用于将异-α-酸和四氢-异-α-酸氢化成六氢-异-α-酸的方法

摘要

本发明涉及用于将异-α-酸（或四氢-异-α-酸）氢化成六氢-异-α-酸的方法，其中，异-α-酸（或四氢-异-α-酸）与含钌的非均相催化剂混合，在无溶剂的条件下，或在存在溶剂相（例如，二氧化碳、水、乙醇或另一种有机溶剂，或它们的混合物）的情况下，以及在不存在或存在其他啤酒花化合物（例如β-酸）的情况下，所述催化剂催化由异-α-酸或四氢-异-α-酸氢化成为六氢-异-α-酸。然后获得的混合物经受一个温度，在该温度下含异-α-酸（或四氢-异-α-酸）的反应介质粘度足够低以便于与含钌的非均相催化剂混合，并在含氢气的气氛（纯氢气或与惰性气体混合）下保持足以使异-α-酸（或四氢-异-α-酸）反应物高效转化成六氢-异-α-酸产物的反应时间。异-α-酸或四氢-异-α-酸相对于钌的摩尔比在1:1至2000:1之间变化。在氢化过程之后，含钌的非均相催化剂可以通过离心、过滤、倾析或其他液-固分离技术从六氢-异-α-酸产物相中分离。氢化过程可以分批地或可替代地以连续方式进行。

说明书

技术领域

本发明涉及通过使用催化由异-α-酸或四氢-异-α-酸氢化成六氢-异-α- 酸的含钌的非均相催化剂，通过氢化异-α-酸（异葎草酮或异葎草酸酯/盐 （isohumulate））或四氢-异-α-酸（四氢-异葎草酮或四氢-异葎草酸酯/盐 （tetrahydro-isohumulate））来生产六氢-异-α-酸（六氢-异葎草酮或六氢- 异葎草酸酯/盐（hexahydro-isohumulate））。

背景技术

本发明涉及六氢-异-α-酸的生产，六氢-异-α-酸是异-α-酸的还原衍生 物，用于为啤酒提供苦味和泡沫。这些六氢-异-α-酸是具有优异的泡沫稳 定性能的苦味的啤酒花酸衍生物，并且在抗光解和氧化降解（US 3,552,975）方面优于所有其他异-α-酸产物。

传统上，苦啤酒的味道来自啤酒花球果中存在的α-酸。在常规的酿 造过程的麦芽汁煮沸阶段期间，α-酸从（粉末状）啤酒花球果中提取并且 部分转化成相应的苦味的异-α-酸。然而，在传统酿造过程中啤酒花利用率 （或异-α-酸产率）只有约35％（GB1,158,697）。

已经清楚的是可以通过在酿造过程外进行α-酸异构化，并且更具体 地通过在无机碱性化合物的作用下离线预异构化α-酸（US3,952,061；US 4,002,683；US4,758,445；US5,015,491；US5,155,276；US5,370,897）来 改善啤酒花利用率。这种离线生产的异-α-酸的使用将酿造过程中啤酒花α- 酸的利用率提高至最多约70％。

然而，异-α-酸具有多种内在缺点。这样的负面特性之一是它们对光 解降解的敏感性，这导致归因于3-甲基-2-丁烯-1-硫醇（MBT）的形成的 所谓的“抗日光嗅味（lightstruck flavor）”的发展，也称为“臭鼬巯基（skunky  thiol）”。光解反应的发生是在异-α-酸分子中存在异-3-己烯酰基侧链的结 果。通过改变异-α-酸的分子结构，例如通过还原在这种异-3-己烯酰基侧 链中的C=C和/或C=O键，可以防止由光解降解造成的大量的MBT副产 物形成（例如在啤酒中）。

因此，还原的异-α-酸衍生物已被介绍，就是说二氢-异-α-酸、四氢- 异-α-酸和六氢-异-α-酸，并且现在被许多啤酒制造商使用，一般通过在酿 造过程的初发酵阶段之后加入它们。二氢-异-α-酸（也称为ρ-异-α-酸）是 通过将上述异-3-己烯酰基链中的羰基还原为羟基而获得，通常使用碱金属 硼氢化物作为还原剂。提供氢化上述异-3-己烯酰基侧链和异戊烯基侧链中 的C=C键来获得四氢-异-α-酸。六氢-异-α-酸是通过结合上述还原过程和 氢化过程而生产。

用于生产二氢-异-α-酸的所有工业应用步骤使用异-α-酸的硼氢化物 类还原（US3,558,326；US4,324,810）。用于生产四氢-异-α-酸的工业过程 一般使用钯（Pd）类非均相催化剂（US5,013,571，US5,600,012）。

对于六氢-异-α-酸的形成，已经描述了两种方法。第一个类型使用四 氢-异-α-酸作为前体，并使用碱金属硼氢化物通过还原（US3,552,975）获 得所需的六氢-异-α-酸。第二种方法由二氢-异-α-酸开始，二氢-异-α-酸在 负载的Pd催化剂上用氢气氢化（US5,013,571）。

US3,552,975描述了通过使用碱金属硼氢化物作为还原剂，水和/或 醇溶剂作为优选的惰性质子反应介质，以及在弱碱性pH值条件下，由四 氢-异-α-酸开始形成“抗臭鼬（skunk-proof）”六氢-异-α-酸。还原过程之后， 通过添加HCl水溶液来分解过量的还原剂，并且通过与水不混溶的溶剂 （例如，低级烃或醚）萃取来回收六氢-异-α-酸。为了获得高纯度的六氢- 异-α-酸产物，需要额外的溶剂蒸发步骤。

