胺(279μL,2.00mmol) 及p-甲苯磺酸酐(392mg，1.20mmol)，在室温下搅拌24小时。对反应 液进行减压浓缩，得到标题化合物(828mg)的粗生成物。直接用于以后反 应。
参考合成例52
4-甲基苯磺酸[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲酯
在4-(三氟甲基)-1H-吡唑的四氢呋喃溶液(2mL)中于室温下加入 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10.9μL,0.07mmol)及多聚甲醛(43.8 mg，1.46mmol)，在60℃下搅拌12小时，在室温下搅拌1天。过滤反应 液，在滤液中于0℃下加入三乙基胺(153μL,1.10mmol)及p-甲苯磺酸 酐(286mg，0.88mmol)，搅拌30分钟。反应结束后，向反应液中加入 饱和碳酸钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压 浓缩。在得到的残渣中加入醋酸乙酯，过滤，通过减压浓缩得到标题化合 物的粗生成物(232mg)。
参考合成例53
2-〔3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基〕醋酸乙基
在3-(三氟甲基)-1H-吡唑(68mg，0.50mmol)的氯仿溶液(2mL) 加入碳酸钾(104mg，0.75mmol)及溴乙酸乙酯(100mg，0.60mmol)， 在70℃下搅拌2小时。加入适量的碘化钠，再搅拌1天。向反应液中加入 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(147mg，0.77mmol)、 1-羟基苯并三唑(催化剂量)及乙醇(500μL)，搅拌2小时。反应结束 后，向反应液中加入水并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过 减压浓缩得到标题化合物的粗生成物，直接用于以后反应。
参考合成例54
4-甲基苯磺酸2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基
在由参考合成例53合成的2-〔3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基〕醋酸 乙酯的粗生成物的四氢呋喃溶液(4mL)中于0℃下加入氢化铝锂(40mg， 1.05mmol)，搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入饱和硫酸钠水溶 液，用无水硫酸镁干燥，过滤，将得到的滤液进行减压浓缩。接着在得到 的残渣的二氯甲烷溶液(2mL)加入三乙基胺(80μL,0.57mmol)及p- 甲苯磺酰氯(300mg，1.57mmol)，在室温下搅拌1小时。对反应液进行 减压浓缩，用于以后反应。
参考合成例55
5-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
在3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(104mg，0.50mmol)的四 氢呋喃溶液(4mL)中于0℃下加入氢化二异丁基铝(1.75mL,1.75mmol, 甲苯溶液)，搅拌2小时。向反应液中加入饱和硫酸钠水溶液，用无水硫 酸镁干燥，减压浓缩。接着在得到的残渣(28mg)的二氯甲烷溶液中加入 亚硫酰氯(39.4mg，0.33mmol)，在室温下搅拌1天。反应结束后，对 反应液进行减压浓缩，得到标题化合物的粗生成物，直接用于以后反应。
参考合成例56
1-(氯甲基)-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
在5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(500mg，2.36mmol)的四氢呋 喃溶液(10mL)中于室温下加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(35.2μL, 0.24mmol)及多聚甲醛(142mg，4.71mmol)，在室温下搅拌1天。过 滤反应液，于室温下向滤液中加入亚硫酰氯(1.26mL,17.2mmol)，搅拌 1天。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，得到标题化合物的混合液， 直接用于以后反应。
参考合成例57
4-甲基苯磺酸[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲酯
在3-(三氟甲基)-1H-吡唑(100mg，0.73mmol)的N,N-二甲基甲 酰胺溶液(2mL)中于室温下加入氢化钠(35.3mg，0.88mmol,55％纯度)， 搅拌1小时。加入多聚甲醛(26.4mg，0.88mmol)，搅拌1天。接着， 向反应液中于0℃下加入三乙基胺(204μL,1.46mmol)及p-甲苯磺酰氯 (230mg，1.21mmol)，搅拌40分钟。反应结束后向反应液中加入水， 用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压 浓缩，得到标题化合物(181mg，78％收率)。
参考合成例58
甲磺酸[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲酯
在[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲醇(138mg，0.67mmol)的二 氯甲烷溶液(2.8mL)中于0℃下加入三乙基胺(468μL,3.33mmol)及甲 磺酰氯(77.4μL,1.00mmol)，搅拌30分钟。反应结束后，将反应液用饱 和氯化铵水溶液及饱和食盐水进行洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减 压浓缩得到标题化合物的粗生成物(129mg)。
参考合成例59
3-(叔丁基)-5-(氯甲基)-1H-吡唑
在[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(617mg，4.00mmol)的氯仿(20 mL)-二氯甲烷(10mL)混合溶液中于室温下加入亚硫酰氯(577μL,8.01 mmol)，在室温下搅拌1天。反应结束后，通过对反应液进行减压浓缩得 到标题化合物的粗生成物(931mg)。
参考合成例60
4-甲基苯磺酸[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲酯
在[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲醇(42.0mg，0.23mmol)的二氯甲烷 溶液(1.7mL)中于0℃下加入三乙基胺(47.9μL,0.34mmol)及p-甲苯 磺酸酐(89.8mg，0.28mmol)，在室温下搅拌4小时。对反应液进行减 压浓缩，得到标题化合物的粗生成物(191mg)。
参考合成例61
3-(叔丁基)-5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑
使用[3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇(120mg，0.71mmol)， 按照与参考合成例59相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物 (50mg)。
参考合成例62
4-甲基苯磺酸[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲酯
使用[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲醇(49.7mg，0.27mmol)，按照与 参考合成例60相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例63
1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用4-(三氟甲基)吡啶-2-醇(100mg，0.61mmol)，按照与参考 合成例56相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(134mg)。
参考合成例64
3-[(4-氟苯基)硫基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使用4-氟苯硫酚(94.0mg，0.73mmol)，按照与参考合成例37相同 的方法进行合成，得到标题化合物(139mg，80％收率)。
参考合成例65
3-[(4-氟苯基)硫基]氮杂环丁烷盐酸盐
在由参考合成例64合成的3-[(4-氟苯基)硫基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔 丁酯(139mg，0.49mmol)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(1.0mL)， 在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。反应结束后，对反应液进行 减压浓缩，得到标题化合物的粗生成物(119mg)。
参考合成例66
3-[(4-氟苄基)硫基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使用4-氟苄基硫醇(68.8μL,0.56mmol)，按照与参考合成例35相同 的方法进行合成，得到标题化合物(57.4mg，41％收率)。
参考合成例67
3-[(4-氟苄基)硫基]氮杂环丁烷盐酸盐
使用由参考合成例66合成的3-[(4-氟苄基)硫基]氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯(57.4mg，0.19mmol)，按照与参考合成例65相同的方法进行合 成，得到标题化合物的粗生成物(51.2mg)。
参考合成例68
6-(氯甲基)苯并[d]噻唑
在苯并[d]噻唑-6-基甲醇(60mg，0.36mmol)的二氯甲烷溶液(1.2mL) 中于室温下加入亚硫酰氯(53μL)，搅拌1天。反应结束后，对反应液进 行减压浓缩，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例69
(5-氯苯并呋喃-2-基)甲醇
在5-氯苯并呋喃-2-甲酸(620mg，3.15mmol)的四氢呋喃溶液(12mL) 中于0℃下加入硼烷·四氢呋喃络合物(7.88mL,7.88mmol,四氢呋喃溶 液)，在室温下搅拌3小时，在60℃下搅拌1天，在室温下搅拌1天。反 应结束后，加入甲醇并进行减压浓缩3次，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯 ＝3/1→1/1(v/v))精制，得到标题化合物(268mg，47％收率)。
参考合成例70
5-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃
使用由参考合成例69合成的(5-氯苯并呋喃-2-基)甲醇(60mg，0.33 mmol)，按照与参考合成例68相同的方法进行合成，得到标题化合物的 粗生成物。
参考合成例71
(3R,4R)-3-(二苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在(3R,4R)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg， 1.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.5mL)中于室温下加入苄基溴 (203μL,1.70mmol)，搅拌1天。向反应液中加入四丁基铵碘(188mg， 0.51mmol)及碳酸钾(470mg，3.40mmol)并搅拌1天。反应结束后， 向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，减压 浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/0→1/1(v/v))精 制，得到标题化合物(698mg，定量的)。
参考合成例72
(3R,4R)-4-(二苄基氨基)吡咯烷-3-醇
在由参考合成例71合成的(3R,4R)-3-(二苄基氨基)-4-羟基吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.91mmol)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液 (3mL)，在室温下搅拌。对反应液进行减压浓缩，在得到的残渣中加入 氯仿，用饱和碳酸氢钠水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，通过减压浓 缩得到标题化合物的粗生成物(258mg)。
参考合成例73
(3R,4R)-4-(二苄基氨基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-醇
使用由参考合成例72合成的(3R,4R)-4-(二苄基氨基)吡咯烷-3- 醇(461mg，1.63mmol)，按照与参考合成例25相同的方法进行合成， 得到标题化合物(380mg，47％收率)。
参考合成例74
(3R,4R)-4-氨基-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-醇
将由参考合成例73合成的(3R,4R)-4-(二苄基氨基)-1-(4-氟苯基) 吡咯烷-3-醇(230mg，0.61mmol)和氢氧化钯活性炭催化剂(23mg)的 甲醇悬浮液(4.6mL)在氢气氛下，在50℃下搅拌1天。反应结束后，进 行硅藻土过滤并对滤液进行减压浓缩，得到标题化合物的粗生成物(146 mg)。
参考合成例75
(3R,4R)-3-(二苄基氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在由参考合成例71合成的(3R,4R)-3-(二苄基氨基)-4-羟基吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.92mmol)的二氯甲烷溶液(8.7mL)中于0℃ 下加入(二乙基氨基)三氟化硫(295mg，1.84mmol)，在室温下搅拌。 反应结束后，用水及饱和碳酸氢钠水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥， 通过减压浓缩得到标题化合物的粗生成物(240mg)，直接用于以后反应。
参考合成例76
(3R,4R)-N,N-二苄基-4-氟吡咯烷-3-胺
使用由参考合成例75合成的(3R,4R)-3-(二苄基氨基)-4-氟吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯(240mg)，按照与参考合成例72相同的方法进行合成， 得到标题化合物的粗生成物，直接用于以后工序。
参考合成例77
(3R,4R)-N,N-二苄基-4-氟-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-胺
使用由参考合成例76合成的(3R,4R)-N,N-二苄基-4-氟吡咯烷-3-胺 (177mg，0.62mmol)，按照与参考合成例25相同的方法进行合成，得 到标题化合物(190mg，97％收率)。
参考合成例78
(3R,4R)-4-氟-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-胺
使用由参考合成例77合成的(3R,4R)-N,N-二苄基-4-氟-1-(4-氟苯 基)吡咯烷-3-胺(190mg)，按照与参考合成例74相同的方法进行合成， 得到标题化合物(57mg，57％收率)。
参考合成例79
[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(254mg，1.37mmol)，按照与参 考合成例25相同的方法进行合成，得到标题化合物(217mg，68％收率)。
参考合成例80
[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基甲酸叔丁酯
在由参考合成例79合成的[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁 酯(195mg，0.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3.9mL)中于0℃下 加入氢化钠(28mg，0.70mmol,60％纯度)及碘甲烷(44μL,0.70mmol)， 在室温下搅拌1天。再加入相同量的氢化钠及碘甲烷，搅拌1天。反应结 束后加入醋酸乙酯，用水及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩。将得到的残渣用硅胶(氨基系)柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝9/1) 精制，得到标题化合物(181mg，88％收率)。
参考合成例81
1-(4-氟苯基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
使用由参考合成例80合成的[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基](甲基)氨 基甲酸叔丁酯(84mg，0.28mmol)，按照与参考合成例72相同的方法进 行合成，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例82
[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
使用哌啶-4-基氨基甲酸-叔丁基(1.00g，5.00mmol)，按照与参考合 成例25相同的方法进行合成，得到标题化合物(495mg，37％收率)。
参考合成例83
1-(4-氟苯基)哌啶-4-胺
使用由参考合成例82合成的[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁 酯(130mg，0.440mmol)，按照与参考合成例72相同的方法进行合成， 得到标题化合物(67mg，78％收率)。
参考合成例84
2,4-二氯-6-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪
使用1,3,5-三氯三嗪(1.25g，6.80mmol)和1-(2,4-二氟苯基)哌嗪(0.40 g，2.00mmol)，按照与参考合成例1相同的方法进行合成，得到标题化合 物的粗生成物(1.00g)。
参考合成例85
6-氯-4-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例84合成的2,4-二氯-6-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1- 基]-1,3,5-三嗪的粗生成物(1.00g，2.00mmol)，与参考合成例2一样进行 合成，得到标题化合物(0.59g，2步骤90％收率)。
参考合成例86
4-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用参考合成例85合成的6-氯-4-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮(0.59g，1.81mmol)，与参考合成例3一样进行合成， 得到标题化合物(0.19g，36％收率)。
参考合成例87
4-[5-(4-氯苄基)-4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁基3-甲酯
在哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁基3-甲酯(43mg，0.17mmol)的四氢呋喃 溶液(2.3mL)中加入碳酸钠(37mg，0.35mmol)和由参考合成例11 合成的4-氯-1-(4-氯苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(45mg，0.17mmol)， 在室温下搅拌1天。反应结束后，加水，用氯仿萃取3次。将有机层用饱 和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，在得到的残渣中加入醋酸 乙酯，滤出得到的固体，通过减压干燥得到标题化合物(34mg，42％收 率)。
参考合成例88
1-[5-(4-氯苄基)-4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-2-甲酸甲酯
使用由参考合成例87合成的4-[5-(4-氯苄基)-4-氧-4,5-二氢-1,3,5- 三嗪-2-基]哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁基3-甲酯(34mg，0.07mmol)，与参 考合成例9一样进行合成，得到标题化合物的粗生成物(42mg)，直接 用于以后反应。
参考合成例89
4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例14合成的4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮(426mg，1.18mmol)和1-(氯甲基)-3-(三氟甲基) -1H-吡唑(219mg，1.18mmol)，按照与参考合成例8相同的方法进行合 成，得到标题化合物(158mg，30％收率)。
参考合成例90
4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例14合成的4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮(100mg，0.34mmol)和由参考合成例51合成的4-甲 基苯磺酸[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲酯(558mg，0.67mmol)，按照 与参考合成例8相同的方法进行合成，得到标题化合物(20mg，13％收 率)。
参考合成例91a
4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
参考合成例91b
4-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由参考合成例22a合成的4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮和4-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮 的混合物(140mg)、由参考合成例15合成的4-甲基苯磺酸[3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基]甲基(282mg，0.91mmol)及碳酸钾(252mg，1.83mmol) 的N,N-二甲基甲酰胺悬浮液(1.4mL)在80℃下搅拌3小时。反应结束 后，加水并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠 干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/4(v/v)) 及分馏高速液相色谱精制，得到作为标题化合物的参考合成例91a(14mg， 6.8％收率)及参考合成例91b(7.4mg，3.9％收率)。
参考合成例92a
4-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
参考合成例92b
4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例22a合成的4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮和4-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮 的混合物(100mg)、由参考合成例51合成的4-甲基苯磺酸[5-(三氟甲 基)噻吩-2-基]甲基(558mg，0.65mmol)及碳酸钾(180mg，1.30mmol)， 按照与参考合成例91相同的方法进行合成，得到作为标题化合物的参考合 成例92a及92b的混合物(21mg)。
参考合成例93
三氟甲磺酸5-(羟基甲基)吡啶-2-酯
在氢化铝锂(19.0mg，0.450mmol)的四氢呋喃溶液(2.0mL)中加 入6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}烟酸乙酯(112mg，0.375mmol)， 于0℃下搅拌5分钟。反应结束后，向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液、 硅藻土、醋酸乙酯并进行搅拌，进行硅藻土过滤后，将滤液用醋酸乙酯萃 取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到作 为粗生成物(62.9mg)的标题化合物。
参考合成例94
三氟甲磺酸5-(氯甲基)吡啶-2-酯
使用由参考合成例93合成的三氟甲磺酸5-(羟基甲基)吡啶-2-基(62.9 mg，0.245mmol)，按照与参考合成例68相同的方法进行合成，得到作 为粗生成物(64.4mg)的标题化合物。
参考合成例95
2-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲醛
在5-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃(587mg，2.21mmol)的四氢呋喃 溶液(12mL)中于-78℃下加入n-丁基锂(己烷溶液,1.59mol/L)(1.70 mL,2.66mmol)，搅拌40分钟。向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺(257 μL,3.32mmol)，一边升温到室温一边搅拌3小时。反应结束后，向反应 液中加入饱和氯化铵水溶液并用醋酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗 涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/ 醋酸乙酯)精制，得到标题化合物(180mg，39％收率)。
参考合成例96
[2-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基]甲醇
在由参考合成例95合成的2-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲醛(220mg， 1.03mmol)的乙醇溶液(2.0mL)中加入硼氢化钠(115mg，3.05mmol)， 在70℃下搅拌1小时30分。反应结束后，将反应液冷却到室温，加入醋 酸并进行减压浓缩。在得到的残渣中加水，用二氯甲烷萃取，将有机层用 无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩得到标题化合物(219mg，99％收率)。
参考合成例97
5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)苯并呋喃
使用由参考合成例96合成的[2-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基]甲醇(30.0 mg，0.139mmol)，按照与参考合成例68相同的方法进行合成，得到作 为粗生成物的标题化合物。
参考合成例98
[2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]甲醇
在由参考合成例96合成的[2-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基]甲醇(30.0 mg，0.139mmol)的乙醇溶液(1.0mL)中加入钯-活性炭(15.0mg)， 在氢气氛和室温下搅拌30小时。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤， 通过对滤液进行减压浓缩得到作为粗生成物(15.9mg)的标题化合物。
参考合成例99
5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
使用由参考合成例98合成的[2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基] 甲醇(15.9mg)的粗生成物，按照与参考合成例68相同的方法进行合成， 得到作为粗生成物(15.8mg)的标题化合物。
参考合成例100
(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)甲醇
使用5-溴-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.425mmol)，按照与参 考合成例96相同的方法进行合成，得到标题化合物(33.7mg，38％收率)。
参考合成例101
2-溴-5-(溴甲基)-3-甲基噻吩
在由参考合成例100合成的(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)甲醇(33.7mg， 0.163mmol)的四氢呋喃溶液(1.0mL)中加入四溴化碳(59.4mg，0.179 mmol)、三苯基膦(47.0mg，0.179mmol)，在室温下搅拌20小时。反 应结束后，对反应液进行过滤，通过对得到的滤液进行减压浓缩得到作为 粗生成物的标题化合物。
参考合成例102
[4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲醇
在3-溴-2-(三氟甲基)噻吩(500μL,2.08mmol)的四氢呋喃溶液(5.0 mL)中，于氮气氛和-40℃下加入二异丙基酰胺锂(2.06mL,2.29mmol)， 搅拌30分钟。向反应液中加入多聚甲醛(68.8mg，2.29mmol)并搅拌30 分钟后，升温到-10℃搅拌4小时，在0℃下搅拌1小时。反应结束后，向 反应液中加入1M盐酸并用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液 洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/ 醋酸乙酯)精制，得到标题化合物(106mg，20％收率)。
参考合成例103
3-溴-5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)噻吩
使用由参考合成例102合成的[4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲醇(106 mg，0.407mmol)，按照与参考合成例101相同的方法进行合成，得到作 为粗生成物的标题化合物。
参考合成例104
2-(溴甲基)-5-氟噻吩
使用(5-氟噻吩-2-基)甲醇(29.8mg，0.225mmol)，按照与参考合 成例101相同的方法进行合成，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例105
[5-(四氢呋喃-2-基)噻吩-2-基]甲醇
使用5-(四氢呋喃-2-基)噻吩-2-甲醛(50.0mg，0.274mmol)，按 照与参考合成例96相同的方法进行合成，得到作为粗生成物的标题化合 物。
参考合成例106
2-[5-(氯甲基)噻吩-2-基]四氢呋喃
使用由参考合成例105合成的[5-(四氢呋喃-2-基)噻吩-2-基]甲醇， 按照与参考合成例68相同的方法进行合成，得到标题化合物，直接用于以 后反应。
参考合成例107
5-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩-2-甲酸乙酯
在2,2,2-三氟乙醇(1.50g，15.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(30 mL)中加入氢化钠(655mg，15.0mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸乙酯(1.91 g，10.0mmol)，在65℃下搅拌6小时，在室温下搅拌15小时半，在65℃ 下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入水、1M盐酸并用醋酸乙酯 萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯)精制，从而得到标题化合物 (464mg，18％收率)。
参考合成例108
[5-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩-2-基]甲醇
使用由参考合成例107合成的5-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩-2-甲酸乙 酯(254mg，1.00mmol)，按照与参考合成例93相同的方法进行合成， 得到标题化合物(95.2mg，45％收率)。
参考合成例109
2-(溴甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩
使用由参考合成例108合成的[5-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩-2-基]甲醇 (95.0mg，0.448mmol)，按照与参考合成例101相同的方法进行合成， 得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例110
[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基]甲醇
使用5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(582mg，2.46mmol)， 按照与参考合成例93相同的方法进行合成，得到标题化合物(73.9mg， 14％收率)。
参考合成例111
2-(氯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪
使用由参考合成例110合成的[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基]甲醇 (66.3mg，0.319mmol)，按照与参考合成例68相同的方法进行合成， 得到标题化合物(39.5mg，55％收率)。
参考合成例112
2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-甲酸甲酯
在氢化钠(465mg，11.6mmol)和2,2,2-三氟乙醇(1.70mL,23.3mmol) 的四氢呋喃溶液(5.0mL)中加入2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(517mg，2.33 mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入1M氢氧化 钠水溶液并用醋酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通 过减压浓缩得到作为粗生成物(444mg)的标题化合物。
参考合成例113
[2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-基]甲醇
使用由参考合成例112合成的2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-甲酸甲 酯(413mg，1.71mmol)，按照与参考合成例93相同的方法进行合成， 得到标题化合物的粗生成物(405mg)。
参考合成例114
5-(氯甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑
使用由参考合成例113合成的[2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-基]甲醇 (50.0mg，0.235mmol)，按照与参考合成例68相同的方法进行合成， 得到标题化合物的粗生成物(50.3mg)。
参考合成例115
6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]烟酸甲酯
在6-(羟基甲基)烟酸甲酯(500mg，2.99mmol)和三氟甲磺酸2,2,2- 三氟乙酯(518μL,3.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中于 0℃下加入氢化钠(179mg，4.49mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结 束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝5/1)精制，从 而得到标题化合物(171mg，23％收率)。
参考合成例116
{6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}甲醇
使用由参考合成例115合成的6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]烟酸甲基 (171mg，0.685mmol)，按照与参考合成例93相同的方法进行合成，得 到标题化合物(134mg，88％收率)。
参考合成例117
5-(氯甲基)-2-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡啶
使用由参考合成例116合成的{6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3- 基}甲醇(134mg，0.604mmol)，按照与参考合成例68相同的方法进行 合成，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例118
3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑
在1-(1H-吡唑-3-基)乙酮(300mg，2.73mmol)、双(2-甲氧基乙 基)氨基三氟化硫(1.11mL,5.99mmol)的二氯乙烷溶液(6.0mL)中于 0℃下滴加乙醇，在室温下搅拌1小时30分。反应结束后，于0℃下将反 应液滴加到饱和碳酸氢钠水溶液中，加入二氯甲烷后用饱和氯化钠水溶液 洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用柱色谱(己 烷/醋酸乙酯＝3/1)精制，从而得到标题化合物(145mg，41％收率)。
参考合成例119
[3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲醇
在由参考合成例118合成的3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑(145mg， 1.09mmol)的乙醇溶液(1.0mL)中加入福尔马林水溶液(1.0mL)，在 70℃下搅拌1小时。反应结束后，通过对反应液进行减压浓缩而得到作为 粗生成物的标题化合物。
参考合成例120
1-(氯甲基)-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑
使用由参考合成例119合成的[3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲醇 的粗生成物，按照与参考合成例68相同的方法进行合成，得到作为粗生成 物的标题化合物。
参考合成例121
1-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙醇
在5-(三氟甲基)噻吩-2-甲醛(80.0mg，0.444mmol)的四氢呋喃溶 液(2.0mL)中于0℃下加入甲基溴化镁(533μL,0.444mmol)，在室温 下搅拌5分钟。反应结束后，向反应液中加入醋酸并进行减压浓缩，在得 到的残渣中加水并用醋酸乙酯萃取。通过对有机层进行减压浓缩得到标题 化合物的粗生成物。
参考合成例122
2-(1-氯乙基)-5-(三氟甲基)噻吩
使用由参考合成例121合成的1-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙醇的粗 生成物(30.0mg)，按照与参考合成例68相同的方法进行合成，得到标 题化合物的粗生成物。
参考合成例123
5-(1,1-二氟乙基)噻吩-2-甲酸乙基
在5-乙酰基噻吩-2-甲酸乙酯(74.1mg，0.374mmol)的甲苯(630μL) -乙醇(150μL)溶液加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(689μL,3.74 mmol)，在70℃下搅拌4小时。反应结束后，在0℃下将反应液滴加到饱 和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。通过对有机层进行减压浓缩得到 标题化合物的粗生成物，直接用于以后工序。
参考合成例124
5-(1,1-二氟乙基)噻吩-2-甲酸
在由参考合成例123合成的5-(1,1-二氟乙基)噻吩-2-甲酸乙酯(28.6 mg，0.130mmol)的甲醇溶液(1.0mL)中加入1M氢氧化钠水溶液(312 μL,0.312mmol)，在室温下搅拌1天。反应结束后，对反应液进行减压 浓缩，用甲苯-水进行分液。在水层加入12M盐酸直至达到pH2，用醋酸 乙酯萃取。通过对有机层进行减压浓缩得到标题化合物的粗生成物，直接 用于以后工序。
参考合成例125
[5-(1,1-二氟乙基)噻吩-2-基]甲醇
使用由参考合成例124合成的5-(1,1-二氟乙基)噻吩-2-甲酸，按照 与参考合成例217相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例126
2-(氯甲基)-5-(1,1-二氟乙基)噻吩
使用由参考合成例125合成的[5-(1,1-二氟乙基)噻吩-2-基]甲醇(100 mg，0.561mmol)，按照与参考合成例68相同的方法进行合成，得到标 题化合物的粗生成物。
参考合成例127
三氟甲磺酸4-(氯甲基)苯酯
使用三氟甲磺酸4-(羟基甲基)苯酯(843mg，3.34mmol)，按照与参 考合成例68相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(1.50g)。
参考合成例128
[(2-溴-5-氟苄基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷
在(2-溴-5-氟苯基)甲醇(820mg，4.00mmol)的乙腈溶液(2.0mL) 中加入三乙基胺(835μL,6.00mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷 酯(1.27g，4.80mmol)，在室温下搅拌1天。反应结束后，向反应液中 加入加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗 涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/ 醋酸乙酯＝95/5→85/15)精制，从而得到标题化合物(1.01g，79％收率)。
参考合成例129
(3S,4S)-4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在AD-mix-α(8.10g，Aldrich公司制)和甲磺酰胺(522mg，5.49mmol) 的叔丁醇(29mL)-水(29mL)溶液中于0℃下加入4-(4-氟苯基)-1,2,3,6- 四氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.50g，5.49mmol)，在0℃下搅拌30 分钟，在室温下搅拌2小时30分。反应结束后，向反应液中加入水，用二 氯甲烷萃取。将有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1→1/1)精制， 从而得到标题化合物(1.66g，97％收率)。
参考合成例130
