一种氨基多羧酸化合物乙二醇双(2-氨基乙基醚)三乙酸的合成方法

摘要

本发明公开了一种氨基多羧酸化合物乙二醇双(2-氨基乙基醚)三乙酸的合成方法。采用的技术方案是：先将乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸溶于适量的温水中，加入稀土金属氧化物，加热搅拌回流3～4h，得H

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种不饱和不对称的氨基多羧酸化合物乙二醇双 (2-氨基乙基醚)三乙酸(H₃eg3a)的合成方法。

背景技术

多年来氨基多羧酸化合物的合成与研发一直是许多化学工作者们较感兴趣的研究课题之 一。氨基多羧酸化合物被广泛应用于生物医学(制备靶向药物等)、药学(合成抗肿瘤药物 和解毒药物等)、农业(应用于化学与生物传感器等)和环境检测(荧光探针等)等领域。 因此研发合成氨基多羧酸化合物的新方法是相当必要的。

目前，世界上研究饱和对称的氨基多羧酸化合物的种类比较丰富，然而不饱和不对称的 氨基多羧酸化合物的种类却十分有限。在有机合成反应中，饱和对称的氨基多羧酸化合物的 合成方法有很多，为了提高产率，往往都会加入过量的溴代羧酸或氯代羧酸，通过这个方式 一定程度上可以提高饱和对称氨基多酸化合物的产率。但是，对于不饱和不对称氨基多羧酸 化合物的合成来说，由于其基团处于对称的位置化学性质相同，通常不对称氨基多羧酸化合 物的合成步骤较为繁琐而且还会产生大量副产物。现阶段若想要得到某种特定的不饱和不对 称氨基多羧酸化合物难度很大，如乙二胺三乙酸，乙二胺二乙酸和乙二胺一乙酸等，这也是 市场上不饱和不对称氨基多羧酸化合物价格极高，而且我们很难买到的原因。因此研发新的 不饱和不对称氨基多羧酸化合物的合成方法是很有意义和前景的科研方向。

发明内容

为了解决合成不饱和不对称氨基多羧酸化合物存在的难题，本发明提供一种简单新颖， 成本低，且没有副产物生成并不会造成环境污染的不饱和不对称氨基多羧酸化合物的合成方 法。

本发明采用的技术方案是：一种氨基多羧酸化合物乙二醇双(2-氨基乙基醚)三乙酸 (H₃eg3a)的合成方法，方法如下：

1)将乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸(H₄egta)溶于适量的温水中，加入稀土金属氧化 物，混合物搅拌下加热回流3～4h，冷却，向溶液中滴加有机胺溶液调节溶液pH值至 5.0～6.0，将溶液浓缩，得到浓缩液；

2)将浓缩液静置，过滤，取滤液，向滤液中滴加无机碱，调节溶液pH到12.0～13.0，静 置，过滤，取滤液；再向滤液中滴加盐酸调节溶液pH到2.0～3.0，过滤取沉淀，沉淀 经洗涤和干燥，得到目标产物。

上述的氨基多羧酸化合物乙二醇双(2-氨基乙基醚)三乙酸(H₃eg3a)，乙二醇双(2-氨基 乙基醚)四乙酸(H₄egta)与稀土金属氧化物的摩尔比为2:1。

上述的氨基多羧酸化合物乙二醇双(2-氨基乙基醚)三乙酸(H₃eg3a)，所述的稀土金属 氧化物为Yb₂O₃、Eu₂O₃或Tb₂O₃。

上述的氨基多羧酸化合物乙二醇双(2-氨基乙基醚)三乙酸(H₃eg3a)，所述的有机胺是 甲胺或或乙二胺。

上述的氨基多羧酸化合物乙二醇双(2-氨基乙基醚)三乙酸(H₃eg3a)，所述的无机碱是 氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明中，首先由乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸(H₄egta)与稀土金属氧化物(Re₂O₃: Eu₂O₃，Tb₂O₃和Yb₂O₃)通过加热回流进行反应，反应液通过调节pH到5.0～6.0，将反应的 H₃eg3a-Re₂O₃复合物与未转化的H₄egta-Re₂O₃复合物分开。当pH为5.0～6.0时，未转化的 H₄egta-Re₂O₃复合物以沉淀形式滤除，从而得到溶液中的H₃eg3a-Re₂O₃复合物。将上述的溶 液通过调节溶液pH到12.0～13.0，碱化破坏H₃eg3a-Re₂O₃复合物。通过静置，过滤，除去稀土 金属氧化物得到Na₃eg3a溶液。再通过调节溶液pH到2.0～3.0，得到大量白色H₃eg3a沉淀。