US6,198,004描述了通过将贵金属催化剂（优选Pd催化剂）逐渐地 或连续地加入到反应混合物中用于将异-α-酸转化为四氢-异-α-酸的方法， 如通过Pd催化剂类实验数据支持的，所述催化剂催化将异-α-酸氢化成四 氢-异-α-酸。然而，US6,198,004还教导，当六氢-异-α-酸是期望的产物时， 四氢-异-α-酸需要进一步在还原步骤中还原，所述还原步骤特别地使用了 碱金属硼氢化物类型的还原剂。

US5,013,571描述了使用碱金属硼氢化物化合物将异-α-酸还原成二 氢-异-α-酸并随后在Pd催化剂上氢化成六氢-异-α-酸，使用碳、碳酸钡、 硫酸钡、钙碳酸或氧化铝作为负载材料。在作为碱性pH条件下的结果的 还原过程中，以及在来源于氢解的氢化过程中，通过报告侧链裂解，该专 利还反映了这些还原过程和氢化过程的关键性质。

用于避免这些全氢化产物的方法在US5,600,012中进行了描述。如 果源自于氢解降解的不希望的副产物存在于产物中，需要使用例如己烷的 额外的提取步骤来除去这些降解产物，随后通过溶剂蒸发步骤来获得纯化 的六氢-异-α-酸。

US7,344,746描述了使用基于Pd类和Pt类的催化剂通过（无溶剂） 氢化过程由二氢-异-α-酸生产六氢-异-α-酸，其中有可能以间歇方式或连续 方式掺混二氧化碳。

以上清楚地说明，本领域已知的啤酒花异-α-酸转化成六氢-异-α-酸需 要复杂的多步过程，包括氢化和（碱金属硼氢化物类）还原反应，其中通 常需要通过萃取和蒸发过程来去除不希望形成的降解副产物（例如，侧链 裂解和氢解）。因此，对于用于由异-α-酸或四氢-异-α-酸获得六氢-异-α-酸 的改进的、简化的方法仍然存在需要。

发明内容

本发明涉及使用催化将异-α-酸或四氢-异-α-酸氢化成六氢-异-α-酸的 含钌的非均相催化剂，用于一步生产六氢-异-α-酸（六氢-异葎草酮或六氢 -异葎草酸酯/盐（hexahydro-isohumulate））的方法，并且涉及通过所述方 法获得的六氢-异-α-酸组合物。

因此，本发明的第一个方面提供了用于将异-α-酸或四氢-异-α-酸氢化 成六氢-异-α-酸的方法，包括（i）在不存在或存在溶剂（例如二氧化碳、 水、乙醇或其他有机溶剂，或它们的混合物）的情况下，以及在不存在或 存在其他啤酒花化合物（例如α-酸或β-酸）的情况下，使异-α-酸反应物 （例如，处于异-α-酸、异葎草酸碱金属盐（alkali metal isohumulate）或异 葎草酸碱土金属盐（alkaline earth metal isohumulate）的形式）或四氢-异-α- 酸反应物（例如，处于四氢-异-α-酸、四氢-异葎草酸碱金属盐（alkai metal  tetrahydro-isohumulate）或四氢-异葎草酸碱土金属盐（alkaline earth metal  tetrahydro-isohumulate）的形式）与含钌的非均相催化剂接触或混合；以 及（ii）在含氢气的气氛下保持该混合物。含氢气的气氛可以通过用纯氢 气或用另一种气体（优选惰性气体，例如氮气、氦气、氩气、二氧化碳或 它们的混合物）稀释的氢气增压反应混合物来获得。

与现有技术已知的相反，根据本发明的方法不包括使用无机还原剂来 获得六氢-异-α-酸的额外的还原反应，例如碱金属硼氢化物类还原剂（例 如，硼氢化钠或硼氢化钾），或氢化铝类还原剂（例如，氢化锂铝）。

在本发明的一个优选的实施方式中，氢化反应在至少293K的反应温 度下进行，优选在293K至398K的范围内，更优选在333K和373K之间， 以及最优选在343K和363K之间。在另一个优选的实施方式中，使用在 0.02MPa至10.0MPa之间变化的氢气分压来进行氢化反应，并且更优选在 0.1MPa和5.0MPa之间，以及最优选在0.2MPa和2.0MPa之间。

氢化反应的反应时间足以达到超过99％的异-α-酸（或四氢-异-α-酸） 的转化率（处于游离酸形式或处于解离形式（例如，处于异葎草酸酯/盐 （isohumulate）或四氢-异葎草酸酯/盐（tetrahydro-isohumulate）的形式）， 对于六氢-异-α-酸（处于游离酸形式或处于六氢-异葎草酸酯/盐 （hexahydro-isohumulate）的形式）选择性超过90％。

根据本发明的方法可以进一步包括在氢化反应之前或在与氢化反应 相同的反应介质中将α-酸异构化成所述异-α-酸（或将四氢-α-酸异构化成 所述四氢-异-α-酸）的步骤。

根据本发明的方法可以进一步包括在氢化过程之后从获得的六氢-异 -α-酸产物相中分离含钌的非均相催化剂的步骤，例如通过离心、过滤、倾 析或通过另一种液-固分离技术。