(3S,4S)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在由参考合成例129合成的(3S,4S)-4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基哌啶 -1-甲酸叔丁酯(1.66g，5.33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(33.0mg，0.270 mmol)的二氯甲烷溶液(17mL)中加入新戊酸酐(1.29g，6.93mmol)和 三乙基胺(1.49mL,10.7mmol)，在室温下搅拌18小时30分。反应结束 后，向反应液中加入醋酸乙酯，分别用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水 溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅 胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝9/1→3/1)精制，从而得到标题化合物(2.07g， 98％收率)。
参考合成例131
(R)-4-(4-氟苯基)-5-(特戊酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例130合成的(3S,4S)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(特 戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.07g，5.23mmol)的甲苯溶液(40mL) 中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯(1.74g，7.32mmol)，在60℃ 下搅拌3小时。反应结束后，加入醋酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得 到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝9/1→3/1)精制从而得到标题化 合物(1.47g，75％收率)。
在由参考合成例132
新戊酸(R)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-酯
在由参考合成例131合成的(R)-4-(4-氟苯基)-5-(特戊酰氧基) -5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.69g，4.48mmol)的二氯甲烷溶液 (3.0mL)中加入三氟醋酸(1.4mL)，在室温下搅拌2小时。反应结束 后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用 无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例133
(R)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
在由参考合成例132合成的新戊酸(R)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四 氢吡啶-3-基的粗生成物的1,4-二噁烷(4.5mL)-水(2.5mL)溶液中加入 氢氧化锂一水合物(229mg，5.45mmol)，在115℃下搅拌3小时。反应 结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取。对有机层进行减压浓缩， 将得到的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/甲醇＝49/1→7/3)精制从而得到标 题化合物(640mg，2步骤74％收率)。
参考合成例134
(3R,4R)-4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在AD-mix-β(8.10g，Aldrich公司制)和甲磺酰胺(515mg，5.41mmol) 的叔丁醇(29mL)-水(29mL)溶液中于0℃下加入4-(4-氟苯基)-1,2,3,6- 四氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.50g，5.49mmol)，在室温下搅拌1小 时30分。反应结束后，向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用 1M氢氧化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得 到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1→1/1)精制从而得到标题化 合物(1.69g，100％收率)。
参考合成例135
(3R,4R)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在由参考合成例134合成的(3R,4R)-4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基哌 啶-1-甲酸叔丁酯(1.69g，5.43mmol)和4-二甲基氨基吡啶(33.0mg，0.270 mmol)的二氯甲烷溶液(17mL)中加入新戊酸酐(1.31g，7.06mmol)和 三乙基胺(1.52mL,10.9mmol)，在室温下搅拌22小时30分。反应结束 后，向反应液中加入醋酸乙酯，分别用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水 溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅 胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝9/1→3/1)精制从而得到标题化合物(2.04g， 95％收率)。
参考合成例136
(S)-4-(4-氟苯基)-5-(特戊酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例135合成的(3R,4R)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(特 戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.04g，5.16mmol)的甲苯溶液(40mL) 中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯(1.72g，7.22mmol)，在60℃ 下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入醋酸乙酯，分别用饱和碳酸 氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减 压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝9/1→3/1)精制从 而得到标题化合物(1.82g，93％收率)。
参考合成例137
新戊酸(S)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯
在由参考合成例136合成的(S)-4-(4-氟苯基)-5-(特戊酰氧基) -5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.62g，4.29mmol)的二氯甲烷溶液 (32mL)中加入三氟醋酸(6.5mL)，在室温下搅拌20小时。反应结束 后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用 无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例138
(S)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
在由参考合成例137合成的新戊酸(S)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢 吡啶-3-基酯的粗生成物的1,4-二噁烷(11mL)-水(6.5mL)溶液中加入 氢氧化锂一水合物(1.54g，36.7mmol)，在115℃下搅拌3小时。反应 结束后，向反应液中加入水，用氯仿萃取。对有机层进行减压浓缩，将得 到的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/甲醇＝32/1→13/7)精制从而得到标题 化合物(383mg，2步骤46％收率)。
参考合成例139
5-氯-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
在6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶(1.98g，8.90mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.50g，8.09 mmol)、碳酸钠(1.71g，16.1mmol)的1,4-二噁烷(50mL)-水(10mL) 溶液中加入氩气氛下で四(三苯基膦)钯(0)(467mg，0.400mmol)， 在100℃下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入加入饱和氯化铵水 溶液，用醋酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制从而 得到标题化合物(2.55g，97％收率)。
参考合成例140
(3S,4S)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例139合成的5-氯-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡 啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(2.10g，6.47mmol)，按照与参考合成例129 相同的方法进行合成，得到标题化合物(2.19g，94％收率)。
参考合成例141
(3S,4S)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例140合成的(3S,4S)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基) -3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.19g，6.10mmol)，按照与参考合成例 130相同的方法进行合成，得到标题化合物(2.98g，定量的)。
参考合成例142
(R)-5-氯-6-甲氧基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例141合成的(3S,4S)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基) -4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.80g，6.10mmol)，按照 与参考合成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.35g，52％收 率)。
参考合成例143
新戊酸(R)-5-氯-6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-基酯
在由参考合成例142合成的(R)-5-氯-6-甲氧基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’- 二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(1.35g，3.18mmol)的甲醇溶 液(1.0mL)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷(15mL)，在室温下搅拌5 分钟。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液和 水，用醋酸乙酯萃取。对有机层进行减压浓缩，得到作为粗生成物(1.32g) 的标题化合物。
参考合成例144
(R)-5-氯-6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-醇
使用由参考合成例143合成的新戊酸(R)-5-氯-6-甲氧基-1’,2’,3’,6’- 四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-酯的粗生成物(1.32g)，按照与参考合成例133相 同的方法进行合成，得到标题化合物(160mg，2步骤21％收率)。
参考合成例145
5-氟-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
使用6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.40g，7.37mmol)，按照与参考合成例 139相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.89g，97％收率)。
参考合成例146
(3S,4S)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例145合成的5-氟-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’ (2’H)-甲酸叔丁酯(1.38g，4.72mmol)，按照与参考合成例129相同 的方法进行合成，得到标题化合物(1.08g，70％收率)。
参考合成例147
(3S,4S)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例146合成的(3S,4S)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3,4- 二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.08g，3.31mmol)，按照与参考合成例130 相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.26g，93％收率)。
参考合成例148
(R)-5-氟-6-甲基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例147合成的(3S,4S)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基) -4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.26g，3.07mmol)，按照 与参考合成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(488mg，40％ 收率)。
参考合成例149
新戊酸(R)-5-氟-6-甲基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-基酯
使用由参考合成例148合成的(R)-5-氟-6-甲基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’- 二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(488mg，1.24mmol)，按照与 参考合成例143相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(390 mg)。
参考合成例150
(R)-5-氟-6-甲基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-醇
使用由参考合成例149合成的新戊酸(R)-5-氟-6-甲基-1’,2’,3’,6’- 四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-基酯的粗生成物(390mg)，按照与参考合成例133 相同的方法进行合成，得到标题化合物(208mg，2步骤80％收率)。
参考合成例151
(3S,4S)-4-(6-氯吡啶-2-基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用6-氯-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(918mg， 3.11mmol)，按照与参考合成例129相同的方法进行合成，得到标题化合 物(933mg，93％收率)。
参考合成例152
(3S,4S)-4-(6-氯吡啶-2-基)-4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例151合成的(3S,4S)-4-(6-氯吡啶-2-基)-3,4-二羟 基哌啶-1-甲酸叔丁酯(930mg，2.83mmol)，按照与参考合成例130相 同的方法进行合成，得到标题化合物(1.14g，99％收率)。
参考合成例153
(R)-6-氯-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例152合成的(3S,4S)-4-(6-氯吡啶-2-基)-4-羟基-3- (特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g，2.76mmol)，按照与参考合 成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(340mg，31％收率)。
参考合成例154
新戊酸(R)-6-氯-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-基酯
使用由参考合成例153合成的(R)-6-氯-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’-二 氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(340mg，0.861mmol)，按照与 参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(248 mg)。
参考合成例155
(R)-6-氯-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-醇
使用由参考合成例154合成的新戊酸(R)-6-氯-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’- 联吡啶]-3’-基酯的粗生成物(248mg)，按照与参考合成例133相同的方 法进行合成，得到标题化合物(68.0mg，2步骤38％收率)。
参考合成例156
(3S,4S)-4-羟基-4-(6-甲基吡啶-2-基)-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将由参考合成例152合成的(3S,4S)-4-(6-氯吡啶-2-基)-4-羟基-3- (特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.30g，5.57mmol)、2,4,6-三甲基 -1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼环己烷(1.2mL,13.4mmol)、1,1′-双(二苯基膦 基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷络合物(915mg，1.12mmol)、 碳酸钠(1.20g，11.3mmol)的1,4-二噁烷(46mL)-水(12mL)溶液 在氩气氛和88℃下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入加入饱和氯 化铵水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，将有机层用无水 硫酸镁干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1) 精制从而得到标题化合物(1.50g，69％收率)。
参考合成例157
(R)-6-甲基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例156合成的(3S,4S)-4-羟基-4-(6-甲基吡啶-2-基) -3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.82mmol)，按照与参考 合成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(790mg，56％收率)。
参考合成例158
新戊酸(R)-6-甲基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-酯
使用由参考合成例157合成的(R)-6-甲基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’- 二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(790mg，2.11mmol)，按照与 参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(576 mg)。
参考合成例159
(R)-6-甲基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-醇
使用由参考合成例158合成的新戊酸(R)-6-甲基-1’,2’,3’,6’-四氢 -[2,4’-联吡啶]-3’-基酯的粗生成物(576mg)，按照与参考合成例133相同 的方法进行合成，得到标题化合物(226mg，2步骤56％收率)。
参考合成例160
4-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用1-溴-4-氟-2-甲基苯(1.20mL,9.70mmol)，按照与参考合成例 139相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.95g，83％收率)。
参考合成例161
(3S,4S)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例160合成的4-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯(1.48g，5.08mmol)，按照与参考合成例129相同 的方法进行合成，得到标题化合物(695mg，42％收率)。
参考合成例162
(3S,4S)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例161合成的(3S,4S)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4- 二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(695mg，2.14mmol)，按照与参考合成例130 相同的方法进行合成，得到标题化合物(856mg，98％收率)。
参考合成例163
(R)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(特戊酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例162合成的(3S,4S)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟 基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(856mg，2.09mmol)，按照与 参考合成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(649mg，79％收 率)。
参考合成例164
新戊酸(R)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯
使用由参考合成例163合成的(R)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(特戊 酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(649mg，1.66mmol)，按 照与参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物(455mg，94％ 收率)。
参考合成例165
(R)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
使用由参考合成例164合成的新戊酸(R)-4-(4-氟-2-甲基苯基) -1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯(455mg，1.56mmol)，按照与参考合成例133 相同的方法进行合成，得到标题化合物(295mg，91％收率)。
参考合成例166
6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
使用2-溴-6-甲氧基吡啶(1.34g，7.12mmol)，按照与参考合成例139 相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.86g，99％收率)。
参考合成例167
(3S,4S)-3,4-二羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例166合成的6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’ (2’H)-甲酸叔丁酯(1.20g，4.13mmol)，按照与参考合成例129相同 的方法进行合成，得到标题化合物(1.13g，84％收率)。
参考合成例168
(3S,4S)-4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例167合成的(3S,4S)-3,4-二羟基-4-(6-甲氧基吡啶 -2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.12g，3.45mmol)，按照与参考合成例130 相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.12g，79％收率)。
参考合成例169
(R)-6-甲氧基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成168合成的(3S,4S)-4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基) -3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.12g，2.74mmol)，按照与参考 合成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(616mg，58％收率)。
参考合成例170
新戊酸(R)-6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-基酯
使用由参考合成例169合成的(R)-6-甲氧基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’- 二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(615mg，1.57mmol)，按照与 参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(530 mg)。
参考合成例171
(R)-6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-醇
使用由参考合成例170合成的新戊酸(R)-6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢 -[2,4’-联吡啶]-3’-基的粗生成物(530mg)，按照与参考合成例133相同的 方法进行合成，得到标题化合物(217mg，2步骤66％收率)。
参考合成例172
4-(3-氟-4-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用4-溴-2-氟-1-甲基苯(1.35g，7.12mmol)，按照与参考合成例 139相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.91g，定量的)。
参考合成例173
(3S,4S)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例172合成的4-(3-氟-4-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯(1.20g，4.12mmol)，按照与参考合成例129相同 的方法进行合成，得到标题化合物(1.06g，79％收率)。
参考合成例174
(3S,4S)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例173合成的(3S,4S)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-3,4- 二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，3.23mmol)，按照与参考合成例130 相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.27g，96％收率)。
参考合成例175
(R)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(特戊酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例174合成的(3S,4S)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-4-羟 基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.26g，3.08mmol)，按照与参 考合成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(861mg，71％收率)。
参考合成例176
新戊酸(R)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯
使用由参考合成例175合成的(R)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(特戊 酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(850mg，2.17mmol)，按 照与参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物 (643mg)。
参考合成例177
(R)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
使用由参考合成例176合成的新戊酸(R)-4-(3-氟-4-甲基苯基) -1,2,3,6-四氢吡啶-3-基的粗生成物(643mg)，按照与参考合成例133相 同的方法进行合成，得到标题化合物(398mg，2步骤88％收率)。
参考合成例178
4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用4-溴-2-氯-1-氟苯(1.49g，7.12mmol)，按照与参考合成例139 相同的方法进行合成，得到标题化合物(2.14g，定量的)。
参考合成例179
(3S,4S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例178合成的4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -甲酸叔丁酯(1.20g，3.85mmol)，按照与参考合成例129相同的方法进 行合成，得到标题化合物(1.25g，94％收率)。
参考合成例180
(3S,4S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-4-羟基-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例179合成的(3S,4S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3,4-二羟 基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.24g，3.59mmol)，按照与参考合成例130相同 的方法进行合成，得到标题化合物(1.31g，85％收率)。
参考合成例181
(R)-4-(3-氯-4-氟苯基)-5-(特戊酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例180合成的(3S,4S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-4-羟基-3- (特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.30g，3.02mmol)，按照与参考合 成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(845mg，68％收率)。
参考合成例182
新戊酸(R)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-酯
使用由参考合成例181合成的(R)-4-(3-氯-4-氟苯基)-5-(特戊酰 氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(830mg，2.02mmol)，按照 与参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(649 mg)。
参考合成例183
(R)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
使用由参考合成例182合成的新戊酸(R)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,3,6- 四氢吡啶-3-基酯的粗生成物(649mg)，按照与参考合成例133相同的方 法进行合成，得到标题化合物(370mg，2步骤78％收率)。
参考合成例184
6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
使用2-溴-6-甲氧基吡啶(1.34g，7.12mmol)，按照与参考合成例139 相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.89g，定量的)。
参考合成例185
3,4-二羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在由参考合成例184合成的6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H) -甲酸叔丁酯(1.00g，3.44mmol)的丙酮(10mL)-水(1.0mL)溶液中 加入固定化的四氧化锇(276mg，0.102mmol,锇含量9.4％,和光纯药工 业制)和N-甲基吗啉-N-氧化物(1.20g，10.3mmol)，在室温下搅拌6 天。反应结束后，过滤反应液，在滤液中加入醋酸乙酯，用饱和氯化铵水 溶液、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩得到 标题化合物(1.01g，91％收率)。
参考合成例186
4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例185合成的3,4-二羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(1.01g，3.11mmol)，按照与参考合成例130相同的方 法进行合成，得到标题化合物(950mg，75％收率)。
参考合成例187
6-甲氧基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例186合成的4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(特 戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(844mg，2.06mmol)，按照与参考合成 例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(538mg，67％收率)。
参考合成例188
新戊酸6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-基酯
使用由参考合成例187合成的6-甲氧基-5’-(特戊酰氧基)-5’,6’-二氢 -[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.128mmol)，按照与参 考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物，直接用 于以后反应。
参考合成例189
6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-3’-醇
使用由参考合成例188合成的新戊酸6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’- 联吡啶]-3’-基酯的粗生成物，按照与参考合成例133相同的方法进行合成， 得到标题化合物(20.0mg，2步骤76％收率)。
参考合成例190
(3S,4R)-3,4-二羟基-4-(4-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用4-(4-甲基噻吩-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(700mg， 2.51mmol)，按照与参考合成例129相同的方法进行合成，得到标题化合 物(570mg，73％收率)。
参考合成例191
(3S,4R)-4-羟基-4-(4-甲基噻吩-2-基)-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例190合成的(3S,4R)-3,4-二羟基-4-(4-甲基噻吩-2- 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(570mg，1.81mmol)，按照与参考合成例130 相同的方法进行合成，得到标题化合物(615mg，85％收率)。
参考合成例192
(R)-4-(4-甲基噻吩-2-基)-5-(特戊酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例191合成的(3S,4R)-4-羟基-4-(4-甲基噻吩-2-基) -3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(615mg，1.54mmol)，按照与参 考合成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物(338mg，58％收率)。
参考合成例193
新戊酸(R)-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-酯
使用由参考合成例192合成的(R)-4-(4-甲基噻吩-2-基)-5-(特戊 酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(338mg，0.891mmol)，按 照与参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物 (219mg)。
参考合成例194
(R)-4-(4-甲基噻吩-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
使用由参考合成例193合成的新戊酸(R)-4-(4-甲基噻吩-2-基) -1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯的粗生成物(219mg)，按照与参考合成例133 相同的方法进行合成，得到标题化合物(112mg，2步骤64％收率)。
参考合成例195
4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔 丁酯(1.66g，5.00mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-3-基)-1,3,2- 二氧硼戊环的粗生成物(3.40g)，按照与参考合成例139相同的方法进行 合成，得到标题化合物的粗生成物(970mg)。
参考合成例196
(3S,4S)-3,4-二羟基-4-(5-甲基噻吩-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例195合成的4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯的粗生成物(970mg)，按照与参考合成例129相同 的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(415mg)。
参考合成例197
(3S,4S)-4-羟基-4-(5-甲基噻吩-3-基)-3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例196合成的(3S,4S)-3,4-二羟基-4-(5-甲基噻吩-3- 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗生成物(415mg)，按照与参考合成例130相 同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(310mg)。
参考合成例198
(R)-4-(5-甲基噻吩-3-基)-5-(特戊酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例197合成的(3S,4S)-4-羟基-4-(5-甲基噻吩-3-基) -3-(特戊酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗生成物(310mg)，按照与参考 合成例131相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(233mg)。
参考合成例199
新戊酸(R)-4-(5-甲基噻吩-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯
使用由参考合成例198合成的(R)-4-(5-甲基噻吩-3-基)-5-(特戊 酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的粗生成物(233mg)，按照 与参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(185 mg)。
参考合成例200
(R)-4-(5-甲基噻吩-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
使用由参考合成例199合成的新戊酸(R)-4-(5-甲基噻吩-3-基) -1,2,3,6-四氢吡啶-3-基的粗生成物(185mg)，按照与参考合成例133相 同的方法进行合成，得到标题化合物(101mg，5步骤10％收率)。
参考合成例201
5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例354合成的4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H) -甲酸叔丁酯(1.00g，3.41mmol)、三苯基膦(0.894g，3.41mmol)、 邻苯二甲酰亚胺(0.501g，3.41mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中滴加 偶氮二羧酸二异丙酯(1.9M甲苯溶液)(1.97mL,3.75mmol)，在室温 下搅拌1天。反应结束后，浓缩反应液，用硅胶柱色谱精制从而得到标题 化合物(1.21g，84％收率)。
参考合成例202