本发明的有益效果是：本发明，只通过简单的搅拌加热回流与调节溶液pH的方法就可 以使乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸(H₄egta)脱掉一个羧酸，得到了想要的产物-乙二醇双 (2-氨基乙基醚)三乙酸(H₃eg3a)，并且不会伴随产生副产物，回收的反应物稀土金属氧化 物(Re₂O₃)可进行重复利用。本发明中所采用的方法与传统的脱羧反应或不饱和不对称的氨 基多羧酸化合物的合成方法相比，具有简单，快速，环保等特点。

本发明合成的氨基多羧酸化合物H₃eg3a，具有不饱和不对称结构，氨基多羧酸化合物 H₃eg3a含有未被取代的氢原子，而这些氢原子可以被一些官能团取代或生物分子修饰，根据 这一特殊性质可以应用于许多领域。例如，(1)人体在Pb²⁺中毒后，通常用EDTA作为解毒 剂，但从药物动力学性质来看作为EDTA分子水溶性太大，不易跨越细胞膜，而Pb²⁺主要存 在于细胞内，要想有效的除去体内有毒的重金属离子，应要求解毒剂能够进入细胞内。因此 只有引入具有脂溶性基团增大解毒剂的脂溶性，解毒剂才有跨越细胞膜的能力才可以有效解 毒，本发明合成的H₃eg3a中有一个未被取代的氢原子，可以引入长链的氯代脂肪烷烃增加其 脂溶性，使其透过细胞膜进入细胞内进行解毒。同时，也可以通过这种方法提高其对各种金 属离子的识别，选择和结合能力。(2)本发明合成的不饱和不对称的氨基多羧酸化合物 H₃eg3a可以在其未被取代的氢上接一种抗肿瘤的药物，因此可以成为携带这些具有诊断和治 疗作用的抗肿瘤药物进入人体的最佳载体。与此同时接上抗肿瘤药物的氨基多酸配体再与具 有诊断和治疗功能的稀土放射性金属结合，使其以配合物的形式稳定地进入人体再安全地排 出，运用此方法就会得到具有监测与治疗肿瘤细胞双重功效的抗肿瘤药物。(3)本发明合 成的不饱和不对称的氨基多羧酸可以与适当的具有定向功能的生物分子相接，形成定向的药 物输送系统从而达到预期的诊断和治疗目的，从而形成具有特殊诊断治疗作用的靶向药物， 使其在合成靶向药物的过程中具有潜在的应用价值。(4)本发明合成的不饱和不对称的氨 基多羧酸可以在其上面接上含有荧光特性的苯环杂环的基团来改变其本身的荧光活性，可应 用于制备荧光探针和生物传感器等。综上所述，本发明合成的不饱和不对称氨基多羧酸化合 物在上述领域中都有广泛的应用。

附图说明

图1.H₃eg3a合成反应的流程图。

图2.稀土金属氧化物(Eu₂O₃，Tb₂O₃和Yb₂O₃)存在的条件下的H₄egta脱羧说明图。

图3.稀土金属氧化物(Eu₂O₃，Tb₂O₃，Yb₂O₃)存在的条件下H₄egta脱羧反应机理图。

图4.H₃eg3a的分子结构图(由单晶-x衍射数据得到)。

图5.H₄egta的分子结构图(由单晶-x衍射数据得到)。

具体实施方式

实施例1通过合成H₃eg3a-Eu₂O₃复合物得到H₃eg3a

H₃eg3a-Eu₂O₃复合物的合成：将称取好的H₄egta(1.9017g，5.00mmol)加入到100mL 的温水中，然后向其加入Eu₂O₃粉末(0.8798g,2.50mmol)，将上述混合溶液在磁力搅拌器 中加热回流3～4h，直到溶液变得澄清透明，冷却。向溶液中滴加乙二胺溶液，调节pH值 到6.0。将溶液浓缩至25.00mL，静置，此时未转化的H₄egta-Eu₂O₃复合物以沉淀形式存 在，过滤，除去未转化的H₄egta-Eu₂O₃复合物，取滤液，滤液中主要为H₃eg3a-Eu₂O₃复合 物。