在本发明的一个优选的实施方式中，含钌的非均相催化剂是氢化非均 相催化剂，包括在负载材料上的钌，包含至少0.1重量％的钌（基于总催 化剂重量，包括负载材料）和基于金属的至少5重量％的钌，其中金属来 自下组：银（Ag）、金（Au）、钴（Co）、铜（Cu）、铱（Ir）、镍（Ni）、 Pd、Pt、铑（Rh）和钌（Ru）。这些包含Ru的催化剂的负载材料可以是 碳类材料、氧化物或氢氧化物、合成聚合物、生物聚合物、金属结构、有 机-无机混合材料、沸石、粘土或盐材料。钌以金属、氢氧化物或氧化物 状态存在。优选地，含钌的非均相催化剂是使用碳或氧化铝作为负载材料 的含钌催化剂。

紧接着钌之后，一种或多种其他（贵）金属，例如，Ag、Au、Co、 Cu、Ir、Ni、Pd、Pt和Rh，也可以是导致六氢-异-α-酸的氢化催化剂的一 部分，并且这些（贵）金属能够以单独的相或者与钌的混合相形式或者以 合金形式存在。并且，可以使用含钌催化剂连同另一种非均相氢化催化剂 一起的组合，例如，Ru和Pd催化剂的组合（具有较高的以及有选择性的 C=C氢化活性）。钌能够以其金属状态或以氢氧化物或氧化物状态存在于 这些氢化催化剂中。

优选地，含钌催化剂中存在的钌部分或钌簇（cluster）的平均粒径为 至少1nm以及至多1000nm（如通过透射电子显微镜测量的）。

在本发明方法的另一个优选的实施方式中，异-α-酸或四氢-异-α-酸 （处于游离酸形式或处于解离形式（如处于异葎草酸酯/盐（isohumulate） 和四氢-异葎草酸酯/盐（tetrahydro-isohumulate）的形式））相对于氢化催 化剂的钌部分的摩尔比是在1至2000之间，优选在10至500之间，更优 选在20至200之间。

本发明的另一个目的提供了通过根据本发明的方法获得的啤酒花六 氢-异-α-酸组合物。具体地，所述啤酒花六氢-异-α-酸组合物包括至少50、 60、70或80重量％，优选至少85或90重量％的六氢-异-α-酸（基于α- 酸、异-α-酸和它们的氢化和/或还原衍生物的总质量），其中所述六氢-异-α- 酸组合物基本上不含源自无机还原剂的无机化合物，特别是硼氢化钠类还 原剂。优选地，如通过元素分析测定的，所述六氢-异-α-酸组合物包括小 于50ppm的含硼物质。六氢-异-α-酸可以处于其游离酸形式，或处于解离 形式。所述啤酒花六氢-异-α-酸组合物可以是无溶剂的或六氢-异-α-酸可以 溶解在合适的溶剂中。

附图说明

附图列表

图1示出了根据本发明，通过包含钌的非均相催化剂催化的，啤酒花 异-α-酸至六氢-异-α-酸的氢化反应。通常地，R是低级烷基，优选C₁-C₆烷基。

R=-CH₂CH(CH₃)₂：n-；

R=-CH(CH₃)₂：co-；

R=-CH(CH₃)CH₂CH₃：ad-；

R=-CH₂CH₂CH(CH₃)₂：pre-；

R=-CH₂CH₃：post-。

图2示出了用Ru/C催化剂氢化处于水中的二氢-异-α-酸和四氢-异-α- 酸，特别是反应物转化率的时间依赖性。

具体实施方式

令人惊讶的是，发明人发现使用含钌的非均相催化剂允许一步反应， 更具体地说，将啤酒花异-α-酸一步氢化成六氢-异-α-酸，无需使用无机还 原剂的还原步骤，例如通过使用碱金属硼氢化物。因此，含钌的非均相催 化剂能够催化异-3-己烯酰基侧链和异戊烯基侧链的C=C键以及异-3-己烯 酰基侧链的C=O键的氢化。相反，本领域已知的氢化催化剂，例如含Pd 的催化剂，仅催化异-3-己烯酰基侧链和异戊烯基侧链的C=C键的氢化。 当使用本领域已知的氢化催化剂（例如，含Pd和Pt的催化剂）时，异-3- 己烯酰基侧链的C=O键的还原需要使用无机还原剂（例如硼氢化钠或硼 氢化钾）的额外的还原步骤。

本发明提供了使用含钌的非均相催化剂用于将异-α-酸转化或氢化成 六氢-异-α-酸的改进方法（如图1示意性地示出）。因此，本发明涉及用于 氢化异-α-酸的方法，包括：在氢气存在下（纯氢或者与另一种气体的混合 物形式），不存在或存在合适溶剂的情况下，以及不存在或存在其他啤酒 花化合物（例如α-酸和β-酸）的情况下，混合含异-α-酸的进料和含钌的 非均相催化剂。使用含钌的非均相催化剂并且使α-酸和β-酸在过程进料 中，α-酸和β-酸被分别氢化为四氢-α-酸和六氢-β-酸。含钌的非均相催化 剂能够催化α-酸（具有两个异戊烯基侧链）和β-酸（具有三个异戊烯基侧 链）的异戊烯基侧链中的C=C键的氢化。