5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例201合成的5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(4-氟 苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(500mg，2.36mmol)的乙醇 溶液(5.0mL)中加入肼一水合物(177mg，7.08mmol)，在加热回流下 搅拌5小时。反应结束后，过滤反应液，对滤液进行减压浓缩，在得到的 残渣中加入氯仿并再次进行过滤，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱 精制从而得到标题化合物(150mg，22％收率)。
参考合成例203
4-(4-氟苯基)-5-(甲磺酰胺)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例202合成的5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -甲酸叔丁酯(100mg，0.342mmol)的四氢呋喃溶液(2.0mL)中加入三 乙基胺(52.0μL,0.374mmol)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(2.00mg，0.0170 mmol)，于0℃下一边搅拌一边加入甲磺酰氯(29.0μL,0.374mmol)， 搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入加入饱和氯化铵水溶液，用醋 酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到作为粗生成 物的标题化合物。
参考合成例204
N-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基]甲磺基酰胺
使用由参考合成例203合成的4-(4-氟苯基)-5-(甲磺酰胺)-5,6-二 氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(140mg，0.378mmol)，按照与参考合成例 132相同的方法进行合成，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例205
2-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用由参考合成例201合成的5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(4- 氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(350mg，0.829mmol)，按 照与参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物(90.0mg，34％ 收率)。
参考合成例206
4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-胺
使用由参考合成例205合成的2-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3- 基]异吲哚啉-1,3-二酮(90.0mg.,0.278mmol)，按照与参考合成例202相 同的方法进行合成，得到标题化合物(60.0mg，定量的)。
参考合成例207
5-乙酰胺-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例202合成的5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -甲酸叔丁酯(100mg，0.342mmol)的四氢呋喃溶液(2.0ml)中加入三 乙基胺(52.0μL,0.374mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.08mg，0.0170mmol)， 在0℃下一边搅拌一边加入醋酸酐(26.0μL,0.374mmol)，在0℃下搅拌 2小时。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱精制从而得到标题化合物(119 mg，87％收率)。
参考合成例208
N-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺
使用由参考合成例207合成的5-乙酰胺-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶 -1(2H)-甲酸叔丁酯(119mg，0.356mmol)，按照与参考合成例132 相同的方法进行合成，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例209
(S)-5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例364合成的(R)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢 吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(387mg，1.32mmol)，按照与参考合成例201 相同的方法进行合成，得到标题化合物(250mg，45％收率)。
参考合成例210
(S)-2-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用由参考合成例209合成的(S)-5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4- (4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.250g，0.592mmol)， 按照与参考合成例132相同的方法进行合成，得到作为粗生成物的标题化 合物。
参考合成例211
(S)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-胺
在由参考合成例210合成的(S)-2-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶 -3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(170mg，0.402mmol)的乙醇(1.0mL)溶液中 加入肼一水合物(150mg，3.00mmol)，在加热回流下搅拌2小时。反应 结束后，过滤反应液，对滤液进行减压浓缩，在得到的残渣中加入醋酸乙 酯并进行再次过滤，通过减压浓缩得到标题化合物(46.0mg，59％收率)。
参考合成例212
(R)-5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例365合成的(S)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢 吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(387mg，1.32mmol)，按照与参考合成例201 相同的方法进行合成，得到标题化合物(100mg，20％收率)。
参考合成例213
(R)-2-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用由参考合成例212合成的(R)-5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4- (4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.237mmol)， 与参考合成例132一样进行合成，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例214
(R)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-胺
使用由参考合成例213合成的(R)-2-[4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡 啶-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(72.0mg，0.224mmol)，按照与参考合成例 211相同的方法进行合成，得到标题化合物(23.0mg，53％收率)。
参考合成例215
(R)-1-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮
在(S)-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(500mg，4.31mmol) 中加入4-氟苯胺(574mg，5.17mmol)，在150℃下搅拌3天。反应结束 后，加入氯仿和盐酸，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓 缩得到作为粗生成物的标题化合物(990mg)。
参考合成例216
(R)-5-(氨基甲基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
在由参考合成例215合成的(R)-1-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)吡 咯烷-2-酮(500mg，2.39mmol)的二氯甲烷(10mL)-乙腈(2.0mL) 溶液中于室温下加入三苯基膦(753mg，2.87mmol)、亚氨二甲酸二叔丁 酯(626mg，2.87mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)(1.25g， 2.87mmol)，搅拌1小时30分。反应结束后，对反应液进行减压浓缩， 在得到的残渣中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(7.5mL)，搅拌1天。 反应结束后，加入水、醋酸乙酯并用醋酸乙酯洗涤后，在水层中加入1M 氢氧化钠水溶液并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过减压浓 缩得到作为粗生成物的标题化合物(120mg)。
参考合成例217
(R)-[1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]甲烷胺
在由参考合成例216合成的(R)-5-(氨基甲基)-1-(4-氟苯基)吡 咯烷-2-酮(50.0mg，0.240mmol)的四氢呋喃溶液(1.0mL)中加入硼烷 -四氢呋喃络合物(8.5％四氢呋喃溶液)(0.760mL,0.720mmol)，在室 温下搅拌1小时30分后，追加硼烷-四氢呋喃络合物(1.0mL)并在70℃ 下搅拌1天。反应结束后，向反应液中加入甲醇，在70℃下搅拌3小时， 减压浓缩，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例218
(S)-1-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮
使用(R)-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(500mg，4.31mmol)， 按照与参考合成例215相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物 (1.15g)。
参考合成例219
(S)-5-(氨基甲基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
使用由参考合成例218合成的(S)-1-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基) 吡咯烷-2-酮(500mg，2.39mmol)，按照与参考合成例216相同的方法 进行合成，得到标题化合物的粗生成物(114mg)。
参考合成例220
(S)-[1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]甲烷胺
使用由参考合成例219合成的(S)-5-(氨基甲基)-1-(4-氟苯基) 吡咯烷-2-酮(50.0mg，0.240mmol)，按照与参考合成例217相同的方法 进行合成，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例221
三氟甲磺酸3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊-1-烯-1-基酯
在2-(3-氧代环戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.08g，4.71mmol)的二 氯甲烷溶液(30mL)中于0℃下加入三氟甲磺酸酐(1.16mL,7.06mmol) 和N,N-二异丙基乙基胺(1.16mL,9.42mmol)，在0℃下搅拌1天。反应 结束后，对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸 乙酯＝2/1)精制，得到标题化合物(780mg，46％收率)。
参考合成例222
2-[3-(4-氟苯基)环戊-2-烯-1-基]异吲哚啉-1,3-二酮
在由参考合成例221得到的三氟甲磺酸3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基) 环戊-1-烯-1-基酯(100mg，2.77mmol)的二甲氧基乙烷(2.0mL)-水(1.0 mL)溶液中加入4-氟苯基硼酸(46.5mg，3.32mmol)、四(三苯基膦) 钯(0)(16.0mg，1.38mmol)、氟化铯(84.1mg，5.54mmol)，在70℃ 下搅拌1天。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶 柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制，得到标题化合物(64.0mg，75％收 率)。
参考合成例223
3-(4-氟苯基)环戊-2-烯胺
在由参考合成例222合成的2-[3-(4-氟苯基)环戊-2-烯-1-基]异吲哚 啉-1,3-二酮(10.0mg，0.0325mmol)的乙醇溶液(0.50mL)中加入肼一水 合物(3.16μL,0.0651mmol)，在室温下搅拌1天。再将反应液在70℃下 搅拌6小时后，在室温下搅拌1天。反应结束后，对反应液进行减压浓缩， 用氯仿洗涤，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例224
5-(4-氟苯基)双环[3.1.0]己烷-2-胺
在由参考合成例223合成的3-(4-氟苯基)环戊-2-烯胺(55.8mg，0.315 mmol)的二氯甲烷溶液(0.28mL)中加入二乙基锌(15％甲苯溶液)(162 μL,1.78mmol)，在0℃下一边搅拌一边加入二碘甲烷(127μL,1.58mmol)， 在室温下搅拌1天。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用 氯仿萃取。对有机层进行减压浓缩，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例225
2-苄基-5-(4-氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
使用2-苄基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(50.0mg，0.247mmol)和1-溴-4- 氟苯(33.0μL,0.303mmol)和叔丁醇钠(144mg，1.50mmol)，按照与参 考合成例23同样的方法进行合成，从而得到标题化合物(52.0mg，70％ 收率)。
参考合成例226
2-(4-氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
在由参考合成例225合成的2-苄基-5-(4-氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c] 吡咯(52.0mg，0.175mmol)的乙醇溶液(3.0mL)中加入氢氧化钯活性 炭催化剂(催化剂量)，在氢气氛和室温下搅拌2天。反应结束后，对反 应液进行硅藻土过滤，通过对得到的滤液进行减压浓缩，得到标题化合物 的粗生成物(25.0mg)。
参考合成例227
醋酸rac-(3S,5S)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-酯
参考合成例228
醋酸rac-(3R,5S)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-酯
在1-(4-氟苯基)丁-3-烯-1-醇(1.66g，10.0mmol)中加入碘苯二乙 酸酯(4.18g，13.0mmol)、醋酸(2.0mL)、三氟甲磺酸(44.2μL,0.500 mmol)，在50℃下搅拌4小时。反应结束后，浓缩反应液，在残渣中加 入饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制，得 到作为标题化合物的参考合成例227(645mg，29％收率)及参考合成例228 (503mg，22％收率)。
参考合成例229
2-[rac-(3R,5S)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮
在由参考合成例227合成的醋酸rac-(3S,5S)-5-(4-氟苯基)四氢 呋喃-3-基(645mg，2.88mmol)的1,4-二噁烷溶液(2.0mL)中加入1M 氢氧化钠水溶液(5.76mL)，在加热回流下搅拌8小时。反应结束后，用 氯仿萃取反应液，将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，使用得到的残 渣，按照与参考合成例201相同的方法进行合成，得到标题化合物(623 mg,70％收率)。
参考合成例230
rac-(3R,5S)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-胺
使用由参考合成例229合成的2-[rac-(3R,5S)-5-(4-氟苯基)四氢 呋喃-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(611mg，1.96mmol)，按照与参考合成例 202相同的方法进行合成，得到标题化合物(344mg，97％收率)。
参考合成例231
2-[rac-(3S,5S)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用由参考合成例228合成的醋酸rac-(3R,5S)-5-(4-氟苯基)四 氢呋喃-3-基(593mg，2.24mmol)，按照与参考合成例229相同的方法 进行合成，得到标题化合物(404mg，58％收率)。
参考合成例232
rac-(3S,5S)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-胺
使用由参考合成例231合成的2-[rac-(3S,5S)-5-(4-氟苯基)四氢呋 喃-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(393mg，1.26mmol)，按照与参考合成例202 相同的方法进行合成，得到标题化合物(212mg，93％收率)。
参考合成例233
2-[rac-(2S,4S)-2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用rac-(2S,4R)-2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.96g，10.0 mmol)，按照与参考合成例201相同的方法进行合成，得到标题化合物(2.63 g，81％收率)。
参考合成例234
rac-(2S,4S)-2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺
使用由参考合成例233合成的2-[rac-(2S,4S)-2-(4-氟苯基)四氢-2H- 吡喃-4-基]异吲哚啉-1,3-二酮(2.62g，8.08mmol)，按照与参考合成例 202相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.55g，99％收率)。
参考合成例235
N-[rac-(2S,4R)-2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]乙酰胺
在4-氟苄醛(421μL,4.00mmol)和3-丁烯-1-醇(679μL,8.00mmol) 的乙腈溶液(4.0mL)中加入硫酸(427μL)，在室温下搅拌2小时。反 应结束后，加入醋酸乙酯、1M氢氧化钠水溶液并用醋酸乙酯萃取。将有 机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙 酯)精制从而得到标题化合物(382mg，40％收率)。
参考合成例236
[rac-(2S,4R)-2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在由参考合成例235合成的N-[rac-(2S,4R)-2-(4-氟苯基)四氢-2H- 吡喃-4-基]乙酰胺(382mg，1.61mmol)的四氢呋喃溶液(2.0mL)中加 入二碳酸二叔丁酯(703mg，3.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.80mg， 80.0μmol)，在加热回流下搅拌2小时。对反应液进行减压浓缩，在得到 的残渣中加入甲醇(5.0mL)和肼一水合物(403mg，8.05mmol)，在室 温下搅拌2小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，加入饱和氯化铵 水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得 到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝6/1)精制，得到标题化合物(408 mg，86％收率)。
参考合成例237
rac-(2S,4R)-2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-胺
使用由参考合成例236合成的[rac-(2S,4R)-2-(4-氟苯基)四氢-2H- 吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(408mg，1.38mmol)，按照与参考合成例132 相同的方法进行合成，得到标题化合物(260mg，96％收率)。
参考合成例238
3-苄基-6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮
在(E)-1-(3-氯丙-1-烯-1-基)-4-氟苯(2.40g，14.0mmol)的二氯 甲烷溶液(40mL)中加入乙酸铑(II)(57.7mg，0.140mmol)，在室 温下一边搅拌一边用18小时滴加重氮醋酸乙酯(1.92g，16.8mmol)的二 氯甲烷溶液(20mL)。反应结束后，浓缩反应液，加入N,N-二甲基甲酰 胺(20mL)、苄基胺(1.50g，14.0mmol)、碳酸氢钠(1.18g，14.0mmol)， 在150℃下搅拌2小时。反应结束后，加入醋酸乙酯，用1M盐酸、饱和 氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在得到的残 渣中加入醋酸乙酯并进行过滤，对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(己 烷/醋酸乙酯＝3/1)精制从而得到标题化合物(956mg，24％收率)。
参考合成例239
3-苄基-6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
在参考合成例238合成的3-苄基-6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-2-酮(956mg，3.40mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)中于0℃下加入 氢化锂铝(258mg，6.80mmol)，在加热回流下搅拌30分钟。反应结束 后，在0℃下加入1M氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用硅 胶(氨基系)柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝15/1→10/1)精制，得到标题化合 物(593mg，66％收率)。
参考合成例240
6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
使用由参考合成例239合成的3-苄基-6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷(593mg，2.26mmol)，按照与参考合成例226相同的方法进行合成， 得到标题化合物(331mg，83％收率)。
参考合成例241
2-{[trans-1-苄基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基}异吲哚啉-1,3-二酮
使用[trans-1-苄基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲醇，按照与参考合成 例201相同的方法进行合成，得到标题化合物(4.83g，定量的)。
参考合成例242
trans-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在由参考合成例241合成的2-{[trans-1-苄基-4-(4-氟苯基)吡咯烷 -3-基]甲基}异吲哚啉-1,3-二酮的乙醇溶液(50mL)中加入二碳酸二叔丁 酯(5.06g，23.2mmol)和钯-活性炭(1.00g)，在室温和氢气氛下搅拌 16小时。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，对滤液进行减压浓缩， 将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制，通过用异丙基 醚进行再结晶而得到标题化合物(1.31g，43％收率)。
参考合成例243
trans-3-(氨基甲基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例242合成的trans-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基) 甲基]-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(849mg，2.00mmol)，按照 与参考合成例223同样的方法进行合成，从而得到标题化合物(648mg， 定量的)。
参考合成例244
2-溴-4-硝基-1H-吡咯
在3-硝基-1H-吡咯(520mg，4.64mmol)的四氢呋喃溶液(10mL) 中于-78℃下加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(730mg，2.55mmol)， 在室温下搅拌1天。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，加水并用醋酸 乙酯萃取。通过对有机层进行减压浓缩得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例245
2-(4-氟苯基)-4-硝基-1H-吡咯
使用由参考合成例244合成的2-溴-4-硝基-1H-吡咯(886mg，4.64 mmol)、4-氟苯基硼酸(779mg，5.57mmol)，按照与参考合成例139 同样的方法进行合成，从而得到标题化合物(383mg，40％)。
参考合成例246
2-(4-氟苯基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯
在由参考合成例245合成的2-(4-氟苯基)-4-硝基-1H-吡咯(10.0mg， 0.0485mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(0.50mL)中于0℃下加入氢化 钠(2.50mg，0.0582mmol)，搅拌1小时后，加入碘甲烷(18.8μL,0.0582 mmol)并在室温下搅拌7小时30分钟。反应结束后，向反应液中加入水， 用甲苯萃取。通过对有机层进行减压浓缩得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例247
5-(4-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-胺
在由参考合成例246合成的2-(4-氟苯基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯(200 mg，1.03mmol)中加入醋酸(2.0mL)、氧化铂(20.0mg)，在氢气氛 和室温下搅拌3天。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，减压浓缩， 将得到的残渣用硅胶(氨基系)柱色谱(氯仿/甲醇＝1/0→1/1)精制从而 得到标题化合物(15.0mg，7％收率)。
参考合成例248
1-(4-氟苯基)-3-硝基-1H-吡咯
在3-硝基吡咯(200mg，1.78mmol)、4-氟苯基硼酸(499mg，3.57 mmol)、醋酸铜II)(486mg，2.68mmol)的二氯甲烷溶液(4.0mL) 中加入N,N-二异丙基乙基胺(606μL,3.57mmol)，在室温下搅拌1天。 反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶 柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/1)精制，得到标题化合物(131mg，36％收 率)。
参考合成例249
1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-胺
在由参考合成例248合成的1-(4-氟苯基)-3-硝基-1H-吡咯(131mg， 0.635mmol)的乙醇溶液(2.6mL)中加入钯-活性炭(13.1mg)，在氢 气氛和室温下搅拌1天。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，减压浓 缩，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例250
2-[cis-3-(4-氟苯基)环丁基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用trans-3-(4-氟苯基)环丁醇(239mg，1.44mmol)，按照与参 考合成例201相同的方法进行合成，得到标题化合物(266mg，62％收率)。
参考合成例251
cis-3-(4-氟苯基)环丁烷胺
使用由参考合成例250合成的2-[cis-3-(4-氟苯基)环丁基]异吲哚啉 -1,3-二酮(266mg，0.899mmol)，按照与参考合成例223相同的方法进 行合成，得到标题化合物(51.3mg，35％收率)。
参考合成例252
2-[trans-3-(4-氟苯基)环丁基]异吲哚啉-1,3-二酮
使用cis-3-(4-氟苯基)环丁醇(166mg，1.00mmol)，按照与参考 合成例201相同的方法进行合成，得到标题化合物(140mg，48％收率)。
参考合成例253
trans-3-(4-氟苯基)环丁烷胺
使用由参考合成例252合成的2-[trans-3-(4-氟苯基)环丁基]异吲哚 啉-1,3-二酮(140mg，0.475mmol)，按照与参考合成例223相同的方法 进行合成，得到标题化合物(59.2mg，75％收率)。
参考合成例254
cis-1-(4-氟苯基)-3-羟基环丁烷甲酸甲酯
在2-(4-氟苯基)醋酸(1.90g，12.3mmol)的四氢呋喃溶液(5.5mL) 中于室温下加入2M异丙基氯化镁(13.5mL,27.1mmol)，在40℃下搅 拌70分后，加入2-(氯甲基)环氧乙烷(1.74mL,22.1mmol)，在室温 下搅拌3小时30分。再加入2M异丙基氯化镁-四氢呋喃溶液(12.3mmol, 24.6mmol)并搅拌1天。反应结束后，向反应液中加入1M盐酸，使液性 为酸性并用醋酸乙酯萃取。对有机层进行减压浓缩，在得到的残渣中加入 甲醇(30mL)、浓硫酸(2.0mL)，在加热回流下搅拌1小时。反应结 束后，对反应液进行减压浓缩、加入冰水并用醋酸乙酯萃取。将有机层用 无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯 ＝3/2)精制从而得到标题化合物(1.83g，66％收率)。
参考合成例255
trans-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(4-氟苯基)环丁烷甲酸甲酯
使用由参考合成例254合成的cis-1-(4-氟苯基)-3-羟基环丁烷甲酸 甲酯(1.83g，8.16mmol)，按照与参考合成例201相同的方法进行合成， 得到标题化合物(2.21g，77％收率)。
参考合成例256
trans-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(4-氟苯基)环丁烷甲酸
在由参考合成例255合成的trans-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1- (4-氟苯基)环丁烷甲酸甲酯(353mg，1.00mmol)的四氢呋喃溶液(5.0 mL)中加入三甲基硅烷醇钾(257mg，2.00mmol)，在室温下搅拌2小 时后，加入4M氯化氢/1,4-二噁烷(10mL)，在室温下搅拌1天，在加 热回流下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液， 用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩得到作为粗 生成物的标题化合物。
参考合成例257
trans-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(4-氟苯基)环丁烷羧酰胺
在由参考合成例256合成的trans-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1- (4-氟苯基)环丁烷甲酸的粗生成物的二氯甲烷溶液(5.0mL)中加入草 酰氯(171μL,2.00mmol)和催化剂量的N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅 拌2小时后，加入饱和铵水溶液(3.0mL)，搅拌30分小时。反应结束后， 向反应液中加入1M盐酸，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减 压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝2/3)精制从而得 到标题化合物(234mg，69％收率)。
参考合成例258
trans-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-(4-氟苯基)环丁烷甲腈
在由参考合成例257合成的trans-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1- (4-氟苯基)环丁烷羧酰胺(102mg，0.300mmol中加入亚硫酰氯(2.0mL)， 在加热回流下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入甲苯并进行减压 浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝2/1)精制从而得到 标题化合物(86.0mg，89％收率)。
参考合成例259
trans-3-氨基-1-(4-氟苯基)环丁烷甲腈
使用由参考合成例258合成的trans-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1- (4-氟苯基)环丁烷甲腈(86.0mg，0.268mol)，按照与参考合成例223 相同的方法进行合成，得到标题化合物(50.3mg，99％收率)。
参考合成例260
6,6-二氟-4-(4-氟苯基)-1,4-二吖庚因-1-甲酸叔丁酯
参考合成例261
6,6-二氟-4-苯基-1,4-二吖庚因-1-甲酸叔丁酯
在1-氟-4-碘苯(62.6mg，0.282mmol)的甲苯溶液(2.0mL)中加入 6,6-二氟-1,4-二吖庚因-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.423mmol)、碳酸铯(184 mg，0.564mmol)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(23.3mg，0.0423mmol)、 醋酸钯II)(6.30mg，0.0282mmol)，在氮气氛和110℃下搅拌4小时。 反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制从而得 到作为标题化合物的参考合成例260(10.2mg，11％收率)及参考合成例 261(6.30mg，7％收率)。
参考合成例262
6,6-二氟-1-(4-氟苯基)-1,4-二吖庚因三氟醋酸盐
使用由参考合成例260合成的6,6-二氟-4-(4-氟苯基)-1,4-二吖庚因 -1-甲酸叔丁酯(10.2mg，0.0309mmol)，按照与参考合成例359同样的 方法进行合成，从而得到标题化合物的粗生成物(6.60mg)。
参考合成例263
6,6-二氟-1-苯基-1,4-二吖庚因三氟醋酸盐
使用由参考合成例261合成的6,6-二氟-4-苯基-1,4-二吖庚因-1-甲酸叔 丁酯(6.30mg，0.0202mmol)，按照与参考合成例359同样的方法进行 合成，从而得到标题化合物的粗生成物(6.40mg)。
参考合成例264
4-(4-氟苯基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯
在4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐(100mg，0.402mmol) 的甲苯溶液(2.0mL)中加入1-氟-4-碘苯(446mg，2.01mmol)、叔丁 醇钠(77.3mg，0.804mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(41.1mg，0.0804 mmol)，在110℃下搅拌1小时30分。反应结束后，将反应液用硅胶柱 色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/0→4/1)精制从而得到标题化合物(116mg，94％ 收率)。
参考合成例265
4-(4-氟苯基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷
使用由参考合成例264合成的4-(4-氟苯基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷 -7-甲酸叔丁酯(20.0mg，65.3μmol)，按照与参考合成例132相同的方 法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(13.3mg)。
参考合成例266
6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢-2,4’-联吡啶盐酸盐
使用由参考合成例184合成的6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’ (2’H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.344mmol)，按照与参考合成例26同样 的方法进行合成，从而得到标题化合物的粗生成物(49.3mg)。
参考合成例267
5-氯-6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢-2,4’-联吡啶盐酸盐
使用由参考合成例139合成的5-氯-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡 啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.308mmol)，按照与参考合成例 26同样的方法进行合成，从而得到标题化合物的粗生成物(70.4mg)。
参考合成例268
4-(3-氟-4-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐
使用由参考合成例172合成的4-(3-氟-4-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1 (2H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.343mmol)，按照与参考合成例26同样 的方法进行合成，从而得到标题化合物的粗生成物(57.9mg)。
参考合成例269
4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐
使用由参考合成例178合成的4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -甲酸叔丁酯(100mg，0.321mmol)，按照与参考合成例26同样的方法 进行合成，从而得到标题化合物的粗生成物(77.5mg)。
参考合成例270
4-(4-甲基噻吩-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
在使用4-(4-甲基噻吩-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(10.0 mg，0.358mmol)，按照与参考合成例26相同的方法所合成的粗生成物 中，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用醋酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用 无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例271
4-(2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例128合成的[(2-溴-5-氟苄基)氧基](叔丁基)二 甲基硅烷(115mg，0.360mmol)，按照与参考合成例139相同的方法进 行合成，得到标题化合物(68.0mg，54％收率)。
参考合成例272
[5-氟-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]甲醇
使用由参考合成例271合成的4-(2-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧 基]甲基}-4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(68.0mg，0.161 mmol)，按照与参考合成例132相同的方法进行合成，在得到的粗生成物 中加入乙醇(2.0mL)和1M氢氧化钠水溶液(1.0mL)，在室温下搅拌 2小时。反应结束后，向反应液中加入1M盐酸(1.0mL)，用氯仿萃取。 将有机层用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例273
3-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2,3-二氢吡啶-1,3(6H)-二甲酸3-甲基1-叔丁酯
在二异丙基酰胺锂的四氢呋喃溶液(6.47mL,7.19mmol)中，于氮气 氛和-78℃下加入3-甲基-4-氧代哌啶-1,3-二甲酸3-甲基1-叔丁酯(1.63g， 5.99mmol)，搅拌30分钟。向反应液中加入三氟甲磺酸酐(1.28mL,7.78 mmol)并搅拌30分钟后，升温到室温并搅拌15小时。反应结束后，向反 应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁 干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1)精 制，得到标题化合物(714mg，30％收率)。
参考合成例274
4-(4-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢吡啶-1,3(6H)-二甲酸3-甲基1-叔丁酯
