用于吸入给药包含皮质类固醇和BETA-肾上腺素能药物的干粉配制剂

摘要

本发明涉及干粉配制剂，包含组合的皮质类固醇和beta2-肾上腺素能药，及其制备方法和治疗用途。

说明书

技术领域

本发明涉及用于通过干粉吸入器吸入给药的配制剂。

尤其是，本发明涉及干粉配制剂包含组合的皮质类固醇和beta₂- 肾上腺素能药，其制备方法和治疗用途。

发明背景

一般通过吸入递送的活性物质包括支气管扩张药比如β-2肾上腺 素能受体激动剂和抗胆碱能药，皮质类固醇，抗过敏药和可以通过吸入 有效给予的其它活性成分，从而增加治疗指数和降低活性物质的副作 用。

福莫特罗，即2’-羟基-5’-[(RS)-1-羟基-2{[(RS)-对-甲氧基-α-甲基 苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺，特别是其富马酸盐(此后指为FF)，是熟 知的β-2肾上腺素能受体激动剂，目前临床上用于治疗支气管哮喘，慢 性阻塞性肺疾病(COPD)和有关的障碍。

丙酸倍氯米松(BDP)是有效的抗炎性类固醇，命名为 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧 代-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢 -3H-环戊二烯并[a]菲-17-基丙酸酯，以许多品牌名称用于预防和/或治 疗炎性呼吸系统障碍。

目前市场上存在用于加压式定量吸入器(pMDIs)的配制剂，其含 有组合的两种活性成分，均溶于HFA134a和作为共溶剂的乙醇的混合 物。其已于文献中引为FF/BDP超细配制剂。

所述配制剂提供高的肺沉积和均匀分布于整个支气管树，和通过 能够递送高级分的具有等于或小于1.1微米直径颗粒的事实来表征。尤 其是，在吸入器启动时，对于两种活性成分其提供约40％的可呼吸级 分和约12％的具有等于或小于1.1微米的直径的颗粒级分。

所述配制剂的主要优势涉及进入呼吸树细支气管-肺泡远端部分 的改善的穿透，其中炎症已知在哮喘症状自发恶化中起作用并且其中已 知β-2肾上腺素能受体的密度特别高。

然而尽管广为接受，pMDI配制剂可以具有尤其是在老年人和儿 科患者中的一些缺点，大部分原因是他们难以将装置启动与吸气同步。

干粉吸入器(DPIs)构成用于将药物给予呼吸道的MDIs的有效备 择。

另一方面，期望用于作为干粉吸入的药物应以微粒化的颗粒形式 使用。它们的体积作用能够体现设计配制剂的障碍，所述配制剂在治疗 上等价于其中药物以液体微滴形式递送的配制剂。

WO 01/78693公开干粉配制剂，包含组合的作为活性成分的福莫 特罗和BDP和作为载体的一定级分的粗颗粒和细赋形剂颗粒和硬脂酸 镁构成的级分。

在启动时，BDP的可呼吸级分是约40％，而福莫特罗的可呼吸级 分是约47％。

最近Mariotti等人(2011年9月24-28日于Amsterdam举行的 European Respiratory Society Annual Congress)提出关于对于两种活 性成分具有约70％可呼吸级分的FF/BDP干粉配制剂的数据。

因此，本发明的目的是提供用于DPIs粉末配制剂，包含组合的福 莫特罗富马酸盐和BDP，克服上文指出的问题和尤其是提供具有治疗 特征的粉末配制剂，所述特征匹配相应的溶液形式的pMDI配制剂的那 些。

所述问题通过本发明配制剂得到解决。

发明概要

本发明涉及用于干粉吸入器(DPI)中的干粉配制剂，包含：

a)一定级分的细颗粒，其制备自由90至99.5重量％的生理学 上可接受的赋形剂颗粒和0.5至10重量％的硬脂酸镁构成的混合物， 所述混合物具有低于20微米的质量中值直径；

b)一定级分的粗颗粒，其由具有等于或高于100微米的质量中 值直径的生理学上可接受的赋形剂构成，其中细颗粒与粗颗粒的比率是 1:99至30:70重量％；和

c)作为活性成分的均为微粒化的颗粒形式的福莫特罗富马酸 盐二水合物和与之组合的丙酸倍氯米松(BDP)；其中i)不超过10％的所 述BDP颗粒具有低于0.6微米的直径，ii)不超过50％的所述颗粒具有 1.5微米至2.0微米的直径；和iii)至少90％的所述颗粒具有低于4.7微 米的直径。