在本发明的上下文中，含异-α-酸的进料优选通过啤酒花提取物（例 如啤酒花α-酸浓缩提取物）的异构化获得的预异构化的α-酸提取物，所述 啤酒花提取物优选通过液体或超临界二氧化碳提取获得。在本发明的另一 个实施方式中，含异-α-酸的进料也可以是含异律草酸酯/盐（isohumulate） 的混合物或处于溶剂（如水、二氧化碳、有机溶剂（包括但不限于甲醇、 乙醇、1-丙醇、2-丙醇或这些醇溶剂的混合物或它们的混合物）中的异律 草酸酯/盐（isohumulate）（解离的异-α-酸）（例如异律草酸碱金属盐（alkali  metal isohumulate）或异律草酸碱土金属盐（alkaline earth metal  isohumulate））的溶液。

本发明还涉及使用含钌的非均相催化剂用于将四氢-异-α-酸氢化成六 氢-异-α-酸的方法，包括在氢气（纯氢或者与另一种气体的混合物形式） 存在下，不存在或存在合适溶剂的情况下，以及不存在或存在其他啤酒花 化合物（例如α-酸和β-酸）的情况下，混合含四氢-异-α-酸的进料（四氢- 异-α-酸，处于非解离形式或处于解离形式），和含钌的非均相催化剂。

本发明还涉及用于基本上同时将α-酸异构化和氢化成六氢-异-α-酸 （以及将四氢-α-酸异构化和氢化成六氢-异-α-酸）的方法。“基本上同时” 是指异构化和氢化发生在同一反应介质中，通过它们各自的催化剂进行催 化（即合适的异构化催化剂和含钌的非均相氢化催化剂）。优选地，选择 工艺条件以保证在反应介质中异构化步骤在氢化反应前面。然而，如果α- 酸的氢化发生在α-酸异构化前面，这将导致主要形成四氢-α-酸，接下来， 四氢-α-酸将被异构化成四氢-异-α-酸。随后，在根据本发明的含钌的非均 相催化剂上，这些四氢-异-α-酸将被氢化成六氢-异-α-酸。用于啤酒花α- 酸的异构化的合适的异构化催化剂是本领域技术人员已知的。优选地，用 于将α-酸异构化成异-α-酸（或将四氢-α-酸异构化成四氢-异-α-酸）的所述 催化剂是作为非均相催化剂起作用的碱土金属类化合物，其基本上不溶解 在含α-酸的进料中或溶解在（还原的）异-α-酸产物相中。更优选地，所 述异构化催化剂是铝酸盐、钛酸盐、硅酸盐或羟基磷灰石类型的碱土金属 类无机材料，包含镁、钙、锶或钡或它们的混合物。

在本发明的一个优选实施方式中，所述方法进一步包括在含氢气的气 氛下保持混合物的步骤，由此使用纯氢气或氢气与另一种气体（优选惰性 气体，例如氮气、氩气、氦气、二氧化碳或它们的混合物）混合通过增压 混合物来产生所述气氛。优选地，在氢气存在下所述反应混合物经受一个 温度，在该温度下含异-α-酸或四氢-异-α-酸的反应介质具有足够低的粘度 以便于与氢化催化剂混合，优选同时进行搅拌。优选地，所述温度为至少 293K。更优选地，允许氢化反应进行足够长的时间以达到95％以上，最 优选99％以上的异-α-酸（或四氢-异-α-酸）的转化率，对于六氢-异-α-酸 （处于非解离形式或处于解离形式，对于六氢-异律草酸酯/盐 （hexahydro-isohumulate）具有90％以上的选择性。如本领域技术人员所 理解的，给出了特定的底物相对于钌的比例，并且对于特定的含异-α-酸或 四氢-异-α-酸的过程进料，获得>90％的六氢-异-α-酸产率的反应时间依赖 于含钌的非均相催化剂的特性，包括但不限于在含钌催化剂中存在的钌簇 或钌部分的平均粒径或粒径分布以及负载材料的类型，并且还依赖于所使 用的工艺条件，例如反应温度和氢气压力。

在本发明的上下文中，含钌的非均相催化剂为氢化催化剂，包含至少 0.1重量％的钌（基于催化剂的总质量，包括负载材料）和基于金属的至 少5重量％的钌，其中金属来自下组：Ag、Au、Co、Cu、Ir、Ni、Pd、 Pt、Rh和Ru。这些含钌催化剂的负载可以是碳类的（例如，具有不同孔 径和粒径的碳或活性炭、碳纳米管、石墨烯类型材料）、（氢）氧化物（例 如，基于Mg、Ca、Sr、Ba、Al、Ti、Si的单一氧化物或混合氧化物）、合 成聚合物（例如，聚乙烯吡咯烷酮）、生物聚合物（例如，壳聚糖）、金属 结构（例如，金属网）、有机-无机混合材料（例如，金属-有机框架、配位 聚合物等）、沸石（天然来源的或合成来源的）、粘土（例如，膨润土）或 盐（例如，碱土金属类碳酸盐、硫酸盐等）。应当理解的是，这个列表不 是限制性的。其中非均相是指可以通过六氢-异-α-酸产物相的元素分析来 测量钌没有显著地或基本上没有溶解在产物相中。更具体地，“钌催化剂 没有显著地或基本上没有溶解”的意思是产物相基本上不含钌。如通过元 素分析测定的，可以在六氢-异-α-酸产物相中发现优选地小于0.01％，更 优选小于0.001％的钌存在于催化剂中。