在由参考合成例273得到的3-甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基} -2,3-二氢吡啶-1,3(6H)-二甲酸3-甲基1-叔丁酯(300mg，0.743mmol) 的二甲氧基乙烷溶液(6.0mL)中加入4-氟苯基硼酸(347mg，2.14mmol)、 四(三苯基膦)钯(0)(102mg，0.0880mmol)、氯化锂(321mg，7.57 mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.5mL)，在90℃下搅拌3小时。反应结束 后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝5/1)精制，得 到标题化合物(207mg，80％收率)。
参考合成例275
1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸
在由参考合成例274得到的4-(4-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢吡啶-1,3 (6H)-二甲酸3-甲酯1-叔丁酯(207mg，0.590mmol)的1,4-二噁烷溶 液(2.0mL)中加入氢氧化锂(75.0mg，1.77mmol)、水(0.50mL)， 在90℃下搅拌一个晚上。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液， 用醋酸乙酯萃取三次。将有机层用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到标 题化合物(130mg，66％收率)。
参考合成例276
4-(4-氟苯基)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-5-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例275得到的1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氟苯基)-3- 甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-甲酸(130mg，0.387mmol)的甲苯溶液(15mL) 中加入叠氮磷酸二苯酯(500μL,2.32mmol)、三乙基胺(809μL 5.80 mmol)，在100℃下搅拌30分钟。向反应液中加入甲醇(15mL)并搅拌2 小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱 (己烷/醋酸乙酯＝2/1)精制，得到标题化合物(120mg，85％收率)。
参考合成例277
[4-(4-氟苯基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基]氨基甲酸甲酯
使用由参考合成例276得到的4-(4-氟苯基)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-5- 甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(120mg，0.329mmol)，与参考 合成例132一样进行合成，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝4/1) 精制，得到标题化合物的粗生成物(120mg)。
参考合成例278
4-(4-氟苯基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-胺
在由参考合成例277得到的[4-(4-氟苯基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3- 基]氨基甲酸甲酯的粗生成物(120mg)中加入异丙基醇(10mL)、氢氧 化钾(0.38g，6.70mmol)，在90℃下搅拌一个晚上。反应结束后，向反 应液中加入氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩，得到标题化合物(10.0mg，11％收率)。
参考合成例279
4-(4-氟苯基)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在1-溴-4-氟苯(492mg，2.81mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中于 -78℃下加入n-丁基锂(1.62M己烷溶液)(1.73mL,2.81mmol)，搅拌 40分钟。向反应液中加入2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.34 mmol)的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌1天。反应结束后，向反应液中加 入水并用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标 题化合物的粗生成物(729mg)。
参考合成例280
4-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶三氟醋酸盐
4-(4-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶三氟醋酸盐
使用由参考合成例279合成的4-(4-氟苯基)-4-羟基-2-甲基哌啶-1- 甲酸叔丁酯(50.0mg，0.162mmol)，按照与参考合成例359相同的方法 进行合成，得到作为标题化合物的4-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶 三氟醋酸盐及4-(4-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶三氟醋酸盐的混合 物。
参考合成例281
4-氟-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在由参考合成例279合成的4-(4-氟苯基)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸 叔丁酯(60.0mg，0.194mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中于-78℃下 加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(46.9mg，0.291mmol)，在室温 下搅拌1天。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃 取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物的粗生成物 (54.4mg)。
参考合成例282
4-氟-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌啶
使用由参考合成例281合成的4-氟-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌啶-1-甲酸 叔丁酯(54.4mg，0.175mmol)，按照与参考合成例143相同的方法进行 合成，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例283
4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用3-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.469mmol)，按照 与参考合成例279相同的方法进行合成，得到标题化合物(148mg，定量 的)。
参考合成例284
4-(4-氟苯基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐
4-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐
将由参考合成例283合成的4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸 叔丁酯(37.6mg，0.122mmol)的4M氯化氢/1,4-二噁烷溶液(2.0mL) 在室温下搅拌1小时后，加入12M盐酸(0.60mL)并在室温下搅拌2天。 再加入12M盐酸(1.0mL)搅拌2天。反应结束后，对反应液进行减压浓 缩，得到作为标题化合物的4-(4-氟苯基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐 及4-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的混合物。
参考合成例285
4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇
使用由参考合成例283合成的4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-甲基哌啶-1- 甲酸叔丁酯(30.0mg，0.0970mmol)，按照与参考合成例132相同的方 法进行合成，得到作为粗生成物的标题化合物。
参考合成例286
1-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(559mg，3.00mmol)、4-溴-2-甲基噻吩(354 mg，2.00mmol)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(37.4mg，0.0600mmol)、 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36.6mg，0.0400mmol)及叔丁醇钠(481mg， 5.00mmol)的甲苯溶液(3.0mL)，用微波在120℃下搅拌30分钟。反 应结束后，浓缩反应液，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝10/1)精制。在 得到的粗生成物中加入三氟醋酸(2.0mL)，在室温下搅拌5分钟。反应结 束后，对反应液进行减压浓缩，加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。 将有机层用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到标题化合物(111mg，30％ 收率)。
参考合成例287
1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪
使用6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶(134mg，0.600mmol)，按照与参考合 成例286相同的方法进行合成，得到标题化合物(113mg，83％收率)。
参考合成例288
1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪
使用6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(38.0mg，0.200mmol)，按照与参考合 成例286相同的方法进行合成，得到标题化合物(41.5mg，定量的)。
参考合成例289
1H-咪唑-1-羰基脒基硫代酸甲酯
在S-甲基异硫脲硫酸酯(8.35g，30.0mmol)中加入1M氢氧化钠水 溶液(60mL)，在0℃以下一边搅拌一边缓慢加入1,1’-羰基二咪唑(9.73 g，60.0mmol)，在0℃下搅拌30分钟。反应结束后，将析出的固体滤出， 将得到的固体用冰水洗涤，通过干燥得到标题化合物(7.89g，72％收率)。
参考合成例290
N-[({[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯
将由参考合成例289合成的1H-咪唑-1-羰基脒基硫代酸甲酯(5.70g， 31.0mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)进行回流，滴加[5-(三氟甲基)噻 吩-2-基]甲烷胺(2.81g，15.5mmol)的四氢呋喃溶液(26mL)并回流30 分钟。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱 (己烷/醋酸乙酯＝1/1)精制从而得到标题化合物(3.28g，71％收率)。
参考合成例291
4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例290合成的N-[({[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(2.68g，9.03mmol)中加入原甲酸三乙酯 (10mL)，在150℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液冷却到室温， 加入乙醇(20mL)并冷却到0℃。将析出的固体滤出，用乙醇洗涤，得到 标题化合物(1.69g，61％收率)。
参考合成例292
6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例290合成的N-[({[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(59.5mg，0.200mmol)中，加入原乙酸三 乙酯(0.60mL)，在150℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液冷却到 室温，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝3/2)精制从而得到标题化合物(45.8 mg，71％收率)。
参考合成例293
6-乙基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用原丙酸三乙酯，按照与参考合成例292相同的方法进行合成，得 到标题化合物(27.0mg，81％收率)。
参考合成例294
4-(甲硫基)-6-丙基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用原丁酸三乙酯，按照与参考合成例292相同的方法进行合成，得 到标题化合物(24.8mg，71％收率)。
参考合成例295
N-({[(5-溴噻吩-2-基)甲基]氨基}羰基)-脒基硫代酸甲酯
使用(5-溴噻吩-2-基)甲烷胺(1.12g，5.64mmol)，按照与参考合 成例290相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.45g，83％收率)。
参考合成例296
1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例295合成的N-({[(5-溴噻吩-2-基)甲基]氨基} 羰基)-脒基硫代酸甲酯(700mg，2.27mmol)和原甲酸三乙酯，按照与 参考合成例292相同的方法进行合成，得到标题化合物(547mg，76％收 率)。
参考合成例297
1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-6-甲基-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例295合成的N-({[(5-溴噻吩-2-基)甲基]氨基} 羰基)-脒基硫代酸甲酯(749mg，2.43mmol)，按照与参考合成例292 相同的方法进行合成，得到标题化合物(576mg，71％收率)。
参考合成例298
N-({[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}羰基)-脒基硫代酸甲酯
使用(5-氯噻吩-2-基)甲烷胺(1.37g，9.32mmol)，按照与参考合 成例290相同的方法进行合成，得到标题化合物(2.34g，95％收率)。
参考合成例299
1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例298合成的(N-({[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基} 羰基)-脒基硫代酸甲酯(1.00g，3.79mmol)，按照与参考合成例296相 同的方法进行合成，得到标题化合物(662mg，64％收率)。
参考合成例300
1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-6-甲基-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例298合成的N-({[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基} 羰基)-脒基硫代酸甲酯(1.34g，5.07mmol)，按照与参考合成例292相 同的方法进行合成，得到标题化合物(1.20g，82％收率)。
参考合成例301
N-[({[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯
使用[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲烷胺(628mg，3.80mmol)，按照 与参考合成例290相同的方法进行合成，得到标题化合物(870mg，81％ 收率)。
参考合成例302
6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例301合成的N-[({[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(300mg，1.07mmol)，按照与参考合成例 292相同的方法进行合成，得到标题化合物(204mg，63％收率)。
参考合成例303
4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例301合成的N-[({[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(569mg，2.02mmol)，按照与参考合成例 296相同的方法进行合成，得到标题化合物(268mg，42％收率)。
参考合成例304
N-[({[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯
使用[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲烷胺(327mg，1.94mmol)，按照与 参考合成例290相同的方法进行合成，得到标题化合物(547mg，99％收 率)。
参考合成例305
1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-6-甲基-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例304合成的N-[({[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(191mg，0.67mmol)，按照与参考合成例 292相同的方法进行合成，得到标题化合物(109mg，55％收率)。
参考合成例306
1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例304合成的N-[({[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(348mg，1.22mmol)，按照与参考合成例 296相同的方法进行合成，得到标题化合物(275mg，73％收率)。
参考合成例307
三氟甲磺酸5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]吡啶-2-酯
使用三氟甲磺酸5-(羟基甲基)吡啶-2-酯(1.68g，6.55mmol)，按照 与参考合成例201相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(3.39 g)。
参考合成例308
三氟甲磺酸5-(氨基甲基)吡啶-2-基酯
使用由参考合成例307合成的三氟甲磺酸5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2- 基)甲基]吡啶-2-基酯(3.39g，6.55mmol)，按照与参考合成例202相同 的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(2.84g)。
参考合成例309
三氟甲磺酸5-({3-[亚氨基(甲硫基)甲基]脲基}甲基)吡啶-2-基酯
使用由参考合成例308合成的三氟甲磺酸5-(氨基甲基)吡啶-2-基酯 (1.81g，9.83mmol)，按照与参考合成例290相同的方法进行合成，得 到标题化合物(2.55g，定量的)。
参考合成例310
三氟甲磺酸5-{[6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基]甲基}吡啶-2-基酯
使用由参考合成例309合成的三氟甲磺酸5-({3-[亚氨基(甲硫基) 甲基]脲基}甲基)吡啶-2-基酯(1.00g，2.69mmol)，按照与参考合成例 292相同的方法进行合成，得到标题化合物(568mg，53％收率)。
参考合成例311
三氟甲磺酸5-{[4-(甲硫基)-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基]甲基}吡啶-2-基酯
使用由参考合成例309合成的三氟甲磺酸5-({3-[亚氨基(甲硫基) 甲基]脲基}甲基)吡啶-2-基酯(1.00g，2.69mmol)，按照与参考合成例 296相同的方法进行合成，得到标题化合物(431mg，42％收率)。
参考合成例312
N-[({1-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙基}氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯
使用1-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙烷胺(50.0mg，0.256mmol)， 按照与参考合成例290相同的方法进行合成，得到标题化合物(93.2mg， 定量的)。
参考合成例313
6-甲基-4-(甲硫基)-1-{1-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例312合成的N-[({1-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙 基}氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(93.2mg，0.299mmol)，按照与参考 合成例292相同的方法进行合成，得到标题化合物(54.4mg，41％收率)。
参考合成例314
1-(4-甲氧基苄基)-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由参考合成例289合成的1H-咪唑-1-羰基脒基硫代酸甲酯(921mg， 5.00mmol)的四氢呋喃溶液(5.0mL)进行回流，滴加4-甲氧基苄基胺(343 mg，2.50mmol)的四氢呋喃溶液(5.0mL)并回流30分钟。反应结束后， 对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝ 1/1)精制，使用得到的化合物，与参考合成例291一样进行合成，得到标 题化合物(355mg，2步骤48％收率)。
参考合成例315
1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用N-[({[4-甲氧基苯基]甲基}氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯的粗 生成物，按照与参考合成例292相同的方法进行合成，得到标题化合物(631 mg，定量的)。
参考合成例316
[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲醇
使用5-(全氟乙基)噻吩-2-甲酸的粗生成物，按照与参考合成例217 相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例317
2-{[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲基}异吲哚啉-1,3-二酮
使用由参考合成例316合成的[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲醇的粗生 成物，按照与参考合成例201相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗 生成物。
参考合成例318
[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲烷胺
使用由参考合成例317合成的2-{[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲基} 异吲哚啉-1,3-二酮的粗生成物，按照与参考合成例202相同的方法进行合 成，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例319
N-[({[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲基}氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯
使用由参考合成例318合成的[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲烷胺的粗 生成物，按照与参考合成例290相同的方法进行合成，得到标题化合物(5.00 mg，5步骤7％收率)。
参考合成例320
6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例319合成的N-[({[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(5.00mg，0.0144mmol)，按照与参考合成 例292相同的方法进行合成，得到标题化合物(20.0mg，37％收率)。
参考合成例321
N-({[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]氨基}羰基)-脒基硫代酸甲酯
使用(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲烷胺(355mg，2.12mmol)， 按照与参考合成例290相同的方法进行合成，得到标题化合物(410mg， 68％收率)。
参考合成例322
4-(甲硫基)-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例321合成的N-({[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基) 甲基]氨基}羰基)-脒基硫代酸甲酯(200mg，0.706mmol)，按照与参 考合成例296相同的方法进行合成，得到标题化合物(130mg，63％收率)。
参考合成例323
6-甲基-4-(甲硫基)-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例321合成的N-({[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基) 甲基]氨基}羰基)-脒基硫代酸甲酯(210mg，0.741mmol)，按照与参 考合成例292相同的方法进行合成，得到标题化合物(100mg，44％收率)。
参考合成例324
N-({[(金刚烷-1-基)甲基]氨基}羰基)-脒基硫代酸甲酯
使用金刚烷-1-基甲烷胺(118μL,0.666mmol)，按照与参考合成例 290相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物(250mg)。
参考合成例325
1-(金刚烷-1-基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例324合成的N-({[(金刚烷-1-基)甲基]氨基}羰 基)-脒基硫代酸甲酯的粗生成物(250mg)，按照与参考合成例292相同 的方法进行合成，得到标题化合物(103mg，2步骤51％收率)。
参考合成例326
N-({[(4-氯苯-1-基)甲基]氨基}羰基)-脒基硫代酸甲酯
使用4-氯苄基胺(142mg，1.00mmol)，按照与参考合成例290相 同的方法进行合成，得到标题化合物(232mg，90％收率)。
参考合成例327
醋酸2-({[3-(4-氯苄基)脲基](甲硫基)亚甲基}氨基)-2-氧乙酯
在由参考合成例326合成的N-({[(4-氯苯-1-基)甲基]氨基}羰基) -脒基硫代酸甲酯(257mg，1.00mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中加 入三乙基胺(279μL,2.00mmol)和醋酸2-氯-2-氧乙酯(162μL,1.50 mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱(己 烷/醋酸乙酯＝1/1)精制从而得到标题化合物(221mg，62％收率)。
参考合成例328
醋酸[1-(4-氯苄基)-4-(甲硫基)-6-氧-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]甲酯
将由参考合成例327合成的醋酸2-({[3-(4-氯苄基)脲基](甲硫 基)亚甲基}氨基)-2-氧乙基酯(201mg，0.616mmol)的氧氯化磷溶液 (3.0mL)在80℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液滴加到氯仿-饱 和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓 缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝2/1→0/1)精制从而得 到标题化合物(219mg，定量的)。
参考合成例329
醋酸2-[{(甲硫基)(3-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}脲基)亚甲基}氨基]-2-氧乙基酯
使用由参考合成例290合成的N-[({[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(500mg，1.68mmol)，按照与参考合成例 327相同的方法进行合成，得到标题化合物(382mg，57％收率)。
参考合成例330
醋酸[4-(甲硫基)-6-氧-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]甲酯
使用由参考合成例329合成的醋酸2-[{(甲硫基)(3-{[5-(三氟 甲基)噻吩-2-基]甲基}脲基)亚甲基}氨基]-2-氧乙基酯(382mg，0.961 mmol)，按照与参考合成例328相同的方法进行合成，得到标题化合物(276 mg，76％收率)。
参考合成例331
6-甲氧基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用四甲氧基甲烷，按照与参考合成例292相同的方法进行合成，得 到标题化合物(64.4mg，95％收率)。
参考合成例332a
(R)-1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
参考合成例332b
(S)-1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
在由参考合成例133合成的(R)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3- 醇(158mg，0.817mmol)的四氢呋喃(1.2mL)-水(2.0mL)溶液中于 0℃下加入碳酸钠(104mg，0.981mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结 束后，向反应液中加入醋酸乙酯，用水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干 燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝7/3→1/1) 精制，从而得到作为标题化合物的参考合成例332a(156mg，62％收率)。
或者使用由参考合成例138合成的(S)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢 吡啶-3-醇(188mg，0.972mmol)，按相同的方法进行合成，得到作为标 题化合物的332b(189mg，63％收率)。
参考合成例333a
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
参考合成例333b
(S)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例332a合成的(R)-1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(4- 氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇(155mg，0.505mmol)的醋酸(1.6mL) -水(0.30mL)溶液中加入醋酸钠(155mg，1.89mmol)，在90℃下搅 拌2小时。反应结束后，向反应液中加入并冷却到0℃。将析出的固体滤 出，用水洗涤，得到作为标题化合物的参考合成例333a(122mg，77％收 率)。
或者使用由参考合成例332b合成的(S)-1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基) -4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇(189mg，0.616mmol)，按相同 的方法进行合成，得到作为标题化合物的333b(108mg，61％收率)。
参考合成例334
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例315合成的1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(甲硫基) -1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(1.39g，5.0mmol)中加入三氟醋酸(10mL)，回 流1小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，加入1,4-二噁烷(10mL)、 由参考合成例133合成的(R)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇(966 mg，5.00mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.92g，10.0mmol)，回流2小 时。反应结束后，向反应液中加入水并用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水 硫酸镁干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙酯/甲醇＝ 10/1)精制从而得到标题化合物(1.41g，94％收率)。
参考合成例335
1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇
使用由参考合成例40b合成的4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇 (300mg，1.55mmol)，按照与参考合成例341相同的方法进行合成，得 到标题化合物(445mg，94％收率)。
参考合成例336
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例335合成的1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(4-氟苯 基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇(235mg，0.766mmol)，按照与参考合成例 342和同样的合成法合成，得到标题化合物(127mg，58％收率)。
参考合成例337
(R)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]-1,3,5-三嗪-2-胺
在2,4-二氯-1,3,5-三嗪(166mg，1.11mmol)和碳酸钠(141mg，1.33 mmol)的四氢呋喃(2.0mL)-水(0.80mL)溶液中于0℃下加入由参考 合成例30合成的(R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(200mg，1.11 mmol)，搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水并用醋酸乙酯萃取。 将有机层用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到作为粗生成物的标题化合 物。
参考合成例338
(R)-4-{[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例337合成的(R)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3- 基]-1,3,5-三嗪-2-胺中加入醋酸钠(153mg，1.11mmol)、醋酸(2.0mL)、 水(0.40mL)，在90℃下搅拌5小时。反应结束后，将反应液加入到饱 和碳酸氢钠水溶液中，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减 压浓缩，将得到的固体用醋酸乙酯洗涤，从而得到标题化合物(65.0mg， 2步骤15％收率)。
参考合成例339
6-甲基-4-[4-(p-甲苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用1-(p-甲苯基)哌嗪(250mg，1.42mmol)代替(R)-4-(4- 氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇，按照与参考合成例334相同的方法进行 合成，得到标题化合物(312mg，77％收率)。
参考合成例340
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用1-(4-氟苯基)哌嗪(1.25g，6.94mmol)代替(R)-4-(4-氟 苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇，按照与参考合成例334相同的方法进行合 成，得到标题化合物(1.50g，82％收率)。
参考合成例341
2-氯-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪
在4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(1.43g，6.67mmol)和 碳酸钠(1.56g，14.7mol)的四氢呋喃(10mL)-水(4.0mL)溶液中于 0℃下加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.00g，6.67mmol，搅拌1小时。反应结 束后，向反应液中加入醋酸乙酯，分别用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠 水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用 硅胶柱色谱(氯仿)精制从而得到标题化合物(1.64g，85％收率)。
参考合成例342
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例341合成的2-氯-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1,3,5-三嗪(900mg，3.10mmol)的醋酸(9.0mL)-水(1.8mL)溶 液中加入醋酸钠(900mg，11.0mmol)，在90℃下搅拌1小时。反应结 束后，对反应液进行减压浓缩，在得到的残渣中加入水，在0℃下搅拌， 将析出的固体滤出，减压干燥，从而得到标题化合物(750mg，89％收率)。
参考合成例343
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(250mg，1.42mmol) 代替(R)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇，按照与参考合成例334 相同的方法进行合成，得到标题化合物(85.0mg，2步骤60％收率)。
参考合成例344
2-氯-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶 2,2,2-三氟醋酸盐(5.94g，19.4mmol)，按照与参考合成例341和同样的 合成法合成，得到标题化合物(4.21g，96％收率)。
参考合成例345
4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2-醇
使用由参考合成例344合成的2-氯-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪(4.21g，13.1mmol)， 按照与参考合成例342和同样的合成法合成，得到标题化合物(5.17g，定 量的)。
参考合成例346
4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例345合成的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环 -2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2-醇(3.32g，10.9mmol) 和2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)噻吩，按照与参考合成例16相同的方法 进行合成，得到标题化合物(2.36g，46％收率)。
参考合成例347
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例11合成的4-氯-1-(4-氯苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)- 酮(128mg，0.500mmol)的氯仿溶液(3.0mL)中加入三乙基胺(70.0μL, 0.500mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡 啶(156mg，0.750mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应 液中加入水并用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干 燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/0→4/1) 精制从而得到标题化合物(86.0mg，40％收率)。
参考合成例348
4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例292合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基) 噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(321mg，1.00mmol)的1,4-二 噁烷溶液(1.0mL)中加入4-哌啶醇(202mg，2.00mmol)，在加热回 流下搅拌10小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用 硅胶柱色谱(醋酸乙酯/甲醇＝1/0→10/1)精制从而得到标题化合物(374 mg，100％收率)。
参考合成例349
甲磺酸1-(6-甲基-4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-酯