在第二方面，本发明涉及制备本发明干粉配制剂的方法，包括将 载体颗粒与活性成分混合的步骤。

在第三方面，本发明涉及填充有上述干粉配制剂的干粉吸入器。

在第四方面，本发明是指所要求保护的配制剂用于预防和/或治疗 炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

在第五方面，本发明是指预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比 如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，其包括通过吸入给予有效 量的本发明配制剂。

在第六方面，本发明是指所要求保护的配制剂在制备药物中的用 途，所述药物用于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢 性阻塞性肺疾病(COPD)。

定义

术语"生理学上可接受的"意指安全的药理学-惰性物质。

"每日治疗上有效的剂量"意指在吸入器启动时通过吸入给予的活 性成分的量。

所述日剂量可以以吸入器的一次或多次启动(射或喷)递送。

术语"细颗粒"意指颗粒具有至多十分之几微米的尺寸。

术语"微粒化"意指物质具有数微米的尺寸。

术语"粗"意指颗粒具有一百或数百微米的尺寸。

通常，颗粒的颗粒尺寸通过激光衍射测量特征的等价球直径，称 为体积直径，进行定量。

颗粒尺寸还能够通过合适的已知设备比如过筛分析仪测量质量直 径进行定量。

体积直径(VD)由颗粒密度相关于质量直径(MD)(假定颗粒密度独 立于尺寸)。

在本申请中，活性成分的颗粒尺寸表达为体积直径，而赋形剂的 颗粒尺寸表达为质量直径。

颗粒具有正态(高斯)分布，其定义为相应于50％颗粒重量的体积 或质量直径的体积或质量中值直径(VMD或MMD)，和任选地分别定 义为颗粒的10％和90％的体积或质量直径。

定义颗粒尺度分布的又一普通方法是列举三个值：i)体积中值直径 d(v,0.5)，其是其中50％分布在其以上和50％分布在其之下的体积直径； ii)d(v,0.9)，其中90％的体积分布在该值之下；iii)d(v,0.1)，其中10％ 的体积分布在该值之下。范围(span)是基于10％，50％和90％分位数 的分布的宽度和根据下式计算。

$\mathrm{Span}=\frac{D[v,0.9]-D[v,0.1]}{D[v,0.5]}$

在气溶胶化时，颗粒尺寸表达为质量空气动力学直径(MAD)和颗 粒尺度分布表达为质量中位数空气动力学直径(MMAD)。MAD指出颗 粒悬浮在空气流中运输的能力。MMAD相应于50％颗粒重量的质量空 气动力学直径。

术语"硬丸"是指核心由粗赋形剂颗粒构成的球形或半球形单元。

术语"球化"是指在处理期间发生的颗粒圆化的过程。

术语"良好的流动性"是指配制剂在制备过程期间容易操作和能够 确保精确且可重现的治疗上有效的剂量的递送。

流动特征能够通过不同测试比如静止角，Carr指数，Hausner比 率或通过洞口的流速加以评价。

在本申请上下文中，流动特性通过测量通过洞口的流速，根据描 述于欧洲药典(Eur.Ph.)7.3，7^th版的方法加以测试。

措辞"良好的均匀性"是指配制剂，其中在混合时活性成分分布的 均匀性，表达为变化系数(CV)(也称为相对标准偏差(RSD))，小于2.5％， 优选等于或小于1.5％。

措辞"可呼吸级分"是指会达到患者肺部深处的活性颗粒的百分比 指数。

可呼吸级分，也称为细颗粒级分(FPF)，根据普通药典，尤其是欧 洲药典(Eur.Ph.)7.3，7^th版中报告的程序，用适宜体外设备加以评价， 比如Andersen级联冲击器(ACI)，多阶段液体撞击滤尘器(MLSI)或 Next Generation冲击器(NGI)，优选ACI。

其通过在细颗粒质量(以前为细颗粒剂量)与递送剂量间的百分比 率计算。

递送剂量计算自设备中的累积沉积，而细颗粒质量计算自具有直 径<5.0微米的颗粒的沉积。

术语"预防"意指用于降低疾病发作风险的途径。

术语"治疗"意指获得有益或希望结果、包括临床结果的途径。有 益或希望的临床结果能够包括但不限于一种或多种症状或病况的减轻 或改善，疾病程度的降低，疾病状态的稳定化(即不恶化)，预防疾病发 展，疾病进展的延缓或减缓，疾病状态的改善或缓和，和减轻(无论部 分或完全)，无论可检测或不可检测。该术语还能够意指与如果不接受 治疗的期望生存相比延长生存。