紧接着钌之后，还可以存在一个或多个其他（贵）金属，例如，Ag、 Au、Co、Cu、Ir、Ni、Pd、Pt和Rh。同样，应当理解的是，这个列表不 是限制性的。这些额外的（贵）金属能够以单独相，或混合相，或与钌的 合金形式存在。含钌的催化剂也可以与另一种基于上述（贵）金属的氢化 非均相催化剂结合。钌能够以其金属状态或以氢氧化物或氧化物形式存在 于含钌的氢化催化剂中。含钌的氢化催化剂（因为它们出现在负载材料上） 中存在的钌部分或簇具有在1nm至1000nm之间变化的粒径分布，优选在 1.5nm至100nm之间，更优选在2nm至25nm之间（如通过透射电子显微 镜确定的）。

能够以在1至2000之间，更优选在10至500之间，并且最优选20 至200之间变化的异-α-酸（或四氢-异-α-酸）相对于氢化催化剂的钌部分 的摩尔比使用含钌的氢化催化剂。

在本发明的又一个实施方式中，在至少293K的中等温度下通过含钌 的非均相催化剂催化将异-α-酸（或四氢-异-α-酸）氢化成六氢-异-α-酸。优 选地，将反应混合物保持在293K至398K范围内的反应温度下，并且更 优选在333K和373K之间，最优选在343K和363K之间。将反应混合物 保持在优选的温度下持续在0.1至48小时范围内的反应时间，更优选在 0.5至24小时的范围内，最优选在1至12小时的范围内。在氢化反应期 间，含氢气的气氛保持在反应混合物的上面。可以使用纯氢气或可替代地 氢气与其他气体混合（具体地是惰性气体，如氮气、氦气、氩气、二氧化 碳或它们的混合物）。氢气的分压可以在0.02至10.0MPa之间变化。更优 选氢气的分压在0.1至5.0MPa的范围内，并且最优选在0.2至2.0MPa之 间。

在另一个实施方式中，有机分子可以在称为转移氢化的过程中用作氢 源，如在Heterogeneous Catalytic Transfer Hydrogenation and Its Relation to  Other Methods for Reduction of Organic Compounds(R.A.W.Johnstone et  al.，Chemical Reviews85(1985)129-170)中描述的。

含钌的非均相催化剂可在无溶剂条件下使用。可替代地，水、二氧化 碳和有机溶剂（例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或这些醇溶剂的混合 物）或它们的混合物可以用作反应介质。

此外，含钌的非均相催化剂可以通过简单离心、过滤、倾析，或通过 其他液-固分离技术从反应介质中分离，从而允许回收催化剂。

氢化过程可以在间歇反应器中进行，由此在氢化反应开始时将含钌的 催化剂和含异-α-酸（或四氢-异-α-酸）的进料装入间歇式反应器中。在另 一个实施方式中，在管式反应器中氢化催化剂用作固定床并且将含异-α- 酸（或四氢-异-α-酸）的进料泵送通过反应器，这允许在反应器出口处直 接收集六氢-异-α-酸产物。还可以使用非均相催化的技术人员通常已知的 其他反应器和工艺设计。这种反应器设置的非限制性列表可以在Applied  Heterogeneous Catalysis（J.-F.Lepage et al.,Institut  du Pétrole, Editions Technip,1987）中找到。

在无溶剂的条件下在异-α-酸（或四氢-异-α-酸）反应物的高度转化之 后，六氢-异-α-酸产物可以作为有机液相通过适合固-液分离的任何单元操 作来分离。优选的技术是离心或过滤含钌的非均相催化剂，或倾析液体层。 在溶剂存在下进行氢化反应的情况下，固-液分离可以获得处于水和/或有 机溶剂（如乙醇）中的六氢-异-α-酸产物的溶液。本发明的一个优点是， 在无溶剂氢化过程的情况下，不需要额外的工作操作（work-up operation） （例如萃取和蒸发过程）以获得高纯度的六氢-异-α-酸，作为产物相。

应当理解的是，不需要额外的还原步骤，进行根据本发明的氢化反应， 以获得六氢-异-α-酸，例如在现有技术中描述的由异-α-酸获得六氢-异-α- 酸的方法中就是这种情况。具体而言，在现有技术中，通过以下得到六氢 -异-α-酸，（i）通过碱金属硼氢化物还原异-α-酸以形成二氢-异-α-酸，随后 通过将所述二氢-异-α-酸（例如，Pd催化）氢化成六氢-异-α-酸；或（ii） 通过将异-α-酸（例如，Pd催化）氢化成四氢-异-α-酸，随后通过碱金属硼 氢化物还原所述四氢-异-α-酸以形成六氢-异-α-酸。因此，本发明的一个优 点是，获得的六氢-异-α-酸基本上不含源自无机还原剂的无机化合物，例 如硼氢化物或氢化铝类还原剂。特别地，获得的六氢-异-α-酸基本上不含 源自硼氢化物类还原反应的含硼物质。