在由参考合成例348合成的4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲基-1-{[5-(三 氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(374mg，1.00mmol) 和三乙基胺(557μL,4.00mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中于0℃下滴加 甲磺酰氯(155μL,2.00mmol)，在室温下搅拌1小时。反应后，向反应液 中加入水并用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，通过减压浓 缩得到标题化合物(453mg，100％收率)。
参考合成例350
4-(6-甲基-4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例292合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲 基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(309mg，0.962mmol)和 哌嗪-1-甲酸叔丁酯(269mg，1.44mmol)，按照与参考合成例348相同 的方法进行合成，得到标题化合物(429mg，97％收率)。
参考合成例351
6-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例350合成的4-(6-甲基-4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻 吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(429mg，0.933 mmol)，按照与参考合成例132相同的方法进行合成，得到标题化合物(335 mg，定量的)。
参考合成例352
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例342合成的4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(294mg，1.08mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧 基苯(162μL,1.19mmol)，按照与参考合成例16相同的方法进行合成， 得到标题化合物(346mg，82％收率)。
参考合成例353
4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由合成例190合成的4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(10.0mg， 0.0212mmol)，按照与参考合成例68相同的方法进行合成，得到作为粗生 成物的标题化合物。
参考合成例354
4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例131及参考合成例136合成的4-(4-氟苯基)-5-(特 戊酰氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯两种对映体的等量混合物(700 mg，1.85mmol)，按照与参考合成例133相同的方法进行合成，得到标题 化合物(500mg，92％收率)。
参考合成例355
3,3-双(羟基甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
在4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.02mmol)中于室温下加入水 (2.0mL)和碳酸钾(10.4mg，0.0750mmol)后，加热到40℃，加入甲醛 (36％水溶液)(0.795mg，9.54mmol)并搅拌2小时。反应结束后，将 反应液用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/2)精制从而得到标题化合物(52.0 mg，4％收率)。
参考合成例356
3,3-双[(甲氧基甲氧基)甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
在由参考合成例355合成的3,3-双(羟基甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔 丁酯(376mg，1.45mmol)的二氯甲烷溶液(7.0mL)中加入N,N-二异丙 基丙基乙基胺(469mg，3.63mmol)和氯(甲氧基)甲烷(245mg，3.05 mmol)，在室温下搅拌1天。反应结束后，向反应液中加入水，用氯仿萃 取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱 (己烷/醋酸乙酯＝1/1→1/2)精制从而得到标题化合物(233mg，46％收 率)。
参考合成例357
5,5-双[(甲氧基甲氧基)甲基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例356合成的3,3-双[(甲氧基甲氧基)甲基]-4-氧代哌 啶-1-甲酸叔丁酯(233mg，0.671mmol)的四氢呋喃溶液(6.0mL)中于 0℃下加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.0M四氢呋喃溶液)(740μL,0.740 mmol)，搅拌5分钟后，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基] 甲磺酰胺(287mg，0.804mmol)，在室温下搅拌1天。反应结束后，对反 应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝ 1/0→1/1)精制从而得到标题化合物(211mg，66％收率)。
参考合成例358
4-(4-氟苯基)-5,5-双[(甲氧基甲氧基)甲基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例357合成的5,5-双[(甲氧基甲氧基)甲基]-4-{[(三 氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(211mg，0.439 mmol)，按照与参考合成例139相同的方法进行合成，得到标题化合物(104 mg，56％收率)。
参考合成例359
4-(4-氟苯基)-3,3-双[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶三氟醋酸盐
在由参考合成例358合成的4-(4-氟苯基)-5,5-双[(甲氧基甲氧基) 甲基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(40.0mg，0.0940mmol)的二氯 甲烷溶液(0.80mL)中于室温下加入三氟醋酸(40.0μL,0.538mmol)， 搅拌1天。反应结束后，减压浓缩，得到标题化合物的粗生成物。
参考合成例360
4-(4-氟苯基)-3,3-双[(甲氧基甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用由参考合成例358合成的4-(4-氟苯基)-5,5-双[(甲氧基甲氧基) 甲基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.118mmol)，按照 与参考合成例98相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗生成物，直接 用于以后工序。
参考合成例361
4-(4-氟苯基)-3,3-双[(甲氧基甲氧基)甲基]哌啶
使用由参考合成例360合成的4-(4-氟苯基)-3,3-双[(甲氧基甲氧基) 甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗生成物，按照与参考合成例132相同的方法进 行合成，得到标题化合物(58.8mg，定量的)。
参考合成例362
4-{4-(4-氟苯基)-3,3-双[(甲氧基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例361合成的4-(4-氟苯基)-3,3-双[(甲氧基甲氧基) 甲基]哌啶(58.8mg，0.180mmol)，按照与参考合成例348相同的方法 进行合成，得到标题化合物(14.0mg，16％收率)。
参考合成例363
4-[11-(4-氟苯基)-2,4-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一烷-8-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例362合成的4-{4-(4-氟苯基)-3,3-双[(甲氧基甲氧 基)甲基]哌啶-1-基}-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮(10.0mg，16.6μmol)的1,4-二噁烷溶液(600μL)中 加入12M盐酸(200μL)，在60℃下搅拌2小时。将反应液滴加到饱和碳 酸钠-氯仿溶液中，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/4→0/1)精制从而得到标 题化合物(6.60mg，76％收率)。
参考合成例364
(R)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例131合成的(R)-4-(4-氟苯基)-5-(特戊酰氧基) -5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.132mmol)的1,4-二噁烷 (500μL)-水(100μL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(17.0mg，0.405 mmol)，在115℃下搅拌10小时。反应结束后，用手性柱分析反应液， 测定光学纯度。
参考合成例365
(S)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在由参考合成例136合成的(S)-4-(4-氟苯基)-5-(特戊酰氧基) -5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.132mmol)的1,4-二噁烷 (500μL)-水(100μL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(17.0mg，0.405 mmol)，在115℃下搅拌10小时。反应结束后，用手性柱分析反应液， 测定光学纯度。
参考合成例366
1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
使用4-(4-氯苯基)哌啶ー4-醇(705mg，3.33mmol)，按照与参考合成 例341相同的方法进行合成，得到标题化合物(370mg，34％收率)。
参考合成例367
4-[4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例366合成的1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(4-氯苯 基)哌啶-4-醇(200mg，0.615mmol)，按照与参考合成例342相同的方法 进行合成，得到作为粗产物的标题化合物(400mg)。
参考合成例368
7-苄基-9-(4-氟苯基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇
在4-氟苯基溴化镁(2M二乙基醚溶液)(5.0mL,10.0mmol)中于0℃ 下滴加(1R,5S)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(462mg，2.00 mmol)，在室温下搅拌1分钟。反应结束后，向反应液中加入水和1M氢 氧化钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，将通过减 压浓缩得到的残渣用硅胶(氨基系)柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝5/1)精制 从而得到标题化合物(156mg，24％收率)。
参考合成例369
9-(4-氟苯基)-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇
使用由参考合成例368合成的7-苄基-9-(4-氟苯基)-3-氧杂-7-氮杂双 环[3.3.1]壬烷-9-醇(72.5mg，0.231mmol)，按照与参考合成例226相同 的方法进行合成，得到标题化合物(35.6mg，65％收率)。
参考合成例370
[trans-3-氨基-1-(4-氟苯基)环丁基]甲醇
在由参考合成例255合成的trans-1-(4-氟苯基)-3-羟基环丁烷甲酸 甲酯(177mg，5.00mmol)的四氢呋喃溶液(5.0mL)中加入氢化锂铝(38.0 mg，1.00mmol)，在室温下搅拌10分钟。反应结束后，向反应液中加入 1M氢氧化钠水溶液和四氢呋喃并进行硅藻土过滤，对滤液进行减压浓缩。 在得到的粗生成物中加入二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，通过减压得到标 题化合物(95.3mg，98％收率)。
参考合成例371
N-(三氟乙酰基)-N’-({[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}氨甲酰基)脒基硫代酸甲酯
使用由参考合成例290合成的N-[({[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(29.7mg，0.100mmol)和三氟过醋酸(1.0 mL)，按照与参考合成例327相同的方法进行合成，得到标题化合物的粗 生成物。
参考合成例372
4-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基}甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例371合成的N-(三氟乙酰基)-N’-({[5-(三氟甲 基)噻吩-2-基]甲基}氨甲酰基)脒基硫代酸甲酯的粗生成物，按照与参考 合成例328相同的方法进行合成，得到标题化合物(21.3mg，57％收率)。
参考合成例373
N-[({[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯
使用[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲烷胺(370mg，2.03mmol)，按照 与参考合成例289相同的方法进行合成，得到标题化合物(607mg，定量 的)。
参考合成例374
6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例373合成的N-[({[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基} 氨基)羰基]-脒基硫代酸甲酯(607mg，2.03mmol)，按照与参考合成例 292相同的方法进行合成，得到标题化合物(630mg，97％收率)。
合成例1
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例3合成的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮(8.48g，30.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(170mL)中加入4- 氯苄基溴(6.32g，30.9mmol)及碳酸钾(5.11g，37.0mmol)，在50℃ 下搅拌1小时，在70℃下搅拌3小时。向反应液中加入4-氯苄基溴(1.90 g，9.25mmol)及碳酸钾(2.13g，15.4mmol)，再在70℃下搅拌2小时。 反应结束后，向反应液中加入水，滤出得到的固体，减压干燥。将得到的 固体悬浮在醋酸乙酯中，在室温下搅拌10分钟。滤出固体，减压干燥。进 行2次该操作，得到标题化合物(6.49g，53％收率)。
在合成例2至10，对于各标题化合物，按照与合成例1相同的方法进 行合成。以下记载合成的化合物名称及合成收率。
合成例2
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-硝基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
18％收率
合成例3
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
23％收率
合成例4
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-甲基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
24％收率
合成例5
1-[4-(叔丁基)苄基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
25％收率
合成例6
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
12％收率
合成例7
1-(3-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
30％收率
合成例8
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
8.5％收率
合成例9
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(3-甲基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
37％收率
合成例10
1-(3-氟苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
23％收率
合成例11
1-{[3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例3合成的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮(50.0mg，0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中加入由 参考合成例61合成的3-(叔丁基)-5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(50mg， 0.21mmol)、碳酸钾(75.3mg，0.54mmol)及碘化钠(2.7mg，0.02mmol)， 在80℃下搅拌8小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取3次。将有机层用 无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将得到的残渣和分馏用薄层色谱(醋酸乙酯/ 氯仿＝1/1)精制，用氯仿/己烷再结晶，得到标题化合物(8.3mg，11％收 率)。
在合成例12至24，对于各标题化合物，按照与合成例11相同的方法 进行合成。以下记载合成的化合物名称及合成收率。
合成例12
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
25％收率
合成例13
1-(2-氟苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
21％收率
合成例14
5-({4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)呋喃-2-甲酸乙酯
4.7％收率
合成例15
1-{[3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
13％收率
合成例16
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[2-氧-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
19％收率
合成例17
1-(苯并[d]噻唑-6-基甲基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
10％收率
合成例18
1-[(5-氯苯并呋喃-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
26％收率
合成例19
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
36％收率
合成例20
1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
26％收率
合成例21
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
29％收率
合成例22
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
2.3％收率
合成例23
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
2.1％收率
合成例24
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
40％收率
合成例25
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例3合成的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮(50.0mg，0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)中加入由 参考合成例51合成的4-甲基苯磺酸[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基酯(121 mg，0.36mmol)及碳酸钾(99mg，0.72mmol)，在80℃下搅拌2小时。 向反应液中加入4-甲基苯磺酸[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基酯(500mg， 0.48mmol)，再搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙 酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。 将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制，得到标题化合 物(9.4mg，12％收率)。
在合成例26至30及32至33中，对于各标题化合物，按照与合成例 25相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物名称及合成收率。
合成例26
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
4.4％收率
合成例27
1-[(3-环己基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮
2.0％收率
合成例28
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
8.3％收率
合成例29
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
8.9％收率
合成例30
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
3.0％收率
合成例31
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例19合成的3-(4-氯苄基)-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1- 基]-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(1.11g，2.67mmol)，按照与合成例 66相同的方法进行合成，得到标题化合物(180mg，16％收率)。
合成例32
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
16％收率
合成例33
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
9.0％收率
合成例34
5-(叔丁基)-1-({4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H) -基}甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
合成例35
3-(叔丁基)-1-({4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H) -基}甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(196mg，1.00mmol)、多聚甲 醛(36mg，1.20mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(15μL,0.1 mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)在室温下搅拌1天。反应结束后，过滤 反应液，在滤液中加入三乙基胺(209μL,1.50mmol)及p-甲苯磺酰氯(229 mg，1.20mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用醋酸乙 酯萃取，对得到的有机层进行减压浓缩。在得到的残渣和参考合成例3合 成的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(138mg，0.50mmol) 的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)中加入碳酸钾(138mg，1.00mmol) 及碘化钠(7.5mg，0.05mmol)，在90℃下搅拌1天。反应结束后，向反 应液中加入水，用醋酸乙酯萃取。对有机层进行减压浓缩，对于得到的残 渣用分馏高速液相色谱精制，得到合成例化合物34(2％收率)及35(2％ 收率)。
合成例36
1-(4-氯苄基)-6-(二甲基氨基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例3合成的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮(100mg，0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)中加入4- 氯苄基氯(69mg，0.43mmol)、碳酸钾(59mg，0.43mmol)及碘化钠 (54mg，0.36mmol)，在90℃下搅拌5小时。对反应液进行减压浓缩， 将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物(1mg，1％收率)。
合成例37
4-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由参考合成例17合成的4-(哌嗪-1-基)-1-{[3-(三氟甲基)-1H- 吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(50mg，0.07mmol)、1-溴-3- 甲氧基苯(8.6μL,0.07mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.2mg，0.007 mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(6.5mg，0.01 mmol)及碳酸铯(44mg，0.14mmol)的1,4-二噁烷溶液(1.0mL)在氮 气氛下于80℃下搅拌1天。反应结束后，加水并用醋酸乙酯萃取3次。将 有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣 用分馏用薄层色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/1(v/v))精制，得到标题化合物(9.4 mg，32％收率)。
在合成例38至63中，对于各标题化合物，按照与合成例37相同的方 法进行合成。以下记载合成的化合物名称及合成收率。
合成例38
4-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
6.8％收率
合成例39
4-[4-(m-甲苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
4.5％收率
合成例40
4-[4-(3-环丙基苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
36％收率
合成例41
1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
36％收率
合成例42
1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
15％收率
合成例43
1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-(4-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
14％收率
合成例44
4-[4-(p-甲苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
19％收率
合成例45
4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
7.5％收率
合成例46
4-[4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
5.6％收率
合成例47
4-{4-[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
5.5％收率
合成例48
4-[4-(4-氟-3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
6.0％收率
合成例49
4-[4-(4-氧-5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苄腈
17％收率
合成例50
3-[4-(4-氧-5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯
12％收率
合成例51
2-氟-5-[4-(4-氧-5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苄腈
6.9％收率
合成例52
4-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
12％收率
合成例53
4-[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
9.2％收率
合成例54
3-[4-(4-氧-5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苄腈
17％收率
合成例55
4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
16％收率
合成例56
4-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
17％收率
合成例57
4-[4-(4-氟-3-硝基苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
24％收率
合成例58
1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-[4-(3,4,5-三氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
20％收率
合成例59
4-[4-(o-甲苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
3.9％收率
合成例60
4-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
7.0％收率
合成例61
2-氯-5-[4-(4-氧-5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苯甲酸乙酯
15％收率
合成例62
2-氯-5-[4-(4-氧-5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苄腈
12％收率
合成例63
4-[4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
18％收率
合成例64
4-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例86合成的4-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮(189mg，0.65mmol)和由参考合成例15合成的4-甲 基苯磺酸[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基酯(413mg，1.29mmol)， 按照与合成例1相同的方法进行合成，得到标题化合物(21mg，7.4％收 率)。
合成例65
6-丁氧基-1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例2合成的6-氯-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪 -2(1H)-酮(50mg，0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)-1,2-二 甲氧基乙烷(1mL)的混合溶液中于0℃下加入氢化锂(1.3mg，0.16 mmol)，在室温下搅拌15分钟。加入4-氯苄基溴(40mg，0.19mmol)， 在室温下搅拌30分钟后，在60℃下搅拌2小时。接着在室温下加入1-丁 醇(30μL,0.32mmol)及氢化锂(2.6mg，0.32mmol)，搅拌30小时。 反应结束后，向反应液中加入水并用醋酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和 食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣和氨基系薄层 色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/1(v/v))精制，得到标题化合物(18mg，21％ 收率)。
合成例66
1-{4-[(4-氯苄基)氧基]苄基}-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
3-{4-[(4-氯苄基)氧基]苄基}-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5- 三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
在氩气氛下，在由参考合成例18合成的6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1- 基]-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，0.69mmol)的N,N-二甲基甲 酰胺溶液(5mL)中于0℃下加入氢化锂(12mg，1.51mmol)，搅拌1 小时。加入1-氯-4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}苯(183mg，0.69mmol)， 在50℃下搅拌2小时，在70℃下搅拌3天。反应结束后，加入水及乙醇， 滤出得到的固体，得到标题化合物的前体(66St)的粗生成物，直接用于 以后反应。
1-{4-[(4-氯苄基)氧基]苄基}-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲氧 基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在3-{4-[(4-氯苄基)氧基]苄基}-6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5- 三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的粗生成物(0.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶 液(4mL)中于室温下加入碳酸钾(332mg，2.40mmol)及碘甲烷(137μL, 2.20mmol)，在室温下搅拌1天。反应结束后，减压浓缩，将得到的残渣 用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物(26mg，2步骤7％收率)。
合成例67
1-[(2H-吲唑-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例4合成的4-甲基苯磺酸{4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1- 基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基(165mg，0.36mmol)的二氯甲烷 溶液中于室温下加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(65μL,0.44 mmol)和1H-吲唑(43mg，0.40mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应 结束后，对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙酯) 精制，得到标题化合物(8.5mg，5.2％收率)。
合成例68
4-[4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例91a合成的4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-{[3- (三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(14mg，0.03 mmol)的二氯甲烷溶液(1.0mL)中加入三氟醋酸(0.5mL)，在室温下 搅拌3小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，加入水及饱和碳酸氢 钠水溶液，用水洗涤析出的固体，减压干燥，得到标题化合物(7.4mg， 55％收率)。
合成例69
4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例91b合成的4-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-{[3- (三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(7.4mg，0.02 mmol)，按照与合成例68相同的方法进行合成，得到标题化合物(6.9mg， 98％收率)。
合成例70
4-(4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
合成例71
4-[4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例91合成的4-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-{[5-(三 氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮及4-[4-(4-氯苯基)-4- 羟基哌啶-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮的混合物(21mg)，按照与合成例68相同的方法进行合成。将得到的 残渣用分馏用高速色谱精制，得到作为标题化合物的合成例70(3.0mg， 16％收率)及合成例71(7.5mg，37％收率)。
合成例72
1-(4-氯苄基)-4-[4-(3,3-二甲基丁基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例9合成的1-(4-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪 -2(1H)-酮(31mg，0.10mmol)和3,3-二甲基丁醛(13μL,0.10mmol) 的二氯甲烷溶液(1mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg，0.20mmol)， 在室温下搅拌4小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水并用醋酸乙酯萃 取。对有机层进行减压浓缩，在得到的残渣中加入醋酸乙酯，滤出得到的 固体，减压干燥，从而得到标题化合物(11mg，28％收率)。
合成例73
1-(4-氯苄基)-4-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例9合成的1-(4-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三 嗪-2(1H)-酮(31mg，0.10mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10mg， 0.10mmol)，按照与合成例72相同的方法进行合成，得到标题化合物(2.6 mg，6.6％收率)。
合成例74
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例9合成的1-(4-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪 -2(1H)-酮(31mg，0.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)中 于室温下加入三乙基胺(28μL,0.20mmol)和4-氟苯甲酰氯(18μL,0.15 mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵 水溶液，用醋酸乙酯萃取。对有机层进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶 柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/4→0/1(v/v))精制，得到标题化合物(27mg， 63％收率)。
合成例75
4-[5-(4-氯苄基)-4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基酯
使用由参考合成例9合成的1-(4-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三 嗪-2(1H)-酮(50mg，0.16mmol)和由参考合成例48合成的3-甲基-1- {[(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基]羰基}-1H-咪唑-3-鎓碘化物(89mg， 0.25mmol)，与合成例74一样进行合成，得到标题化合物(42mg，56％ 收率)。
合成例76
1-(4-氯苄基)-4-[4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由参考合成例9合成的1-(4-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪 -2(1H)-酮(31mg，0.10mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(16mg，0.10mmol) 及碳酸钾(18mg，0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺悬浮液(1mL)在 100℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取3 次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到 的残渣用分馏用硅胶薄层色谱精制，得到标题化合物(2.1mg，4.9％收率)。
