3-(2-腈乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种巴尼地平中间体3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于，3-羟基丙腈与乙酰乙酸甲酯在N-溴代丁二酰亚胺(NBS)催化下进行酯交换，再与醋酸铵和氨水的混合物氨化，再经有机酸催化反应，得终产品。本发明解决了现有制备方法收率偏低等缺陷，提供了一种适合工业化生产的制备方法。

说明书

技术领域：本发明涉及一种巴尼地平中间体3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂是目前临床上应用最广泛的，作用最强的一类钙拮抗剂。盐酸巴尼地平为日本山之内制药株式会社研发的产品。由于具有长效、显著的降压作用而受到患者的青睐。

3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯是盐酸巴尼地平的关键中间体。

CN101643469报道了一条该中间体的合成路线，该路线是以3-羟基丙腈，双乙烯酮，间硝基苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯作为起始物料，以2-(3-硝基苯甲醛)乙酰乙酸腈基乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯进行Hantzsch环合。该方法虽然操作简单，关环收率高，但是其反应第一步的收率较低，只有54％，并且所采用的原料双乙烯酮具有强烈的刺激作用和催泪性，必须在0～5℃的条件下保存，加大了原料保存、运输以及工业生产的难度。

在中间体2的合成中，郑大硕士论文中采用低温通氨气的方法，反应后需要在冰箱冷冻才可以析出固体，这就限制了该方法的工业化应用；WO0024714A1和EP1 125924A1中采用醋酸铵作为氨化试剂，由于该方法反应温度较高，导致生成的氨化物颜色较深，基本为棕色固体，且难重复；天大论文中采用氨水作为氨化试剂，在室温下搅拌后放入冰箱冷冻结晶，不适合工业化生产。

欧洲专利EP0249245A和美国专利US4761420A采用3-羧基-5-甲氧羰基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶和3-羟基丙腈进行酯化反应合成巴尼地平3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，精制过程采用柱层析纯化方法，柱层析方法的使用限制了该方法的工业化应用。

文献号为CN101643469A的中国专利申请和有机化学，2006，26(1)，93-98文献，采用3-氨基-2-丁烯酸2-氰基乙基酯与2-(取代亚苄基)乙酰乙酸酯进行Hantzsch环合反应，制备巴尼地平中间体3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯。该2篇文献没有在环合反应中使用催化剂，特点是反应时间较长，产物纯度低、能耗高。

发明目的：解决现有技术-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的制备方法复杂，收率偏低，且不宜工业化生产的缺陷，提供一种适合工业化生产、且收率高、质量好的制备方法。

发明内容：

本发明的技术方案是：一种巴尼地平关键中间体3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于：

第一步将3-羟基丙腈与乙酰乙酸甲酯在N-溴代丁二酰亚胺(NBS)催化剂下进行酯交换，生成乙酰乙酸腈基乙酯(式1)。

第二步乙酰乙酸腈基乙酯经醋酸铵与氨水(摩尔比为1∶1.5～2∶2.5～3.5)的混合物氨化后生成3-氨基巴豆酸腈基乙酯(式2)。

第三步3-氨基巴豆酸腈基乙酯与乙酰乙酸甲酯、间硝基苯甲醛在醇溶液中经有机酸催化反应，得终产品3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(终产品)。

本步骤所用有机酸为乙酸。

本发明优选的技术方案是：第一步，3-羟基丙腈、乙酰乙酸甲酯与NBS的摩尔比为1∶1∶0.2～0.4，反应温度为90℃。

本发明优选的技术方案是：第二步，乙酰乙酸腈基乙酯、醋酸铵与氨水的摩尔比为1∶1.5～2∶2.5～3.5，反应温度为0℃。

本发明优选的技术方案是：第三步，3-氨基巴豆酸腈基乙酯、间硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯与冰乙酸的摩尔比例为1∶1∶1∶0.1，反应温度为60～80℃，反应溶剂为甲醇或乙醇。