H₃eg3a的合成：向滤液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH到12.0～13.0，碱化破坏H₃eg3a- Eu₂O₃复合物。静置，过滤取滤液，得到Na₃eg3a溶液，再向溶液中滴加浓盐酸调节pH到 2.0～3.0，得到大量白色H₃eg3a沉淀。最后经过滤，洗涤，干燥，得到白色产物H₃eg3a。产 率为83％。

对所得产物(H₃eg3a)培养单晶，经过红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射测定，得出白 色产物的分子结构如图4所示。红外(IR)光谱数据：ν(C-N)＝1134cm^-1，ν(C＝O)＝1744 cm^-1，ν_a(OCO)＝1640cm^-1，ν_as(OCO)＝1403cm^-1，ν(O-H)＝3422cm^-1和ν(N-H)＝2952cm^-1。键长数据见表1。

作为对照，同样对反应物(H₄egta)培养单晶，经过红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射 测定，得出分子结构如图5所示。红外(IR)数据：ν(C-N)＝1133cm^-1，ν(C＝O)＝1738cm^-1，ν_a(OCO)＝1593cm^-1，ν_as(OCO)＝1411cm^-1和ν(O-H)＝3491cm^-1。键长数据见表2。

表1H₃eg3a键长数据

表2H₄egta键长数据

实施例2通过合成H₃eg3a-Tb₂O₃复合物得到H₃eg3a

H₃eg3a-Tb₂O₃复合物的合成：将称取好的H₄egta(1.9017g，5.00mmol)加入到100mL 的温水中，然后向其加入Tb₂O₃粉末(0.9146g，2.50mmol)，将上述混合溶液在磁力搅拌器 中加热回流3～4h，直到溶液变得澄清透明，冷却。向溶液中滴加乙二胺溶液，调节pH值 到6.0。将溶液浓缩至25.00mL，静置，此时未转化的H₄egta-Tb₂O₃复合物以沉淀形式存 在，过滤，除去未转化的H₄egta-Tb₂O₃复合物，取滤液。

H₃eg3a的合成：向滤液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH到12.0～13.0，碱化破坏H₃eg3a- Tb₂O₃复合物。静置，过滤，得到Na₃eg3a溶液，再向滤液中滴加浓盐酸调节pH到 2.0～3.0，得到大量白色H₃eg3a沉淀。最后经过滤，洗涤，干燥，得到白色产物H₃eg3a。产 率为87％。

对所得产物(H₃eg3a)培养单晶，进行红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射测定。红外 (IR)光谱数据：ν(C-N)＝1134cm^-1，ν(C＝O)＝1744cm^-1，ν_a(OCO)＝1640cm^-1，ν_as(OCO) ＝1403cm^-1，ν(O-H)＝3422cm^-1和ν(N-H)＝2952cm^-1。通过x-射线单晶衍射测定键长，根据 红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射测定，得出分子结构如图4所示。

作为对照，同样对反应物(H₄egta)培养单晶，经过红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射 测定，得出分子结构如图5所示。

实施例3通过合成H₃eg3a-Yb₂O₃复合物得到H₃eg3a

H₃eg3a-Yb₂O₃复合物的合成：将称取好的H₄egta(1.9017g,5.00mmol)加入到100mL 的温水中，然后向其加入Yb₂O₃粉末(0.9852g,2.50mmol)，将上述混合溶液在磁力搅拌器 中加热回流3～4h，直到溶液变得澄清透明，冷却。向溶液中滴加甲胺溶液，调节pH值到 6.0。将溶液浓缩至25.00mL，静置，此时未转化的H₄egta-Yb₂O₃复合物以沉淀形式存在， 过滤，除去未转化的H₄egta-Yb₂O₃复合物，取滤液。