合成例77
1-(4-氯苄基)-4-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例9合成的1-(4-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三 嗪-2(1H)-酮(31mg，0.10mmol)及2-氯-5-三氟甲基吡啶(18mg，0.10 mmol)，按照与合成例76相同的方法进行合成，得到标题化合物(1.7mg， 3.7％收率)。
合成例78
1-(4-氯苄基)-4-[4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由参考合成例9合成的1-(4-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪 -2(1H)-酮(30mg，0.10mmol)、2-溴-5-氯噻吩(110μL,0.10mmol)、 铜(3.0mg，0.05mmol),碘化铜(I)(9mg，0.05mmol)及磷酸钾(43 mg，0.20mmol)的N,N-二甲基氨基乙醇悬浮液(1mL)在80℃下搅拌3 天。反应结束后，向反应液中加入水，用醚及醋酸乙酯萃取。将有机层用 饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱 色谱(醋酸乙酯/甲醇)精制，得到标题化合物(0.5mg，1.2％收率)。
合成例79
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例11合成的4-氯-1-(4-氯苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)- 酮(59mg，0.23mmol)的氯仿溶液(1.1mL)中加入碳酸钾(80mg，0.58 mmol)和由参考合成例83合成的1-(4-氟苯基)哌啶-4-胺(66mg，0.34 mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，向反应液中加入水，用氯 仿萃取。对有机层进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸 乙酯＝1/5→0/1，然后是醋酸乙酯/甲醇＝19/1(v/v))精制，得到标题化合 物(50mg，52％收率)。
在合成例80至83、85至97及100至106中，对于各标题化合物，按 照与合成例79相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物名称及合成收 率。
合成例80
1-(4-氯苄基)-4-{4-[(4-氟苯基]氨基}哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
47％收率
合成例81
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基][甲基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
34％收率
合成例82
(R)-1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
47％收率
合成例83
(S)-1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
42％收率
合成例84
1-(4-氯苄基)-4-[4-(5-氟-2-硫代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例10合成的1-(4-氯苄基)-4-羟基-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮(20mg，0.08mmol)的乙腈溶液(1mL)中于室温下加入(苯并三 唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(47mg，0.10mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(15μL,0.10mmol)，搅拌20分钟。向反应液中加入5-氟-1H- 苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮(25mg，0.10mmol)，在80℃下搅拌10分钟。 反应结束后，对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/ 醋酸乙酯＝1/1(v/v))精制，得到标题化合物(0.8mg，2.0％收率)。
合成例85
1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)环戊基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
31％收率
合成例86
(R)-1-(4-氯苄基)-4-({[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
3.4％收率
合成例87
1-(4-氯苄基)-4-{3-[(4-氟苄基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
11％收率
合成例88
1-(4-氯苄基)-4-{4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
3.1％收率
合成例89
1-(4-氯苄基)-4-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
4.9％收率
合成例90
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
18％收率
合成例91
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
36％收率
合成例92
(R)-1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
37％收率
合成例93
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基][甲基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
38％收率
合成例94
(3R,4R)-1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
2.4％收率
合成例95
(3R)-1-(4-氯苄基)-4-{[4-氟-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
8.2％收率
合成例96
(R)-1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
19％收率
合成例97
1-(4-氯苄基)-4-({2-[(4-氟苯基)氨基]乙基}氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
8.9％收率
合成例98
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例89合成的4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1- {[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(76mg， 0.17mmol)，按照与合成例114相同的方法进行合成，得到标题化合物(70 mg，84％收率)。
合成例99
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例90合成的4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1- {[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(20mg，0.04 mmol)，按照与合成例114相同的方法进行合成，得到标题化合物(18mg， 97％收率)。
合成例100
1-(4-氯苄基)-4-{3-[(4-氟苯基)硫基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
28％收率
合成例101
1-(4-氯苄基)-4-{3-[(4-氟苄基)硫基]氮杂环丁烷-1-基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
54％收率
合成例102
(S)-1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
7.5％收率
合成例103
1-(4-氯苄基)-4-[2-(4-氟苄基)吗啉基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
0.6％收率
合成例104
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
4.0％收率
合成例105
(R)-1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
5.0％收率
合成例106
(S)-1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
9.0％收率
合成例107
1-(4-氯苄基)-4-[5-氟-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例90合成的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6- 二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(15mg，0.04mmol)的二 氯甲烷溶液(1.0mL)中于0℃下加入(二乙基氨基)三氟化硫(10μL,0.04 mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷， 用饱和碳酸氢钠水及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压 浓缩。在得到的残渣中加入硅胶并过滤，用醋酸乙酯洗涤。通过滤液进行 减压浓缩得到标题化合物(7mg，46％收率)。
合成例108
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由合成例90合成的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6- 二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(10mg，0.03mmol)和钯- 活性炭(3mg)的甲醇(5mL)-二氯甲烷(5mL)混合溶液在氢气氛下 搅拌3天。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤、通过对滤液进行减压 浓缩得到标题化合物(8.9mg，90％收率)。
合成例109
1-[5-(4-氯苄基)-4-氧-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-2-甲酸甲酯
使用由参考合成例88合成的1-[5-(4-氯苄基)-4-氧-4,5-二氢-1,3,5- 三嗪-2-基]哌嗪-2-甲酸甲酯(26mg，0.07mmol)，按照与合成例37相同 的方法进行合成，得到标题化合物(12mg，37％收率)。
合成例110
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氧基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例11合成的4-氯-1-(4-氯苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮(67mg，0.26mmol)的氯仿溶液(2mL)和由参考合成例46合成的 1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-醇(71mg，0.39mmol)，与合成例79一样进行 合成，得到标题化合物(4.0mg，4％收率)。
合成例111
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例14合成的4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮(273mg，0.94mmol)，按照与合成例1相同的方法进 行合成，得到标题化合物(83mg，21％收率)。
合成例112
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例111合成的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶 -1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(240mg，0.58mmol)中加入三氟醋酸(2.3 mL)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，将得到的残渣用硅 胶(氨基系)柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/1)精制，得到标题化合物(44mg， 19％收率)。
合成例113
1-(4-氯苄基)-4-[4-氟-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由合成例111合成的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基哌 啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(62mg，0.15mmol)，按照与合成例107 相同的方法进行合成，得到标题化合物(35mg，57％收率)。
合成例114
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由合成例112合成的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(30mg，0.08mmol)和钯-活性炭 (3mg)的甲醇(1mL)溶液在氢气氛和室温下搅拌1天，在80℃下搅 拌7小时。加入氯仿再搅拌1天。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤， 通过对滤液进行减压浓缩得到标题化合物(28mg，92％收率)。
合成例115
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由参考合成例9得到的滤液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶(氨 基系)柱色谱(己烷/醋酸乙酯)精制，得到标题化合物。
合成例116
(1R*,3S*)-1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)环戊基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由合成例85合成的1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)环戊基]氨 基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的立体异构体的混合物，用分馏高速液相色谱 (梯度：己烷/乙醇80/20→71/29→50/50，Chiralpak IA)进行分离，对于 在保留时间7.00分淋出的含有单一非对映异构体的馏分进行浓缩，从而得 到标题化合物。
合成例117
(1S*,3S*)-1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)环戊基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
与合成例116一样操作，对于在保留时间7.22分淋出的含有单一非对 映异构体的馏分进行浓缩，从而得到标题化合物。
合成例118
(1R*,3R*)-1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)环戊基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
与合成例116一样操作，对于在保留时间8.75分淋出的含有单一非对 映异构体的馏分进行浓缩，从而得到标题化合物。
合成例119
(1S*,3R*)1-(4-氯苄基)-4-{[-3-(4-氟苯基)环戊基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
与合成例116一样操作，对于在保留时间9.30分淋出的含有单一非对 映异构体的馏分进行浓缩，从而得到标题化合物。
合成例120
1-(4-氯苄基)-4-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]哌嗪-1-基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用2-溴-5-(三氟甲基)噻吩，按照与合成例78相同的方法进行合 成(收率0.2％)。
对于合成例121至139，各标题化合物按照与合成例79相同的方法进 行合成。以下记载合成的化合物名称及合成收率。
合成例121
1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)环戊-2-烯-1-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
3％收率
合成例122
1-(4-氯苄基)-4-{[5-(4-氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
10％收率
合成例123
1-(4-氯苄基)-4-[3-氟-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
22％收率
合成例124
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
17％收率
合成例125
1-(4-氯苄基)-4-[(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)氨基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
41％收率
合成例126
1-(4-氯苄基)-4-[(4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
26％收率
合成例127
1-(4-氯苄基)-4-{[5-(4-氟苯基)双环[3.1.0]己烷-2-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
10％收率
合成例128
(S)-1-(4-氯苄基)-4-({[1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
13％收率
合成例129
(R)-1-(4-氯苄基)-4-({[1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
11％收率
合成例130
1-(4-氯苄基)-4-{[4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
2％收率
合成例131
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
1％收率
合成例132
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-3-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例284合成的4-(4-氟苯基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶 盐酸盐和4-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的混合物，得到作 为标题化合物的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-3-甲基-5,6-二氢吡啶-1 (2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-5- 甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的混合物。
26％收率
合成例133
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例280合成的4-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶 三氟醋酸盐和4-(4-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶三氟醋酸盐的混合物， 得到作为标题化合物的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-5,6-二氢 吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯 基)-6-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的混合物。
40％收率
合成例134
1-(4-氯苄基)-4-[4-氟-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
19％收率
合成例135
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
5％收率
合成例136
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
5％收率
合成例137
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
3％收率
合成例138
1-(4-氯苄基)-4-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
33％收率
合成例139
1-(4-氯苄基)-4-{[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
22％收率
在合成例140至142中，对于各标题化合物，按照与合成例1相同的 方法进行合成。以下记载合成的化合物名称及合成收率。
合成例140
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-[4-(己氧基)苄基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
30％收率
合成例141
1-(4-氯-3-甲氧基苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
55％收率
合成例142
1-[4-(环丙基甲氧基)苄基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
42％收率
对于合成例143至158，各标题化合物按照与合成例11相同的方法进 行合成。以下记载合成的化合物名称及合成收率。
合成例143
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
50％收率
合成例144
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
27％收率
合成例145
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
20％收率
合成例146
5-({4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)噻吩-2-甲腈
31％收率
合成例147
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
50％收率
合成例148
1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
26％收率
合成例149
1-[(4,5-二溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
30％收率
合成例150
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
49％收率
合成例151
1-[(3,5-二溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
38％收率
合成例152
1-[(4-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
23％收率
合成例153
1-[(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
13％收率
合成例154
1-{[4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
11％收率
合成例155
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
10％收率
合成例156
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(全氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
30％收率
合成例157
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-[(5-氟噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
27％收率
合成例158
1-{[5-(二氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
28％收率
在合成例159至187中，对于各标题化合物，使用由参考合成例342 合成的4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)- 酮，按照与合成例11相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物名称及 合成收率。
合成例159
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
56％收率
合成例160
1-[(4-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
56％收率
合成例161
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
60％收率
合成例162
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
99％收率
合成例163
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
68％收率
合成例164
1-{[5-(二氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
57％收率
合成例165
1-{[4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
12％收率
合成例166
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[6-(己氧基)吡啶-3-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
13％收率
合成例167
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{(5-甲基噻吩-2-基)甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
22％收率
合成例168
1-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
29％收率
合成例169
三氟甲磺酸5-({4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-基酯
42％收率
合成例170
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-3-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
39％收率
合成例171
1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
41％收率
合成例172
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
30％收率
合成例173
1-[(5-氯苯并呋喃-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
35％收率
合成例174
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
29％收率
合成例175
1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
1％收率
合成例176
1-[(2,2-二甲基色满-6-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
72％收率
合成例177
1-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
86％收率
合成例178
1-(色满-6-基甲基)-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
9％收率
合成例179
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(2,2,2-三氟乙氧基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
2％收率
合成例180
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(5-氟噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
47％收率
合成例181
1-[(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
63％收率
合成例182
1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
53％收率
合成例183
1-[4-(叔丁基)苄基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
92％收率
合成例184
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[2-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
76％收率
合成例185
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
44％收率
合成例186
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[3-(全氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
29％收率
合成例187
1-[(5-乙酰基噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
2％收率
在合成例188及合成例189中，对于各标题化合物，使用由参考合成 例336合成的4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮，按照与合成例1相同的方法进行合成。以下记载合成的 化合物名称及合成收率。
合成例188
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
55％收率
合成例189
三氟甲磺酸5-({4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-基酯
47％收率
在合成例190至202中，对于各标题化合物，使用由参考合成例336 合成的4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2 (1H)-酮，按照与合成例11相同的方法进行合成。以下记载合成的化合 物名称及合成收率。
合成例190
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
28％收率
合成例191
1-[4-(叔丁基)苄基]-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
62％收率
合成例192
1-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
77％收率
合成例193
4-{4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-[{5-(三氟甲基)呋喃-2-基}甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
31％收率
合成例194
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[3-(全氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
32％收率
合成例195
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[2-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
28％收率
合成例196
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(四氢呋喃-2-基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
20％收率
合成例197
1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
57％收率
合成例198
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(5-氟噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
12％收率
合成例199
1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
50％收率
合成例200
1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
9％收率
合成例201
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
30％收率
合成例202
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{1-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
21％收率
在合成例203及合成例205中，对于各标题化合物，使用由参考合成 例333a合成的(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮，按照与合成例1相同的方法进行合成。以下记载合成的 化合物名称及合成收率。
合成例203
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
3％收率
合成例204
(S)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例333b合成的(S)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6- 二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，按照与合成例1相同的方 法进行合成。
4％收率
合成例205
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
27％收率
在合成例206至212中，对于各标题化合物，使用由参考合成例333a 合成的(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮，按照与合成例11相同的方法进行合成。以下记载合成 的化合物名称及合成收率。
合成例206
(R)-1-{[3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
10％收率
合成例207
(R)-1-{[5-(1,1-二氟乙基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
70％收率
合成例208
三氟甲磺酸(R)-5-({4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-基酯
47％收率
合成例209
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(四氢呋喃-2-基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
7％收率
合成例210
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
16％收率
合成例211
三氟甲磺酸(R)-4-({4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)苯基酯
50％收率
合成例212
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-({6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
57％收率
合成例213
三氟甲磺酸(R)-4-({4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)苯基酯
使用由参考合成例334合成的(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二 氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和由参考合成例127合 成的三氟甲磺酸4-(氯甲基)苯基酯，按照与合成例1相同的方法进行合 成(22％收率)。
在合成例214至219中，对于各标题化合物，使用由参考合成例334 合成的(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基 -1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，按照与合成例11相同的方法进行合成。以下记 载合成的化合物名称及合成收率。
合成例214
(R)-1-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
55％收率
合成例215
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[3-(全氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
16％收率
合成例216
三氟甲磺酸(R)-5-({4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-基酯
44％收率
合成例217
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-({6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
31％收率
合成例218
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
11％收率
合成例219
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
6％收率
合成例220
4-[4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例367合成的4-[4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃，按照与 合成例1相同的方法进行合成(33％收率)。
合成例221
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例340合成的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮和5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)噻唑，按照与合成例11 相同的方法进行合成(22％收率)。
合成例222
1-({3-[1-(4-氟苯基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例340合成的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮和5-(氯甲基)-3-[1-(4-氟苯基)环丙基]-1,2,4-噁二唑， 按照与合成例11相同的方法进行合成(36％收率)。
合成例223
6-甲基-1-{[3-(全氟乙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-[4-(p-甲苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例339合成的6-甲基-4-[4-(p-甲苯基)哌嗪-1- 基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和1-(氯甲基)-3-(全氟乙基)-1H-吡唑，按 照与合成例11相同的方法进行合成(25％收率)。
合成例224
(R)-4-{[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]氨基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例338合成的(R)-4-{[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基] 氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)噻吩，按照 与合成例1相同的方法进行合成(24％收率)。
合成例225
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例343合成的4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和由参考合成例57合成的4-甲基苯磺酸 [3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基酯，按照与合成例25相同的方法进行 合成(23％收率)。
在合成例226及合成例227中，对于各标题化合物，使用由参考合成 例347合成的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基) -5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，按照与参考合成例139 相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物名称及合成收率。