术语"包衣"是指通过在所述颗粒周围形成硬脂酸镁薄膜覆盖赋形 剂颗粒表面。

发明详述

本发明涉及用于干粉吸入器(DPI)的干粉配制剂，包含细颗粒级分 a)，一定级分的粗颗粒b)和作为活性成分的福莫特罗富马酸盐(FF)二水 合物和与之组合的丙酸倍氯米松(BDP)，具有本文公开的特征。

级分a)和b)构成"载体"颗粒。

已出人意料地发现为了获得治疗上等价于目前市场上的相应 pMDI配制剂的FF/BDP干粉配制剂，对两种活性成分均有必要产生较 高的可呼吸级分(FPF)以及较高的具有直径等于或小于1.1微米的颗粒 级分。

还发现这能够通过严格控制微粒化BDP的颗粒尺寸，和优选其比 表面积得以实现。

出乎意料地，还发现通过将BDP的颗粒尺度分布设定至本文要求 保护的值，不仅其可呼吸级分增加，而且福莫特罗富马酸盐的级分也增 加(大于60％vs约47％)。

另外，特征为上述选择的、窄的且明确界定的颗粒尺度分布的微 粒化的BDP的使用允许其细颗粒级分(FPF)在重复给药期间的更佳重 现性。

根据本发明的配制剂也显示活性成分的良好均匀性，在吸入器中 在用于药物意图前的良好流动性和适当物理和化学稳定性。

有利地，细和粗赋形剂颗粒可以由任意生理学上可接受的物质或 其组合构成；优选赋形剂是由结晶糖类尤其是乳糖构成的那些；最优选 的是由α-乳糖一水合物构成的那些。

优选，粗赋形剂颗粒和细赋形剂颗粒都是由_α-乳糖一水合物构成。

细颗粒级分a)必须具有低于20微米，有利地等于或低于15微米， 优选等于或低于10微米，甚至更优选等于或低于6微米的质量中值直 径(MMD)。

有利地，90％的细颗粒a)的质量直径低于35微米，更有利地低于 25微米，优选低于15微米，甚至更优选低于10微米。

在级分a)中赋形剂颗粒与硬脂酸镁间的比率可以根据活性成分剂 量而变化。

有利地，所述级分由90至99.5％重量的赋形剂和0.5至10％重量 的硬脂酸镁，优选95至99％的赋形剂和1至5％的硬脂酸镁构成。优 选比率是98％的赋形剂和2％的硬脂酸镁。

有利地，至少90％重量的硬脂酸镁颗粒具有不超过35微米的初 始质量直径和不超过15微米、优选不超过10微米的MMD。

有利地，硬脂酸镁可以包衣赋形剂颗粒的表面,使得表面包衣度为 至少5％，优选大于10％，更优选大于15％，甚至更优选等于或大于 35％。

在赋形剂颗粒由乳糖构成的情况下，表示赋形剂颗粒的总表面被 硬脂酸镁包覆的百分比的表面包衣度可以通过水接触角测量、然后用已 知于文献如Cassie and Baxter，Colombo I等人的Il Farmaco1984， 39(10)，328-341第338页中和报告如下的公式加以确定。

cosθ_混合物＝f_硬脂酸镁cosθ_硬脂酸镁+f_乳糖cosθ_乳糖

其中f_硬脂酸镁和f_乳糖是硬脂酸镁和乳糖的表面积分数；

θ_{硬脂酸镁是}硬脂酸镁的水接触角；

θ_乳糖是乳糖的水接触角

θ_混合物是实验接触角值。

出于本发明意图，接触角可以用基本上基于测角测量的方法加以 确定。这是指直接观察在所测试的固体基底与液体之间形成的角。因此 其非常易于进行，仅受的限制涉及源自操作员间可变性的可能偏差。然 而应强调的是，该缺点能够采用完全自动化的程序比如计算机辅助图像 分析加以克服。特别有用的方法是固着或静态滴落方法，其一般通过将 液滴沉积在压实获得的圆盘形式(压缩粉末盘方法)的粉末表面而进行。