H₃eg3a的合成：向滤液中滴加氢氧化钾溶液，调节pH到12.0～13.0，碱化破坏H₃eg3a- Yb₂O₃复合物。静置，过滤，得到K₃eg3a溶液，再向滤液中滴加浓盐酸调节pH到 2.0～3.0，得到大量白色H₃eg3a沉淀。最后经过滤，洗涤，干燥，得到白色产物H₃eg3a。产 率为91％。

对所得产物(H₃eg3a)培养单晶，经过红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射测定，得出分 子结构如图4所示。

作为对照，同样对反应物(H₄egta)培养单晶，经过红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射 测定，得出分子结构如图5所示。

实施例4对比试验

1、将稀土金属氧化物改变为Sm₂O₃

将称取好的H₄egta(1.9017g,5.00mmol)加入到100mL的温水中，然后向其加入 Sm₂O₃粉末(0.8720g,2.50mmol)，将上述混合溶液在磁力搅拌器中加热回流3～4h直到溶 液变得澄清透明，冷却，向溶液中滴加乙二胺溶液，调节pH值到6.0。将溶液浓缩至25.00 mL，静置，此时产生大量沉淀，过滤取滤液，然后向滤液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH到 12.0～13.0。静置，过滤取滤液，再向滤液中滴加浓盐酸调节pH到2.0～3.0，得到少量白色沉 淀。最后经过滤，洗涤，干燥，得到白色产物。

对白色产物培养单晶，进行红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射测定。

红外(IR)数据：ν(C-N)＝1133cm^-1，ν(C＝O)＝1738cm^-1，ν_a(OCO)＝1593cm^-1， ν_as(OCO)＝1411cm^-1和ν(O-H)＝3491cm^-1。

通过x-射线单晶衍射测定键长。根据红外光谱和x-射线单晶衍射测定结果，白色产物 的分子结构如图5所示，说明得到的是H₄egta，而非H₃eg3a。

2、将稀土金属氧化物改变为Gd₂O₃

将称取好的H₄egta(1.9017g,5.00mmol)加入到100mL的温水中，然后向其加入 Gd₂O₃粉末(0.9063g,2.50mmol)，将上述混合溶液在磁力搅拌器中加热回流3～4h直到溶液 变得澄清透明，冷却，向溶液中滴加乙二胺溶液，调节pH值到6.0。将溶液浓缩至 25.00mL，静置，此时产生大量沉淀，过滤取滤液，然后向滤液中滴加氢氧化钠溶液，调节 pH到12.0～13.0。静置，过滤取滤液，再向滤液中滴加浓盐酸调节pH到2.0～3.0，得到少量 白色沉淀。最后经过滤，洗涤，干燥，得到白色产物。

对白色产物培养单晶，进行红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射测定，根据测定结果白色 产物的分子结构如图5所示，说明得到的是H₄egta，而非H₃eg3a。

3、将稀土金属氧化物改变为Er₂O₃

将称取好的H₄egta(1.9017g,5.00mmol)加入到100mL的温水中，然后向其加入 Er₂O₃粉末(0.9563g,2.50mmol)，将上述混合溶液在磁力搅拌器中加热回流3～4h直到溶液 变得澄清透明，冷却，向溶液中滴加乙二胺溶液，调节pH值到6.0。将溶液浓缩至25.00 mL，静置，此时产生大量沉淀，过滤取滤液，向滤液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH到 12.0～13.0，静置，过滤取滤液，再向滤液中滴加浓盐酸调节pH到2.0～3.0，得到少量白色沉 淀。最后经过滤，洗涤，干燥，得到白色产物。

对白色产物培养单晶，进行红外(IR)光谱和x-射线单晶衍射测定，根据测定结果白色 产物的分子结构如图5所示，说明得到的是H₄egta，而非H₃eg3a。

通过上述的实施例1-3和对比实验，只有当选用的稀土金属氧化物为Yb₂O₃，Eu₂O₃和 Tb₂O₃其中的一种时，在共同加热搅拌回流下，H₄egta才会与稀土金属氧化物(Re₂O₃)产生 H₃eg3a-Re₂O₃复合物。只有当这三种稀土金属氧化物其中一种存在时，含有四个羧酸的 H₄egta才会脱掉一个羧酸基团。只有这三种稀土金属氧化物对氨基多羧酸化合物具有催化脱 羧性能。