合成例226
1-(4-氯苄基)-4-[4-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
30％收率
合成例227
1-(4-氯苄基)-4-(6-氟-5’,6’-二氢-[3,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
54％收率
在合成例228至302中，对于各标题化合物，使用由参考合成例346 合成的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，按照 与参考合成例139相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物名称及合 成收率。
合成例228
4-[4-(3-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
80％收率
合成例229
4-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
64％收率
合成例230
4-[4-(噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
50％收率
合成例231
4-[4-(2-氯嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
68％收率
合成例232
4-(5,6-二氢-[4,4’-联吡啶]-1(2H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
76％收率
合成例233
4-[4-(5-氯噻吩-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
26％收率
合成例234
4-[4-(2-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
44％收率
合成例235
4-[4-(5-氯吡嗪-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
61％收率
合成例236
4-(4-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
64％收率
合成例237
4-[4-(m-甲苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
74％收率
合成例238
3-[1-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苯甲酸乙酯
39％收率
合成例239
4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
82％收率
合成例240
4-(6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
98％收率
合成例241
4-(6-氟-5’,6’-二氢-[3,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
64％收率
合成例242
4-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
89％收率
合成例243
4-[4-(3-环丙基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
96％收率
合成例244
4-(5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
80％收率
合成例245
4-(5’,6’-二氢-[3,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
67％收率
合成例246
4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
63％收率
合成例247
4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
61％收率
合成例248
4-[4-(4-吗啉基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
42％收率
合成例249
4-[5-(三氟甲基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
45％收率
合成例250
4-[4-(噻唑-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
28％收率
合成例251
4-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
94％收率
合成例252
4-(6-甲氧基-5’,6’-二氢-[3,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
93％收率
合成例253
4-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
69％收率
合成例254
4-[4-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
30％收率
合成例255
4-{4-[4-氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
64％收率
合成例256
4-(5-氯-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
11％收率
合成例257
4-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
66％收率
合成例258
4-(6-氯-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
57％收率
合成例259
4-{4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
29％收率
合成例260
4-[4-(苯并呋喃-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
43％收率
合成例261
4-(5-氟-5’,6’-二氢-[3,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
38％收率
合成例262
4-(2’-氟-5,6-二氢-[4,4’-联吡啶]-1(2H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
34％收率
合成例263
4-(5-氟-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
36％收率
合成例264
4-[4-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
57％收率
合成例265
4-[4-(噻唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
17％收率
合成例266
4-{4-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
28％收率
合成例267
4-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
96％收率
合成例268
4-(4-氟-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
48％收率
合成例269
4-[4-(1-氧-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
55％收率
合成例270
4-(6-氟-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
37％收率
合成例271
4-(4-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
20％收率
合成例272
4-[4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
49％收率
合成例273
4-(5-氯-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
70％收率
合成例274
4-[6-(三氟甲基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
33％收率
合成例275
4-[4-(3-甲基异噻唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
82％收率
合成例276
4-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
77％收率
合成例277
4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
80％收率
合成例278
2-氟-5-[1-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苄腈
72％收率
合成例279
4-[4-(3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
77％收率
合成例280
4-(3-氯-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
36％收率
合成例281
4-[4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
15％收率
合成例282
4-[4-(5-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
39％收率
合成例283
4-[4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
80％收率
合成例284
4-(6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
86％收率
合成例285
4-[4-(3,5-二氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
79％收率
合成例286
4-(5-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
17％收率
合成例287
4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
66％收率
合成例288
4-[6-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
63％收率
合成例289
4-(2’-甲氧基-5,6-二氢-[4,4’-联吡啶]-1(2H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
68％收率
合成例290
4-(5-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
28％收率
合成例291
4-{4-[4-(二氟甲基)苯基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
57％收率
合成例292
2-氟-4-[1-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苄腈
6％收率
合成例293
4-[6-(二氟甲氧基)-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
74％收率
合成例294
4-[4-(p-甲苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
52％收率
合成例295
4-[4-(苯并[d]噁唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
35％收率
合成例296
1’-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-5-甲腈
45％收率
合成例297
6-氯-1’-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-5-甲腈
33％收率
合成例298
1’-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-6-甲腈
36％收率
合成例299
4-(5-氟-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
39％收率
合成例300
4-[4-(5-甲氧基噻吩-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
46％收率
合成例301
1’-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[2,4’-联吡啶]-6-甲醛
89％收率
合成例302
5-氟-2-[1-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苄醛
80％收率
合成例303
4-[4-(3-氟-4-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例346合成的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环 -2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮和醋酸4-溴-2-氟苯酯，按照与参考合成例139相同的方 法进行合成，使用得到的粗生成物，按照与参考合成例2相同的方法进行 合成(2步骤41％收率)。
合成例304
4-[4-(4-氟-3-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例346合成的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环 -2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮和醋酸5-溴-2-氟苯酯，按照与参考合成例139相同的方 法进行合成，使用得到的粗生成物，按照与参考合成例2相同的方法进行 合成(2步骤35％收率)。
合成例305
4-{4-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例346合成的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环 -2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮和参考合成例128合成的[(2-溴-5-氟苄基)氧基](叔 丁基)二甲基硅烷，按照与参考合成例139同样的方法进行合成，使用得 到的粗生成物，按照与参考合成例272相同的方法进行合成(2步骤40％ 收率)。
在合成例306至338中，对于各标题化合物，使用由参考合成例291 合成的4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2 (1H)-酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合成 的化合物名称及合成收率。
合成例306
4-{[rac-(2S,4S)-2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
62％收率
合成例307
4-{[rac-(2S,4R)-2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
79％收率
合成例308
4-{[rac-(3R,5S)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基]氨基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
63％收率
合成例309
4-{[rac-(3S,5S)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基]氨基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
73％收率
合成例310
4-({[rac-(1S,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]甲基}氨基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
56％收率
合成例311
4-[6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
80％收率
合成例312
trans-3-(4-氟苯基)-4-{[(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
89％收率
合成例313
4-[5-(4-氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
58％收率
合成例314
N-[4-(4-氟苯基)-1-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基]甲磺酰胺
12％收率
合成例315
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
31％收率
合成例316
(S)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
20％收率
合成例317
N-[4-(4-氟苯基)-1-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺
35％收率
合成例318
cis-4-{[3-(4-氟苯基)环丁基]氨基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
58％收率
合成例319
trans-4-{[3-(4-氟苯基)环丁基]氨基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
定量的
合成例320
trans-1-(4-氟苯基)-3-[(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]环丁烷甲腈
43％收率
合成例321
4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
42％收率
合成例322
4-(5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
20％收率
合成例323
(S)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
15％收率
合成例324
(R)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
32％收率
合成例325
(R)-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
76％收率
合成例326
(R)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
76％收率
合成例327
(R)-4-[5-羟基-4-(4-甲基噻吩-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
50％收率
合成例328
(R)-4-(5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
31％收率
合成例329
(R)-4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
15％收率
合成例330
(R)-4-(6-氯-5’-羟基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
19％收率
合成例331
(R)-4-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
51％收率
合成例332
(R)-4-(5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
73％收率
合成例333
(R)-4-[5-羟基-4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
37％收率
合成例334
4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
40％收率
合成例335
(R)-4-(5-氟-5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
77％收率
合成例336
4-[4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
60％收率
合成例337
4-{[(1r,3r)-3-(4-氟苯基)-3-(羟基甲基)环丁基]氨基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
73％收率
合成例338
4-[(1R,5S,9s)-9-(4-氟苯基)-9-羟基-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
88％收率
合成例339
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-(三氟甲基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例372合成的4-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-1-{[5- (三氟甲基)噻吩-2-基}甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和4-(4-氟苯基)-1,2,3,6- 四氢吡啶，按照与参考合成例348相同的方法进行合成(40％收率)。
在合成例340至383中，对于各标题化合物，使用由参考合成例292 合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载 合成的化合物名称及合成收率。
合成例340
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
31％收率
合成例341
4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
93％收率
合成例342
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
88％收率
合成例343
(S)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
75％收率
合成例344
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
94％收率
合成例345
4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
95％收率
合成例346
4-[4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
90％收率
合成例347
(S)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
66％收率
合成例348
(R)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
76％收率
合成例349
(R)-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
87％收率
合成例350
(R)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
71％收率
合成例351
4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
67％收率
合成例352
4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
64％收率
合成例353
4-(6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
87％收率
合成例354
4-(5-氯-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
62％收率
合成例355
6-甲基-4-[4-(4-甲基噻吩-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
73％收率
合成例356
(R)-4-(5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
37％收率
合成例357
6-甲基-4-[4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
88％收率
合成例358
4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
94％收率
合成例359
4-[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
89％收率
合成例360
cis-4-{[3-(4-氟苯基)环丁基]氨基}-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
94％收率
合成例361a
(R)-4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
合成例361b
4-[(3’R)-5-氯-3’-羟基-6-甲氧基-3’,4’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例144合成的(R)-5-氯-6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢 -[2,4’-联吡啶]-3’-醇进行合成，得到作为标题化合物的合成例361a(收率 30％)及合成例361b(收率48％)。
合成例362
(R)-4-[5-羟基-4-(4-甲基噻吩-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
99％收率
合成例363
6-甲基-4-[4-(p-甲苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
89％收率
合成例364
6-甲基-4-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
99％收率
合成例365
4-[4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
92％收率
合成例366
4-[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
90％收率
合成例367
4-[4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
94％收率
合成例368
6-甲基-4-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
95％收率
合成例369
(R)-4-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
56％收率
合成例370
4-[2-(4-氟苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
95％收率
合成例371
(R)-4-(5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
79％收率
合成例372
(R)-4-[5-羟基-4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
59％收率
合成例373
4-{4-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
25％收率
合成例374
4-{4-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]哌嗪-1-基}-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
80％收率
合成例375
(R)-4-(5-氟-5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
56％收率
合成例376
4-[6,6-二氟-4-(4-氟苯基)-1,4-二吖庚因-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
85％收率
合成例377
4-(6,6-二氟-4-苯基-1,4-二吖庚因-1-基)-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
99％收率
合成例378
4-[4-(6-甲基-4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基]苄腈
69％收率
合成例379
4-[4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
60％收率
合成例380
4-[8-(4-氟苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
40％收率
合成例381
4-[4-(4-氟苯基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
49％收率
合成例382
4-[4-(金刚烷-1-基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
86％收率
合成例383
4-{[4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基]氨基}-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
25％收率
在合成例384至389中，对于各标题化合物，使用由参考合成例296 合成的1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮， 按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物名称 及合成收率。
合成例384
(R)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
58％收率
合成例385
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
86％收率
合成例386
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
36％收率
合成例387
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
93％收率
合成例388
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-(5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
59％收率
合成例389
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
13％收率
在合成例390至396中，对于各标题化合物，使用由参考合成例297 合成的1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-6-甲基-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物 名称及合成收率。
合成例390
(R)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
63％收率
合成例391
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
96％收率
合成例392
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
95％收率
合成例393
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
99％收率
合成例394
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-(5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
22％收率
合成例395
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
13％收率
合成例396
(R)-1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[5-羟基-4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
定量的
在合成例397至402中，对于各标题化合物，使用由参考合成例299 合成的1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮， 按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物名称 及合成收率。
合成例397
(R)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
98％收率
合成例398
(R)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
73％收率
合成例399
(R)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
34％收率
合成例400
(R)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
62％收率
合成例401
(R)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-(5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
41％收率
合成例402
(R)-4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
22％收率
在合成例403至410中，对于各标题化合物，使用由参考合成例300 合成的1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-6-甲基-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物 名称及合成收率。
合成例403
(R)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
定量的
合成例404
(R)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
85％收率
合成例405
(R)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
70％收率
合成例406
(R)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-(5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
36％收率
合成例407
(R)-4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
13％收率
合成例408
(R)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-[5-羟基-4-(4-甲基噻吩-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
88％收率
合成例409
(R)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
77％收率
合成例410
(S)-1-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
93％收率
在合成例411至415中，对于各标题化合物，使用由参考合成例306 合成的1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合成的化合物 名称及合成收率。
合成例411
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
88％收率
合成例412
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
96％收率
合成例413
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
69％收率
合成例414
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
90％收率
合成例415
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-(5-氟-5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
91％收率
在合成例416至426中，对于各标题化合物，使用由参考合成例305 合成的1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-6-甲基-4-(甲硫基)-1,3,5-三 嗪-2(1H)-酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合 成的化合物名称及合成收率。
合成例416
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
82％收率
合成例417
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
97％收率
合成例418
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
64％收率
合成例419
1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
84％收率
合成例420
1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
93％收率
合成例421
1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-6-甲基-4-[4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
74％收率
合成例422
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
97％收率
合成例423
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
81％收率
合成例424
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-(5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
67％收率
合成例425
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-[5-羟基-4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
46％收率
合成例426
(R)-1-{[5-(叔丁基)噻吩-2-基]甲基}-4-(5-氟-5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
49％收率
在合成例427至431中，对于各标题化合物，使用由参考合成例322 合成的4-(甲硫基)-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪 -2(1H)-酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合成 的化合物名称及合成收率。
合成例427
(R)-4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
90％收率
合成例428
(R)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
88％收率
合成例429a
(R)-4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
合成例429b
4-[(3’R)-5-氯-3’-羟基-6-甲氧基-3’,4’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基]-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例144合成的(R)-5-氯-6-甲氧基-1’,2’,3’,6’-四氢 -[2,4’-联吡啶]-3’-醇进行合成，得到作为标题化合物的合成例429a(45％ 收率)及合成例429b(29％收率)。
合成例430
(R)-4-(5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
91％收率
合成例431
(R)-4-(5-氟-5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
76％收率
在合成例432及合成例433中，对于各标题化合物，使用由参考合成 例323合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲 基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。 以下记载合成的化合物名称及合成收率。
合成例432
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
80％收率
合成例433
(R)-4-(5-氟-5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1-[(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)甲基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
44％收率
在合成例434至438中，对于各标题化合物，使用由参考合成例303 合成的4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2 (1H)-酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合成 的化合物名称及合成收率。
合成例434
4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
46％收率
合成例435
4-[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
71％收率
合成例436
4-[4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
92％收率
合成例437
4-[4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