本发明的另一个目的提供了在不使用应用无机还原剂（例如碱金属硼 氢化物（例如，硼氢化钠或硼氢化钾）或碱金属氢化铝（例如，硼氢化铝 锂））的还原反应情况下，可以通过根据本发明的方法获得的六氢-异-α- 酸组合物。所述六氢-异-α-酸组合物包括至少50、60、70、80、85或90 重量％的六氢-异-α-酸（以α-酸、异-α-酸和它们（氢化的和/或还原的）衍 生物的总质量计），并且基本上不含源自无机还原剂的无机化合物。更优 选的是，所述六氢-异-α-酸组合物基本上不含源自硼氢化物类还原反应的 含硼物质。更具体地，“基本上不含有含硼物质”的意思是所述组合物包括 小于50、40、30、20、10或5ppm的硼（如通过元素分析测定的）。

下面将参考实施例说明本发明的详细情况：

实施例1.用Ru/C催化剂无溶剂氢化异-α-酸

为了统计的可靠性，所有的氢化实验进行三次。异-α-酸反应物的起 始组合物为>96％的异-α-酸；在过程进料中基本上不存在还原的异-α-酸， α-酸含量为<1％并且β-酸含量为<3％。将具有2nm平均Ru粒径（如通过 透射电子显微镜测定的）的0.04克的5％Ru/C催化剂（≈0.02mmol Ru）， 加入0.36g的异-α-酸进料中（≈1mmol异-α-酸）。接着，搅拌反应混合物并 加热至333K、348K或363K持续不同的反应时间。所有反应容器用0.8MPa 的氢气增压。在氢化反应后，通过离心将粉末催化剂从反应混合物中分离。

通过配备二元泵、真空脱气装置、自动进样器、柱温箱、和二极管阵 列检测器的HPLC装置进行样品分析。两个Zorbax Extend C18柱（150mm 长×4.6mm内径，填充有5μm颗粒）串联使用。用氨（A溶剂）和由60％ 乙腈（v/v）和40％乙醇（v/v）组成的混合物（B溶剂）将由处于20％（v/v） 乙醇中的5mM醋酸铵组成的流动相调节至pH为9.95。流动速率设定在 0.4mL/min并进行溶剂梯度洗脱：0-12min：0-16％B，12-14min：16-25％ B，14-44min：25-40％B，44-54min：40-60％B，54-64min：60-90％B， 64-70min：90-100％B。柱温度保持在308K。注射100μL体积的过滤的样 品。在256nm下针对异-α-酸反应物和衍生的还原的异-α-酸产物，特别是 二氢-异-α-酸、四氢-异-α-酸和六氢-异-α-酸进行UV检测。在加入1mL乙 醇后分析来自无溶剂氢化实验的样品。

在333K的反应温度下，使用0.04g的5％Ru/C催化剂（反应物：钌 的摩尔比=50）将0.36g的异-α-酸转化为六氢-异-α-酸，在24h后六氢-异-α- 酸的产率>90％（表1，项目1）。在不添加5％Ru/C催化剂的情况下在333K 下进行的对照实验中，在24h反应时间后<1％的异-α-酸反应物被转化（表 1，项目2）。在与项目1相同，但是在348K下进行20h的实验中，也获 得>90％的六氢-异-α-酸的产率（表1，项目3）。在363K的反应温度下， 16h后六氢-异-α-酸的产率>90％（表1，项目5）。在没有5％Ru/C催化剂 的情况下在348或363K下进行的对照实验导致异-α-酸反应物<1％的转化 率（表1，项目4和6）。

还评估了具有较大Ru粒径的其他Ru/C催化剂。观察到，以较大的 平均Ru簇粒径（3nm-9nm）表征的5％Ru/C催化剂需要较长的反应时间 来获得>90％的六氢-异-α-酸的产量水平，但是发现这些Ru催化剂对六氢- 异-α-酸具有相同的高选择性。

还观察到，使用5％Ru/C催化剂，将在含异-α-酸的进料中低浓度存 在的α-酸和β-酸，分别氢化为四氢-α-酸和六氢-β-酸。

表1.用Ru/C催化剂无溶剂氢化异-α-酸

反应条件：反应物：钌的摩尔比=50；0.36g反应物；0.04g催化剂。

实施例2.用Ru/Al₂O₃催化剂无溶剂氢化异-α-酸

如在实施例1中描述的进行氢化实验，除了含Ru的催化剂的类型和 用量之外。这里使用具有3nm的平均Ru粒径的0.08g的5％Ru/Al₂O₃，替 代实施例1中应用的0.04g的5％Ru/C。

如实施例1中描述的进行样品分析。

在333K的反应温度下，使用0.08g的5％Ru/Al₂O₃催化剂（反应物： 钌的摩尔比=25）将0.36g的异-α-酸转化为六氢-异-α-酸，24h后六氢-异-α- 酸的产率>90％（表2，项目1）。使用较高的温度（348K和363K替代333K） 可以缩短获得>90％的六氢-异-α-酸的产率所需要的反应时间（如表2中的 项目2和3描述的）。