硬脂酸镁包衣赋形剂颗粒表面的程度还可以通过熟知的多用途分 析技术扫描电子显微镜(SEM)确定。

所述显微技术可以配以EDX分析仪(电子分散的X-射线分析仪)， 其能够产生对某些类型的原子例如镁原子有选择性的图像。以该方式可 能获得有关硬脂酸镁在赋形剂颗粒表面分布的清楚的数据组。

SEM可以另选地与IR或拉曼光谱相组合，用于根据已知程序确 定包衣程度。

可以有利地使用的又一分析技术是X-射线光电子光谱(XPS)，由 此可以计算包衣程度和赋形剂颗粒周围的硬脂酸镁膜的深度。

细颗粒级分a)可以根据公开于WO 01/78693的方法之一制备。优 选地，其可以通过共微粒化、更优选用球磨机制备。在某些情况下，发 现共研磨至少2小时可以是有利的，尽管应认识到处理时间一般取决于 赋形剂颗粒的初始颗粒尺寸和待获得的所希望的尺寸减小。

在本发明的优选实施方式中，起始自具有小于250微米的质量直 径的赋形剂颗粒和具有小于35微米的质量直径的硬脂酸镁颗粒，用喷 磨机，优选在惰性气氛中、例如在氮下共微粒化颗粒。

例如，可商购的α-乳糖一水合物比如Meggle D30或Spherolac 100(Meggle，Wasserburg，德国)能用作初始赋形剂。

任选地，根据公开于未决申请号WO 2011/131663的条件，可以 对细颗粒级分a)进行调理步骤。

级分b)的粗赋形剂颗粒必须具有至少100微米，优选大于125微 米，更优选等于或大于150微米，甚至更优选等于或大于175微米的 MMD。

有利地，全部粗颗粒具有50-1000微米，优选60至500微米的质 量直径。

在本发明的某些实施方式中，所述粗颗粒的质量直径可能是80至 200微米，优选90至150微米，而在又一实施方式中，质量直径可能 是200至400微米，优选210至355微米。

在本发明的优选实施方式中，粗颗粒的质量直径是210至355微 米。

通常，本领域技术人员会通过过筛用合适的分选器来选择最合适 的粗赋形剂颗粒尺寸。

在粗颗粒的质量直径是200至400微米的情况下，粗赋形剂颗粒 优选具有相对高度裂缝的表面，也即，其上存在裂口和谷部和其它凹陷 区域，本文总称为裂缝(fissure)。"相对高度裂缝的"粗颗粒能够定义为 描述于通过援引并入本文的WO 01/78695和WO 01/78693的裂缝指数 或皱褶状态系数，并且它们能够根据其中的描述加以表征。所述粗颗粒 还可以表征为所测的敲实密度或总侵入体积，如WO 01/78695中报告， 通过援引将其教导并入本文。

所述粗颗粒的敲实密度有利地小于0.8g/cm³，优选0.8至0.5 g/cm³。总侵入体积是至少0.8cm³，优选至少0.9cm³。

在细颗粒级分a)与粗颗粒级分b)之间的比率是1:99至30:70％重 量，优选2:98至20:80％重量。在优选的实施方式中，所述比率是10:90 至15:85％重量，甚至更优选10:90重量。

混合粗赋形剂颗粒b)和细颗粒a)的步骤一般在适宜的搅拌器，例 如滚筒搅拌器比如Turbula^TM，旋转式搅拌器或即时搅拌器比如 Diosna^TM中进行至少5分钟，优选至少30分钟，更优选至少2小时,。 以一般方式，本领域技术人员会调节混合时间和搅拌器的旋转速度以获 得均匀的混合物。

在希望球化的粗赋形剂颗粒以获得根据上述定义的硬丸剂的情况 下，混合步骤一般进行至少4小时。

丙酸倍氯米松(BDP)的全部的微粒化颗粒的特征是选择的、窄的 和明确界定的颗粒尺度分布，使得：i)不超过10％的所述颗粒具有低于 0.6微米，优选等于或低于0.7微米的直径；ii)不超过50％的所述颗粒 具有1.5微米至2.0微米，优选1.6至1.9微米的直径；和iii)至少90％ 的所述颗粒具有等于或低于4.7微米，优选等于或低于4.0微米，更优 选等于或低于3.8微米的直径。

特别的BDP尺度分布表征为：d(v0.1)是0.8至1.0微米，优选0.85 至0.95微米；d(v0.5)是1.5至2.0微米，优选1.6至1.9微米，d(v0.9) 是2.5至4.7微米，优选3.0至4.0微米。