100％收率
合成例438
(R)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
69％收率
在合成例439至444中，对于各标题化合物，使用由参考合成例302 合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载 合成的化合物名称及合成收率。
合成例439
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
48％收率
合成例440
(R)-4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
72％收率
合成例441
4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
62％收率
合成例442
4-[4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
71％收率
合成例443
4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
96％收率
合成例444
6-甲基-4-[4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
定量的
在合成例445至447中，对于各标题化合物，使用由参考合成例311 合成的三氟甲磺酸5-{[4-(甲硫基)-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基]甲基} 吡啶-2-基酯，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载合成 的化合物名称及合成收率。
合成例445
三氟甲磺酸(R)-5-({4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-基酯
16％收率
合成例446
三氟甲磺酸(R)-5-({4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-基酯
14％收率
合成例447
三氟甲磺酸(R)-5-({4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-酯
71％收率
在合成例448至451中，对于各标题化合物，使用由参考合成例310 合成的三氟甲磺酸5-{[6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基] 甲基}吡啶-2-基酯，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记 载合成的化合物名称及合成收率。
合成例448
三氟甲磺酸(R)-5-({4-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-基酯
71％收率
合成例449
三氟甲磺酸(R)-5-({4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-基酯
74％收率
合成例450
三氟甲磺酸(R)-5-{[4-(5-氯-5’-羟基-6-甲氧基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基]甲基}吡啶-2-基酯
22％收率
合成例451
三氟甲磺酸(R)-5-({4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)吡啶-2-酯
19％收率
合成例452
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲氧基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例331合成的6-甲氧基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟 甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和4-(4-氟苯基)-1,2,3,6- 四氢吡啶，按照与参考合成例348相同的方法进行合成(38％收率)。
合成例453
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{1-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]乙基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例313合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-{1-[5-(三氟甲 基)噻吩-2-基]乙基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和由参考合成例133合成的 (R)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇，按照与参考合成例348相同 的方法进行合成(64％收率)。
合成例454
(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(全氟乙基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例320合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[5-(全氟乙 基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和参考合成例133合成的(R) -4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇，按照与合成例348相同的方法进 行合成(73％收率)。
合成例455
醋酸(R)-{1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-氧-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基}甲酯
使用由参考合成例328合成的醋酸[1-(4-氯苄基)-4-(甲硫基)-6- 氧-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]甲酯和由参考合成例133合成的(R)-4-(4- 氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇，按照与参考合成例348相同的方法进行 合成(17％收率)。
合成例456
醋酸{4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-氧-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基}甲酯
使用由参考合成例330合成的醋酸[4-(甲硫基)-6-氧-1-{[5-(三氟 甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]甲酯和4-(4-氟苯基) -1,2,3,6-四氢吡啶，按照与参考合成例348相同的方法进行合成(59％收 率)。
合成例457
醋酸(R)-{4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-氧-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基}甲酯
使用由参考合成例330合成的醋酸[4-(甲硫基)-6-氧-1-{[5-(三氟 甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]甲酯和由参考合成例133 合成的(R)-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-醇，按照与参考合成例 348相同的方法进行合成(46％收率)。
合成例458a
醋酸(4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-氧-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)甲酯
合成例458b
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例330合成的醋酸[4-(甲硫基)-6-氧-1-{[5-(三氟 甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-基]甲酯和1-(4-氟苯基)哌 嗪，按照与参考合成例348相同的方法进行合成，得到作为标题化合物的 合成例458a(15％收率)和合成例458b(65％收率)。
合成例459
6-乙基-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例293合成的6-乙基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲 基)噻吩-2-基)甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和4-(4-氟苯基)-1,2,3,6- 四氢吡啶，按照与参考合成例348相同的方法进行合成(84％收率)。
合成例460
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-丙基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例294合成的4-(甲硫基)-6-丙基-1-{[5-(三氟甲 基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四 氢吡啶，按照与参考合成例348相同的方法进行合成(84％收率)。
合成例461
1-(金刚烷-1-基甲基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例325合成的1-(金刚烷-1-基甲基)-6-甲基-4-(甲 硫基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和1-(4-氟苯基)哌嗪，按照与参考合成例 348相同的方法进行合成(95％收率)。
合成例462
6-[(二甲基氨基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例458b合成的4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-(羟基甲基) -1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(10.0mg， 21.3μmol)的二氯甲烷溶液(1.5mL)中加入三乙基胺(6.0μL,42.6μmol) 和甲磺酰氯(2.4μL,32.0μmol)，在室温下搅拌1小时30分。将反应液 分成两半，向一方面的反应液中加入二甲基胺(20μL)和1,4-二噁烷(4.0 mL)，在90℃下搅拌20分钟。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，将 得到的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙酯)精制从而得到标题化合物(1.05mg， 20％收率)。
合成例463
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-6-(吗啉基甲基)-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用吗啉(20μL)，按照与合成例462相同的方法进行合成，得到标 题化合物(0.960mg，17％收率)。
合成例464
1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由合成例91合成的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-3,4-二羟基哌 啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(202mg，0.468mmol)、p-甲苯磺酸一水 合物(341mg，1.99mmol)的甲苯溶液(10mL)，在加热回流下搅拌4 小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液并 用醋酸乙酯萃取。对有机层进行减压浓缩，将得到的残渣用逆相柱色谱(水 /乙腈)精制从而得到标题化合物(15.0mg，8％收率)。
合成例465
1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)-2,3-二羟基环戊基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例121合成的1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)环戊-2- 烯-1-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(100mg，0.252mmol)的丙酮(2.0 mL)-水(0.20mL)溶液中加入固定化四氧化锇(32.0mg，0.0126mmol, 锇含量9.4％)，在室温下搅拌3小时后，向反应液中加入4-甲基吗啉N- 氧化物(44.3mg，0.378mmol)，再搅拌3天。反应结束后，向反应液中 加入饱和硫代硫酸钠水溶液并用醋酸乙酯萃取。对有机层进行减压浓缩， 将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿-醋酸乙酯)精制，从而得到标题化合物 (15.8mg，12％收率)。
合成例466a
1-(4-氯苄基)-4-[3-氟-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
合成例466b
1-(4-氯苄基)-4-[3,3-二氟-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由合成例464合成的1-(4-氯苄基)-4-[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌 啶-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，按照与参考合成例75相同的方法进行合 成，得到作为标题化合物的合成例466a(2.40mg，6％收率)及合成例466b (9.00mg，6％收率)。
合成例467
1-(4-氯-3-羟基苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例141合成的1-(4-氯-3-甲氧基苄基)-4-[4-(4-氟苯基)哌 嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(10.0mg，0.0232mmol)的二氯甲烷溶液 (1.0mL)中于-78℃下加入1M三溴化硼(1.00mL,1.00mmol)，一边 慢慢升高到室温一边搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入水并用醋 酸乙酯萃取。干燥有机层，减压浓缩，将得到的固体用醋酸乙酯洗涤，从 而得到标题化合物(6.00mg，62％收率)。
合成例468
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例483a合成的4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1- (4-羟基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(10.0mg，0.0260mmol)的N,N- 二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(10.3mg，0.0320mmol)、三氟甲磺酸 2,2,2-三氟乙基(4.57μL,0.0320mmol)，在70℃下搅拌2小时半。反应结 束后，对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙 酯＝1/1)精制，得到标题化合物(2.43mg，14％收率)。
合成例469
4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-{[4-甲基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由合成例154合成的1-{[4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4-[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(50.9mg，0.0982mmol)、 四(三苯基膦)钯(0)(11.6mg，0.0100mmol)、硼酸三甲酯(41μL,0.295 mmol)、碳酸钠(20.8mg，0.196mmol)的1,4-二噁烷(2.0mL)-水(0.25 mL)溶液，在氮气氛和100℃下搅拌3小时。反应结束后，加水，将析出 的固体撒布在硅胶上并用醋酸乙酯洗提，减压浓缩。将得到的固体用硅胶 柱色谱精制，得到标题化合物(5.82mg，13％收率)。
合成例470
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[4-甲基-5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由合成例165合成的1-{[4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基} -4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(74.8 mg，0.150mmol)，按照与合成例469相同的方法进行合成，得到标题化 合物(1.50mg，2％收率)。
合成例471
1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)-2-羟基环戊-3-烯-1-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
将由合成例465合成的1-(4-氯苄基)-4-{[3-(4-氟苯基)-2,3-二羟 基环戊基]氨基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(14.0mg，0.0325mmol)、p-甲 苯磺酸一水合物(6.18mg，0.0325mmol)的甲苯溶液(200μL)在100℃ 下搅拌8小时。反应结束后，向反应液中加入三乙基胺，减压浓缩，将得 到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯＝1/2)精制从而得到标题化合物 (7.00mg，52％收率)。
合成例472
1-[4-(二氟甲氧基)苄基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例483a合成的4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1- (4-羟基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(15.0mg，0.0396mmol)的乙腈 (1.0mL)-水(1.0mL)溶液中加入氢氧化钾(44.5mg，0.793mmol)， 在-78℃下一边搅拌，一边加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(14.1μL,0.0794 mmol)后，在室温下搅拌2小时半。反应结束后，用二乙基醚萃取。将有 机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得 到标题化合物(2.10mg，11％收率)。
合成例473
三氟甲磺酸4-({4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧-1,3,5-三嗪-1(2H)-基}甲基)苯酯
在由合成例483a合成的4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1- (4-羟基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(50.0mg，0.132mmol)的二氯甲 烷溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(27.0μL,0.158mmol)，在0℃下一 边搅拌一边加入三氟甲磺酸酐(23.8μL,0.145mmol)，在室温下搅拌1 天。反应结束后，对反应液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯 ＝2/1)精制，得到标题化合物(2.47mg，4％收率)。
合成例474
4-[5-氟-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由合成例190合成的4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(44.0mg， 0.973mmol)，按照与合成例107相同的方法进行合成，得到标题化合物 (28.0mg，63％收率)。
合成例475
4-[4-(4-氟苯基)-5-甲氧基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例190合成的4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(50.0mg， 0.111mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)-二氯甲烷(2.0mL)溶液 中，于室温下加入三乙基胺(23.2μL,0.167mmol)、碘甲烷(20.6μL,0.332 mmol)，在室温下搅拌一天。接着，向反应液中加入碳酸钾(50.0mg， 0.362mmol)、碘甲烷(40.0μL,0.643mmol)，在50℃下搅拌1小时后， 加入氢化钠(12.0mg，0.500mmol)、碘甲烷(40.0μM,0.643mmol)，在 在室温下搅拌一天。反应结束后，向反应液中加入水，用氯仿萃取。将有 机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩硅胶柱色谱精制，得到标题化合物(7.80 mg，15％收率)。
合成例476
醋酸4-(4-氟苯基)-1-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯
在由合成例190合成的4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(20.0mg， 0.0442mmol)中于室温下加入醋酸酐(2.0mL)、醋酸钠(9.00mg，0.110 mmol)，100℃下搅拌40分钟。反应结束后，浓缩反应液，加水，将析出 的无色固体滤出，通过干燥得到标题化合物(20.6mg，94％收率)。
合成例477
4-[4-(4-氟苯基)-5-氧-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例190合成的4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(20.0mg， 0.0442mmol)中加入二氯甲烷(1.0mL)、碳酸氢钠(11.1mg，0.132mmol)、 戴斯-马丁高碘烷(28.1mg，0.0663mmol,东京化成工业制)，在室温下 搅拌1天搅拌后，加入二氯甲烷(4.0mL)、戴斯-马丁高碘烷(30.0mg， 0.0707mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液用硅胶柱色 谱(醋酸乙酯)精制，从而得到标题化合物(19.4mg，98％收率)。
合成例478
甲酸4-(4-氟苯基)-1-(4-氧-5-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基酯
在使用由合成例190合成的4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡啶-1 (2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮 (50.0mg，0.111mmol)，按照与参考合成例68相同的方法所合成的粗 生成物中，加入N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和氰基铜(49.3mg，0.550 mmol)，在100℃下搅拌1天。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化钠 水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得 到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/1→0/1)精制从而得到标题化 合物(0.8mg，2％收率)。
合成例479
1-[(5-环丙基噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由合成例175合成的1-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-4-[4-(4-氟苯基) -5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(120mg，0.268mmol)， 按照与合成例469相同的方法进行合成，得到标题化合物(2.92mg，3％ 收率)。
合成例480a
4-[3,5-二氟-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
合成例480b
4-[5,5-二氟-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例477合成的4-[4-(4-氟苯基)-5-氧-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(60.0mg， 0.133mmol)中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.5mL)，在80℃ 下搅拌1小时。反应结束后，用冰冷却反应液，滴加到碳酸钠水溶液中之 后用氯仿萃取2次。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残 渣用硅胶柱色谱精制。将得到的混合物用分馏用逆相高速液相色谱(梯度： 乙腈/水(0.1％甲酸)＝40/60→60/40→100/0、柱：Waters XBridge C185μm Φ19×100mm)精制，从而得到作为标题化合物的合成例480a(6.80mg， 11％收率)及合成例480b(7.30mg，12％收率)。
合成例481
4-[5-(二甲基氨基)-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由合成例321合成的4-[5-氨基-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(10.0mg， 0.0222mmol)中加入福尔马林水溶液(37％)(0.80mL)和甲酸(1.2mL)， 在90℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸钾水溶液， 用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将得到的残渣 用己烷洗涤，从而得到标题化合物(7.44mg，70％收率)。
合成例482
4-[5-氟-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由合成例342合成的(R)-4-[4-(4-氟苯基)-5-羟基-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2 (1H)-酮(44.0mg，0.0943mmol)，按照与参考合成例75相同的方法 进行合成，得到标题化合物的光学异构体混合物(22.4mg，43％收率)。
合成例483a
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-(4-羟基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
合成例483b
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{4-[(4-羟基苄基)氧基]苄基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例352合成的4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-(4-甲氧基苄基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(200mg，0.510mmol) 的二氯甲烷溶液(8.0mL)中于0℃下加入三溴化硼(1.53mL,1.53mmol)， 在室温下搅拌1天。反应结束后，向反应液中加入水并用氯仿萃取。对有 机层进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(氯仿/醋酸乙酯→甲醇/醋酸乙酯)精 制，从而得到作为标题化合物的合成例483a(35.0mg，18％收率)及合 成例483b(7.15mg，3％收率)。
合成例484
4-[4-(4-氟苯基)吡啶-1(2H)-基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例353合成的4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H) -基]-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(10.0mg， 0.0212mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.0mL)中加入三乙基胺(10.0 μL,0.0717mmol)、氰化钾(10.0mg，0.154mmol)，在室温下搅拌2.5 小时后，在80℃下搅拌40分钟。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸 氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/1→0/1)精制，得到标题化 合物(0.7mg，8％收率)。
合成例485
4-[4-(4-氟苯基)-3,3-双(羟基甲基)哌啶-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例363合成的4-[11-(4-氟苯基)-2,4-二氧杂-8-氮杂螺[5.5] 十一烷-8-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H) -酮(5.00mg，9.53μmol)的1,4-二噁烷溶液(500μL)中加入12M盐酸 (500μL)，在110℃下搅拌2小时。加入12M盐酸(500μL)，在110℃ 下搅拌2.5小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液并用氯 仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱 色谱(醋酸乙酯/甲醇＝1/0→20/1)精制，得到标题化合物(1.59mg，33％ 收率)。
合成例486
4-[11-(4-氟苯基)-2,4-二氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一碳-10-烯-8-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例292合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[5-(三氟甲 基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和参考合成例359合成的4- (4-氟苯基)-3,3-双[(甲氧基甲氧基)甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶，与参考合 成例348一样进行合成，使用得到的生成物，按照与合成例485相同的方 法进行合成(37％收率)。
合成例487
4-{4-[2-(金刚烷-1-基)-2-氧乙基]哌嗪-1-基}-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例351合成的6-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1-{[5-(三氟甲 基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(28.7mg，80.0μmol)的乙 腈溶液(4.0mL)中加入1-(金刚烷-1-基)-2-溴乙酮(23.1mg，90.0μmol)、 碳酸钾(13.8mg，100μmol)、碘化钠(15.0mg，100μmol)，在室温下 搅拌1天。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用醋酸乙 酯萃取。对有机层进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇 ＝10/0→9/1)精制，从而得到标题化合物(20.8mg，49％收率)。
合成例488
4-[4-({3-[1-(4-氟苯基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌嗪-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用5-(氯甲基)-3-[1-(4-氟苯基)环丙基]-1,2,4-噁二唑(22.7mg， 90.0μmol)，按照与合成例487相同的方法进行合成，得到标题化合物 (27.2mg，59％收率)。
合成例489
4-[4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-甲基-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例349合成的甲磺酸1-(6-甲基-4-氧-5-{[5-(三氟甲 基)噻吩-2-基]甲基}-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基(45.2mg，0.100 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.0mL)中加入4-溴-1H-吡唑(29.4mg， 0.200mmol)和碳酸钾(27.6mg，0.200mmol)，在100℃下搅拌1小时。 反应结束后，加水并用醋酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，减 压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙酯)精制从而得到标题化合 物(24.4mg，48％收率)。
合成例490
6-甲基-4-{4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}-1-{[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用4-三氟甲基-1H-吡唑(27.2mg，0.200mmol)，按照与合成例 489相同的方法进行合成，从而得到标题化合物(23.9mg，49％收率)。
在合成例491至493中，对于各标题化合物，使用由参考合成例374 合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮，按照与参考合成例348相同的方法进行合成。以下记载 合成的化合物名称及合成收率。
合成例491
(R)-4-(5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
69％收率
合成例492
(R)-4-(5-氟-5’-羟基-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-基)-6-甲基-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
78％收率
合成例493
(R)-4-[5-羟基-4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
59％收率
合成例494
4-[4-(4-氟苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在由参考合成例374合成的6-甲基-4-(甲硫基)-1-{[2-(三氟甲基) 噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(38.7mg，0.120mmol)的1,4- 二噁烷溶液(500μL)中加入4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(30.8 mg，0.144mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(41.1μL,0.240mmol)，在加 热回流下搅拌1天。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯 ＝1/1→0/1)精制从而得到标题化合物(33.3mg，61％收率)。
合成例495
6-甲基-4-[4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
在4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50.0mg， 0.179mmol)中加入4M氯化氢/1,4-二噁烷(500μL)，在室温下搅拌1 天。反应结束后，浓缩反应液，使用得到的粗生成物，按照与合成例494 相同的方法进行合成，从而得到标题化合物(30.0mg，44％收率)。
合成例496
4-[4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由参考合成例286合成的1-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪(401mg， 2.20mmol)，按照与参考合成例341及参考合成例342同样的方法得到 4-[4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的粗生成物。 使用得到的4-[4-(5-甲基噻吩-3-基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的 粗生成物(50.0mg)和由参考合成例57合成的4-甲基苯磺酸[3-(三氟 甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基(70.0mg，0.219mmol)，按照与合成例1相 同的方法进行合成，从而得到标题化合物(32.8mg，43％收率)。
合成例497
4-[5-氟-4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮
使用由合成例493合成的(R)-4-[5-羟基-4-(5-甲基噻吩-3-基)-5,6- 二氢吡啶-1(2H)-基]-6-甲基-1-{[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]甲基}-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮(15.8mg，0.0337mmol)，按照与参考合成例75相同 的方法进行合成，从而得到作为光学异构体混合物的标题化合物(4.80mg， 30％收率)。
以下列出各参考合成例或各合成例合成的化合物的化学结构式。另外， 以下的表2～6中列出了各参考合成例合成的化合物的物性数据，表7～13 中列出了各合成例合成的化合物的物性数据。还有，如上所述，图中标为 Rf的内容指参考合成例，标为Ex的内容指合成例。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
药理学的解析
以下，记载了本发明化合物的药理学解析。
1.钙流入阻滞分析
人类T型钙通道(Cav3.2)表现HEK293细胞是从美国弗吉大学的 Edward Perez Reyes教授引入的。钙感受性萤光色素是使用FLIPR Calcium 4 Assay Kit(Molecular Devices公司)。在涂布了I型胶原蛋白 的黑色、底部透明的96孔板中，播种人类T型钙通道(Cav3.2)表现HEK293 细胞，培养一个晚上后，除去培养基，添加钙感受性萤光色素溶液，在37℃、 5％二氧化碳下培养30分钟。在其中添加化合物稀释溶液后，再于37℃、 5％二氧化碳下培养30分钟。利用FlexStation 3(Molecular Devices公司) 从底部连续测定萤光，同时添加钙溶液，测定70秒钟由于该刺激引发的钙 流入所导致的萤光上升。由萤光相对于基线的上升值算出阻滞百分率，再 通过对化合物浓度的对数值和阻滞活性进行作图算出IC50值。
合成例化合物的IC50值全部显示为10μM以下。
(表43)中列出了合成例化合物的T型钙通道阻滞浓度的结果。
(表43)
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
将式(I)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。 将它们用V型混合机混合。在混合粉末中加入低粘度羟丙基纤维素 (HPC-L)水溶液，进行捏合、造粒(挤出造粒孔径0.5～1mm)后，干 燥。将得到的干燥颗粒用振动筛(12/60目)筛过，得到颗粒剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用散剂。
将式(I)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。 将它们和硬脂酸镁用V型混合机混合。将10倍散100mg填充到5号硬明 胶胶囊中。
制剂例3
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
将式(I)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。 将它们用V型混合机混合。在混合粉末中加入低粘度羟丙基纤维素 (HPC-L)水溶液，进行捏合、造粒后，干燥。将得到的干燥颗粒用振动 筛(12/60目)筛过并整粒，将其150mg填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂例4
制造含有以下成分的片剂。
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
将式(I)表示的化合物和乳糖和微晶纤维素、CMC-Na(羧基甲基纤 维素钠盐)过60目筛，混合。在混合粉末中加入硬脂酸镁，得到制剂用混 合粉末。将本混合粉末直接条锭，得到150mg的片剂。
制剂例5
按以下方式制造静脉用制剂。
式(I)表示的化合物 100mg
饱和脂肪酸甘油酯 1000mL
对于上述成分的溶液，通常按每分钟1mL的速度对患者进行静脉内给 药。
工业实用性
本发明化合物具有优异的T型钙通道阻滞活性，特别是能够提供对作 为包括神经阻滞性、炎症性、癌性、及内脏痛的慢性及急性疼痛的起因疾 病的糖尿病性神经障碍、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻肢痛、术后 痛、残端痛、外伤性神经障碍、腕管症候组、神经丛神经病变、舌咽神经 痛、喉头神经痛、偏头痛、纤维肌痛症、风湿性关节炎、多发性硬化症、 HIV、单纯疱疹、梅毒、癌性神经病变、多发性神经病变、灼性神经痛、 腰背部痛、复合性局部疼痛症候组(CRPS)、视丘痛、变形性关节症、 脊髄损伤及中风的疼痛预防或治疗有用的化合物。
机译： 对t型钙通道具有抑制活性的三嗪酮化合物，预防剂，治疗剂和含有该化合物作为活性成分的药物
机译： T三嗪酮化合物和T型钙离子通道抑制剂
机译： 三嗪酮化合物和T型钙通道抑制剂