观察到，使用5％Ru/Al₂O₃催化剂，在过程进料中低浓度存在的α- 酸和β-酸，被分别氢化为四氢-α-酸和六氢-β-酸。

表2.用Ru/Al₂O₃催化剂无溶剂氢化异-α-酸

反应条件：反应物：钌的摩尔比=25；0.36g反应物；0.08g催化剂。

实施例3.用Ru/C催化剂氢化处于水中的异-α-酸

异-α-酸进料的起始组合物是溶解在水中的5重量％的异-α-酸（以异 葎草酸钾盐（potassium isohumulate salt）形式存在）；基本上没有还原的 异-α-酸存在于过程进料中，基于（α-酸+异-α-酸+β-酸）质量，α-酸含量为 <1％，并且β-酸含量为<1％。将0.08g的5％Ru/C催化剂（≈0.04mmol Ru） 加入溶解在水中的0.36g的异-α-酸（≈1mmol异-α-酸）中。接着，搅拌反 应混合物并加热至333K、348K或363K持续不同的反应时间。所有反应 容器用1.6MPa的氢气增压。在氢化反应之后，通过使用5μm的过滤器过 滤将粉末催化剂从反应混合物中分离。

如实施例1中描述的进行样品分析，除了样品后处理之外。这样分析 了反应样品，无需在乙醇中稀释。

在333K的反应温度下，使用0.08g的5％Ru/C催化剂（反应物：钌 的摩尔比=25）将溶解在水中的0.36g的异-α-酸转化为六氢-异-α-酸，24h 后六氢-异-α-酸的产率>90％（表3，项目1）。在与项目1相同，但是在 348K和363K的温度下进行的实验中，分别在20h和16h后也获得>90％ 的六氢-异-α-酸的产率（表3，项目3和5）。在没有添加5％Ru/C催化剂 的情况下在333K、348K和363K下进行的对照实验中，溶解在水中的<1％ 的异-α-酸反应物被转化（表3，项目2、4和6）。

与表3中项目1、3和5类似的氢化过程也使用在用于氢化过程之前 通过在流动氢气下在363K下保持催化剂1小时而预处理的5％Ru/C催化 剂来进行。预处理的5％Ru/C催化剂的催化性能类似于未处理的Ru催化 剂。

表3.用Ru/C催化剂氢化处于水中的异-α-酸

反应条件：反应物：钌的摩尔比=25；0.36g反应物；0.08g催化剂。

实施例4.用Ru/Al₂O₃催化剂氢化处于水中的异-α-酸

如实施例3中描述的进行氢化实验和样品分析，除了Ru催化剂的类 型和用量之外。在此我们使用0.16g的5％Ru/Al₂O₃。

在333K的反应温度下，使用0.16g的5%Ru/Al₂O₃催化剂（反应物： 钌的摩尔比=12.5）将溶解在水中的0.36g的异-α-酸转化为六氢-异-α-酸， 24h后六氢-异-α-酸的产率>90％（表4，项目1）。在348K和363K的反应 温度下进行的类似实验中，分别在20h和16h后也获得>90％的六氢-异-α- 酸的产率（表4，项目2和3）。

表4.用Ru/Al₂O₃催化剂氢化处于水中的异-α-酸

反应条件：反应物：钌的摩尔比=12.5；0.36g反应物；0.16g催化剂。

实施例5.用Ru/C催化剂氢化处于乙醇中的异-α-酸

异-α-酸进料的起始组合物是溶解在乙醇中的25重量％的异-α-酸；基 本上没有还原的异-α-酸存在于过程进料中，基于（α-酸+异-α-酸+β-酸）质 量，α-酸含量为<1％并且β-酸含量为<3％。将0.04g的5％Ru/C催化剂 （≈0.02mmol Ru）加入溶解在乙醇中的0.36g的异-α-酸（≈1mmol异-α-酸） 中。接着，搅拌反应混合物并加热至333K或348K持续不同的反应时间。 所有反应容器用2.0MPa的氢气增压。在氢化反应之后，通过离心将粉末 催化剂从反应混合物中分离。

如实施例1中描述的进行样品分析，除了在HPLC分析之前的样品 处理之外。这样分析了反应样品，无需进一步在乙醇中稀释。

在333K下，使用0.04g的5％Ru/C催化剂（反应物：钌的摩尔比=50） 将溶解在乙醇中的0.36g的异-α-酸转化为六氢-异-α-酸，28h后六氢-异-α- 酸的产率>90％（表5，项目1）。在与项目1相同，但是在348K下进行的 实验中，分别在24h后获得>90％的六氢-异-α-酸的产率（表5，项目3）。 在不添加Ru/C催化剂在333K和348K下进行的对照实验中，<1％的异-α- 酸反应物被转化（表5，项目2和4）。

表5.用Ru/C催化剂氢化处于乙醇中的异-α-酸

反应条件：反应物：钌的摩尔比=50；0.36g反应物；0.04g催化剂。

实施例6.用Ru/Al₂O₃催化剂氢化处于乙醇中的异-α-酸

如实施例5中描述的进行氢化实验和样品分析，除了含Ru的催化剂 的类型和用量之外。在此我们使用0.08g的5％Ru/Al₂O₃。

在333K的反应温度下，使用0.08g的5％Ru/Al₂O₃催化剂（反应物： 钌的摩尔比=25）将溶解在乙醇中的0.36g的异-α-酸转化为六氢-异-α-酸， 28h后六氢-异-α-酸的产率>90％（表6，项目1）。在348K的反应温度下 进行的类似实验中，在24h后获得>90％的六氢-异-α-酸的产率（表6，项 目2）。