然而，所述BDP颗粒的颗粒尺度分布的宽度，表达为范围，应是 1.2至2.2，优选1.3至2.1，更优选1.6至2.0，按照Chew等人J Pharm  Pharmaceut Sci2002，5，162-168，该范围相应于[d(v,0.9)- d(v,0.1)]/d(v,0.5)。

有利地，至少99％的所述颗粒[d(v,0.99)]具有等于或低于6.0微米 的直径，和基本上全部颗粒具有6.0至0.4微米，优选5.5至0.45微米 的体积直径。

颗粒活性物的尺寸通过激光衍射测量特征等价球直径(称为体积 直径)得以确定。在报告的实例中，体积直径已用Malvern设备测定， 然而本领域技术人员可以使用其它等价设备。

有利地，BDP的微粒化的颗粒也具有5.5至7.0m²/g，优选5.9至 6.8m²/g的比表面积。比表面积通过Brunauer-Emmett-Teller(BET) 氮吸附方法根据本领域已知的程序测定。

福莫特罗富马酸盐二水合物的全部微粒化的颗粒可以具有小于10 微米，优选小于6微米的直径。有利地，至少90％的颗粒具有低于5.0 微米的体积直径。在特别的实施方式中，颗粒尺度分布为：i)不超过10％ 的颗粒具有低于0.8微米的体积直径，ii)不超过50％的颗粒具有低于 1.7微米的体积直径；和iii)至少90％的颗粒具有低于5.0微米的体积直 径。本发明配制剂中使用的微粒化的福莫特罗富马酸盐二水合物也有利 地通过5至7.5m²/g，优选5.2至6.5m²/g，更优选5.5至5.8m²/g的比 表面积加以表征。

本发明配制剂中运用的两种微粒化的活性成分均可通过在适宜的 研磨机中研磨而制备。优选，它们通过用常规的流体能量研磨机研磨来 制备，比如具有不同直径的研磨腔的可商购喷磨微粒化器。根据设备类 型和批料尺寸，本领域技术人员会适宜地调节研磨参数比如操作压力， 进料速率和其它操作条件来实现所希望的颗粒尺寸。

尤其是，为了实现要求保护的BDP的颗粒尺度分布，高度有利的 是运用具有直径300mm的研磨腔的喷磨微粒化器。

在优选的实施方式中，本发明涉及用于干粉吸入器(DPI)的干粉配 制剂，包含：

a)一定级分的细颗粒，其制备自由98重量％的α-乳糖一水合物颗 粒和2重量％的硬脂酸镁构成的混合物，所述混合物具有等于或低于6 微米的质量中值直径；

b)一定级分的粗颗粒，其由具有212至355微米的质量直径的α- 乳糖一水合物构成，和细颗粒与粗颗粒的比率是10:90重量％；和

c)作为活性成分的均为微粒化的颗粒形式的福莫特罗富马酸盐二 水合物和与之组合的丙酸倍氯米松(BDP)；其中i)不超过10％的所述 BDP颗粒具有低于0.7微米的直径[d(v,0.1)]，ii)不超过50％的所述颗 粒具有1.6微米至1.9微米的直径[d(v,0.5)]；和iii)至少90％的所述颗 粒具有低于4.0微米的直径。

本发明也涉及用于制备本文公开的干粉配制剂的方法，包括混合 细颗粒级分a)、粗颗粒级分b)与两种微粒化的活性成分的步骤。

包含细颗粒级分和粗颗粒级分的载体颗粒可以通过在技术人员已 知的适宜设备例如Turbula^TM搅拌器中混合来制备。两种级分优选在 Turbula^TM搅拌器中混合，其操作于16r.p.m.的转速，持续30至300 分钟，优选150至240分钟的时间段。

载体颗粒与活性成分颗粒的混合可以这样进行：在技术人员已知 的适宜设备比如Turbula^TM搅拌器中混合各组分，持续足以实现活性成 分在最终混合物中的均匀性的时间段，优选30至120分钟，更优选45 至100分钟。

任选地，在备择实施方式中，首先将活性成分与一部分载体颗粒 混合，迫使所得共混物过筛，然后将额外的活性成分和剩余部分的载体 颗粒与过筛的混合物共混；和最终将所得混合物过筛通过滤器，并再次 混合。