有益效果

1)采用无刺激性，室温下稳定的乙酰乙酸甲酯代替双乙烯酮参与反应，降低了保存、运输以及生产的难度要求，同时采用高效的N-溴代丁二酰亚胺做催化剂，提高了反应收率，简化了产品的纯化工艺。

2)采用醋酸铵+氨水的混合试剂制备3-氨基巴豆酸腈基乙酯，代替了文献中的单一氨化试剂，得到的产品外观好，纯度能达到99％以上。

3)去除了柱层析、冰箱冷冻结晶等不适合工业化生产的操作，降低了工业化难度。

4)最终产品采用一锅法，减少了反应步骤，降低了反应能耗，简化了操作过程、缩短了生产周期。

实施例：

实施例1、乙酰乙酸腈基乙酯的合成：

28.4g的3-羟基丙腈，46.4g的乙酰乙酸甲酯，14.2g的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)加入至250ml的反应瓶内，加入150ml的甲苯，升温至90℃，反应3h后降至室温，过滤，滤液水洗三次后旋干得黄色液体59g，收率95.2％，HPLC纯度为92％。

实施例2、乙酰乙酸腈基乙酯的合成

28.4g的3-羟基丙腈，46.4g的乙酰乙酸甲酯，7.1g的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)加入至250ml的反应瓶内，加入150ml的甲苯，升温至90℃，反应3h后降至室温，过滤，滤液水洗三次后旋干得黄色液体58.6g，收率94.6％，HPLC纯度为86％。

实施例3、乙酰乙酸腈基乙酯的合成

28.4g的3-羟基丙腈，46.4g的乙酰乙酸甲酯，10g的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)加入至250ml的反应瓶内，加入150ml的甲苯，升温至90℃，反应3h后降至室温，过滤，滤液水洗三次后旋干得黄色液体59.5g，收率95.9％，HPLC纯度为89％。

实施例4、3-氨基巴豆酸腈基乙酯的合成：

613g的乙酰乙酸腈基乙酯加入至2L的反应瓶内，降温至0℃，加入750g氨水，500g醋酸铵，在此温度下避光反应18h。抽滤得黄色固体，用水打浆洗涤至白色，抽干，70℃烘干得3-氨基巴豆酸腈基乙酯470g，收率77.2％，HPLC纯度为99.3％。

实施例5、3-氨基巴豆酸腈基乙酯的合成：

61.3g的乙酰乙酸腈基乙酯加入至500mL的反应瓶内，降温至0℃，加入75g氨水，35g醋酸铵，在此温度下避光反应18h。抽滤得黄色固体，用水打浆洗涤至白色，抽干，70℃烘干得3-氨基巴豆酸腈基乙酯39g，收率63.9％，HPLC纯度为99.4％

实施例6、3-氨基巴豆酸腈基乙酯的合成：

61.3g的乙酰乙酸腈基乙酯加入至500mL的反应瓶内，降温至0℃，加入60g氨水，50g醋酸铵，在此温度下避光反应18h。抽滤得黄色固体，用水打浆洗涤至白色，抽干，70℃烘干得3-氨基巴豆酸腈基乙酯45g，收率73.7％，HPLC纯度为99.3％

实施例7、3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的合成：

139g的3-氨基巴豆酸腈基乙酯，104.7g的乙酰乙酸甲酯，136.3g的间硝基苯甲醛，5.4g乙酸加入至2L的反应瓶内，2L的无水乙醇升温至回流反应8h，降温至室温析晶，抽滤，70℃烘干得323g3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯黄色固体，收率93.3％，HPLC纯度为98.5％。

实施例8、3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的合成：

27.8g的3-氨基巴豆酸腈基乙酯(中间体2)，20.9g的乙酰乙酸甲酯，27.3g的间硝基苯甲醛，1.1g乙酸加加入至1L的反应瓶内，升温至回流反应8h，降温至室温析晶，抽滤，70℃烘干得49.7g 3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯黄色固体，收率71.5％，HPLC纯度为96.7％。