技术人员会根据粗颗粒的颗粒尺寸选择滤器的网眼尺寸。

在载体颗粒与活性成分之间的比率取决于所用吸入器装置的类型 和需要的剂量。

有利地，本发明配制剂可以适于以吸入器的一次或多次启动(射或 喷)递送治疗量的两种活性成分。

例如，配制剂适于递送6-12μg福莫特罗(作为富马酸盐二水合物) 每启动，特别是6μg或12μg每启动，和50-200μg丙酸倍氯米松每启动， 特别是50，100或200μg每启动。

每日治疗上有效的剂量可以是福莫特罗的6μg至24μg和BDP的 50μg至800μg。

本发明干粉配制剂可以用任意干粉吸入器加以使用。

干粉吸入器(DPIs)能够分为两种基本类型：i)单次给药吸入器，用 于给予单次子分割剂量的活性化合物；通常将各单次给药充入胶囊；

ii)多剂量吸入器，预加载足以更长治疗周期的量的活性成分。

所述干粉配制剂特别适于包含储库的多剂量DPIs，单独的治疗剂 量能够由其按要求通过装置启动而抽吸，例如WO 2004/012801描述的 那样。可以使用的其它多剂量装置是例如GlaxoSmithKline的 DISKUS^TM，AstraZeneca的TURBOHALER^TM，Schering的 TWISTHALER^TM和Innovata的CLICKHALER^TM。单剂量装置的上 市实例可以提及GlaxoSmithKline的ROTOHALER^TM和Boehringer  Ingelheim的HANDIHALER^TM。

在本发明的优选实施方式中，将干粉配制剂充入公开于WO  2004/012801的DPI。

在要避免水分进入配制剂情况下，可以希望将DPI包裹于能够抵 抗水分进入的柔性包装中，比如公开于EP 1760008的那些。

本发明配制剂的给药可以指示宽范围的病症包括呼吸系统障碍比 如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和全部类型和严重性的哮喘的预防和/或 治疗。

表征为炎症和存在粘液导致的外周呼吸道梗阻比如慢性梗阻性毛 细支气管炎和慢性支气管炎的其它呼吸系统障碍也可以受益于该类配 制剂。

本发明借助下述实施例详细说明。

实施例

实施例1-制备不同批次的丙酸倍氯米松的微粒化的颗粒

将不同批次的丙酸倍氯米松在具有直径300mm的研磨腔的喷磨 机微粒化器MC300(Jetpharma Sa，瑞士)中研磨的。

表征微粒化批次的颗粒尺度分布和比表面积。

颗粒尺寸通过激光衍射用Malvern设备确定。考虑的参数是10％、 50％和90％的颗粒的微米VD，分别表示为d(v,0.1)，d(v，0.5)和d(v， 0.9)，其相应于质量直径，假定颗粒的尺寸独立于密度。也报告范围 [d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)。比表面积(SSA)通过BET氮吸附用Coulter  SA3100设备作为3次测定的均值加以测定。

有关数据报告于表1。

表1 -不同批次的微粒化丙酸倍氯米松的颗粒尺度分布和比表面 积(SSA)

实施例2-制备细颗粒级分a)

制备约40kg的共微粒化的颗粒。

通过在氮下操作的喷磨机中研磨，将98:2重量％率的具有小于 250微米(Meggle D30，Meggle)的颗粒尺寸的α-乳糖一水合物颗粒， 和具有小于35微米的颗粒尺寸的硬脂酸镁颗粒共微粒化，获得细颗粒 级分a)。

处理结束时，所述共微粒化的颗粒具有约6微米的质量中值直径 (MMD)。

实施例3-制备"载体"[级分a)+级分b)]

以比率90:10重量％，将实施例1细颗粒的样品与通过过筛获得 的具有212-355微米的质量直径的乳糖一水合物的裂缝粗颗粒混合。

在于16r.p.m.转速操作240分钟时间段Turbula搅拌器中进行混 合。

此后，将所得颗粒混合物称为"载体"。

实施例4-制备干粉配制剂

在Turbula搅拌器中将在实施例3中获得的一部分"载体"与微粒 化的福莫特罗富马酸盐二水合物(FF)于32r.p.m.混合30分钟，迫使所 得共混物过筛通过0.3mm(300微米)的网眼尺寸。

在Turbula搅拌器中，将如实施例1中获得的微粒化的丙酸倍氯 米松(BDP)批次1或4和"载体"的剩余部分于16r.p.m.共混60分钟， 过筛混合物，获得最终的配制剂。

活性成分与10mg"载体"的比率是6微克FF二水合物(理论递送 剂量4.5微克)和100微克BDP。

在将其加载于描述于WO 2004/012801的多剂量干粉吸入器中之 后，表征粉末配制剂的气雾剂效能。

气雾剂效能的评价用Andersen级联冲击器(ACI)，根据欧洲药典 6^th Ed2008，par2.9.18，第293-295页中报告的条件进行。

在3个剂量的气溶胶化之后，拆开ACI设备，通过用溶剂混合物 洗涤回收沉积于该阶段的药物的量，然后通过高效液体色谱法(HPLC) 定量。计算下述参数：i)递送剂量，其是从装置递送的于冲击器中回收 的药物的量；ii)细颗粒质量(FPM)，其是递送的具有等于或低于5.0微 米的颗粒尺寸的药剂的量；iii)细颗粒级分(FPF)，其是细颗粒剂量的百 分比；iv)MMAD。

结果(平均值±S.D)报告于表2。

表2-气雾剂效能

^a)GSD，其是几何标准偏差

从表2数据，能够认识到的是，对于两种活性成分，用实施例1BDP 微粒化批次制备的配制剂显示比目前市场上的相应pMDI配制剂(约 40％)更高(略大于60％)的可呼吸级分(FPF)。

它们也产生更高的具有等于或小于1.1微米(对两种活性成分大于 25％)的直径颗粒级分。

实施例5-FF/BDP本发明干粉配制剂与目前市场上的相应pMDI 配制剂的治疗等价

设计研究用来显示经由公开于WO 2004/012801的DPI递送的 FF/BDP干粉配制剂在治疗上与市场上的相应pMDI配制剂等价。

研究设计：

5-向交叉、双盲、双模拟临床研究。

具有FEV160％至90％预先确诊的69名哮喘患者被随机化。测 试的5种单次给药是：24/400μg FF/BDP经由DPI或pMDI，6/100μg  FF/BDP经由DPI或pMDI和安慰剂。

主要目标：

FEV₁AUC_0-12h，其是时间间隔0至12小时的强迫呼气体积的曲 线下面积。

FEV1是1秒内能够有力呼出的最大量的空气。

结果

对于FEV₁AUC_0-12h，采用低剂量和高剂量，在各配制剂间展示非 劣化(non-inferiority)。

两种剂量均比安慰剂显著更佳。两种配制剂均在FEV₁AUC_0-12h显示高剂量相对低剂量的优越性，对DPI达到统计学显著。安全和耐 受性是良好的和可比拟的。

实施例6-本发明FF/BDP干粉配制剂与目前市场上的相应pMDI 配制剂的治疗等价的进一步证据

研究目的是试验经由公开于WO 2004/012801DPI递送的6/100μg  FF/BDP干粉配制剂(此后为FF/BDP DPI)相对相同剂量的市场上的相 应pMDI配制剂(此后为FF/BDP pMDI)和市场上的100μg BDP DPI配 制剂(Clenil此后BDP DPI)的效力。

研究设计：

在成年哮喘患者中进行III期，8周，多国，多中心，随机化，双 盲，三模拟，活性控制的3-臂平行组临床试验。

在1个月的治疗中，给予每日吸入两次的各配制剂。

主要的目标：

展示，从基线至整个治疗时间段，FF/BDP DPI在平均预给药早 晨峰值呼气流(PEF)方面并不劣于FF/BDP pMDI。

PEF是人的最大呼气速度，用峰流速计(用来监测人呼出空气能 力的小型手持装置)测量。其测量通过支气管的气流和从而测量呼吸道 中的梗阻度。

次要的目标：

从基线至整个治疗时间段，评价FF/BDP DPI在平均预给药早晨 PEF方面相对BDP DPI的优越性；

评价FF/BDP DPI对其它肺功能参数和对临床结果测量的效果， 和安全和耐受性。

结果：

FF/BDP DPI相对FF/BDP pMDI在主要效力参数方面的非劣化 型已被展示。

对于预给药早晨PEF和预给药傍晚PEF已获得相同结果。

每日PEF可变性方面并未观察到各治疗间的显著差异。

FF/BDP DPI和FF/BDP pMDI相对BDP DPI的优越性也已展示。

FF/BDP DPI配制剂可在安全和耐受性方面与FF/BDP pMDI比 拟。