表6.用Ru/Al₂O₃催化剂氢化处于乙醇中的异-α-酸

反应条件：反应物：钌的摩尔比=25；0.36g反应物；0.08g催化剂。

实施例7.用Ru/C和Pd/C催化剂无溶剂氢化异-α-酸

异-α-酸反应物的起始组合物是>96％的异-α-酸；基本上没有还原的异 -α-酸存在于过程进料中，α-酸含量为<1％并且β-酸含量为<3％。将0.04g 的5％Ru/C催化剂（≈0.02mmol Ru）加入0.36g的异-α-酸进料中（≈1mmol 异-α-酸）用于Ru催化的异-α-酸氢化实验。将0.04g的5％Pd/C（≈0.02mmol Pd）加入0.36g的异-α-酸进料中（≈1mmol异-α-酸）用于Pd催化的异-α- 酸氢化。接着，搅拌反应混合物并加热至348K，对于使用含Ru催化剂的 氢化实验持续20h的反应时间并且对于使用Pd类催化剂的氢化实验持续 16h。所有反应容器用0.8MPa的氢气增压。在氢化反应之后，通过离心将 粉末催化剂从反应混合物中分离。

如实施例1中描述的，进行样品分析。

表7.用Ru/C和Pd/C催化剂无溶剂氢化异-α-酸

反应条件：反应物：钌的摩尔比=50；反应物：钯的摩尔比=50；0.36g反应物；0.04g 催化剂；348K。

在348K的反应温度下，使用0.04g的5％Ru/C催化剂（反应物：钌 的摩尔比=50）将0.36g的异-α-酸转化成六氢-异-α-酸，20h后六氢-异-α- 酸的产率>90％（表7，项目1）。在相同的反应温度下，使用0.04g的5％ Pd/C催化剂（反应物：钯的摩尔比=50）将相同量的异-α-酸反应物转 化>99％，16h后六氢-异-α-酸的产率低于1％，并且四氢-异-α-酸的产率超 过90％（表7，项目2）。

实施例8.用Ru/C和Pd/C催化剂的组合无溶剂氢化异-α-酸

异-α-酸反应物的起始组合物是>96％的异-α-酸；基本上没有还原的异 -α-酸存在于过程进料中，α-酸含量为<1％并且β-酸含量为<3％。将0.04g 的5％Ru/C催化剂（≈0.02mmol Ru）和0.04g的5％Pd/C（≈0.02mmol Pd） 加入0.36g的异-α-酸进料中（≈1mmol异-α-酸）。接着，搅拌反应混合物 并加热至333K、348K或363K持续不同的反应时间。所有反应容器用 0.8MPa的氢气增压。在氢化反应之后，通过离心将粉末催化剂从反应混 合物中分离。

如实施例1中描述的，进行样品分析。

表8.用Ru/C和Pd/C催化剂的组合无溶剂氢化异-α-酸

反应条件：反应物：（钌+钯）的摩尔比=25；0.36g反应物；0.04g Ru/C催化剂+0.04gPd/C 催化剂。

在333K的反应温度下，使用0.04g的5％Ru/C和0.04g的5％Pd/C（反 应物：（钌+钯）的摩尔比=25）将0.36g的异-α-酸转化成六氢-异-α-酸，16h 后六氢-异-α-酸的产率>90％（表8，项目1）。在与项目1相同，但是在 348K和363K下进行的氢化实验中，分别在12h和8h后也获得>90％的六 氢-异-α-酸的产率（表8，项目2和3）。

实施例9.用Ru/C催化剂氢化处于水中的异-α-酸、二氢-异-α-酸和四氢-异-α-酸

反应物的起始组合物是溶解在水中的5重量％的异-α-酸，或5重量％ 的二氢-异-α-酸，或5重量％的四氢-异-α-酸（全部以衍生钾盐的形式存 在）；除了预期的反应物（分别为异-α-酸、二氢-异-α-酸和四氢-异-α-酸） 之外，基本上没有其他（还原的）异-α-酸存在于过程进料中，基于（α- 酸+（还原的）异-α-酸+β-酸）质量，α-酸含量为<1％并且β-酸含量为<1％。 将0.08g的5％Ru/C催化剂（≈0.04mmol Ru）加入溶解在水中的0.36g的 异-α-酸（≈1mmol异-α-酸）中，或加入溶解在水中的0.36g的二氢-异-α- 酸（≈1mmol二氢-异-α-酸）中，或加入溶解在水中的0.36g的四氢-异-α- 酸（≈1mmo l四氢-异-α-酸）中。接着，搅拌反应混合物并加热至348K持 续不同的反应时间。所有反应容器用1.6MPa的氢气增压。在氢化反应之 后，通过过滤将粉末催化剂从反应混合物中分离。

如实施例1中描述的，进行样品分析，除了样品后处理之外。这样分 析反应样品，无需在乙醇中稀释。

在348K的反应温度下，使用0.08g的5％Ru/C催化剂（反应物：钌 的摩尔比=25）将溶解在水中的0.36g的异-α-酸转化为六氢-异-α-酸，20h 后六氢-异-α-酸的产率>90％（表9，项目1）。在348K的反应温度下，使 用0.08g的5％Ru/C催化剂（反应物：钌的摩尔比=25）将溶解在水中的 0.36g的二氢-异-α-酸转化为六氢-异-α-酸，12h后六氢-异-α-酸的产率>90％ （项目3）。在没有5％Ru/C催化剂的对照试验中，<1％的二氢-异-α-酸反 应物被转化（项目4）。在348K的反应温度下，使用0.08g的5％Ru/C催 化剂（反应物：钌的摩尔比=25）将溶解在水中的0.36g的四氢-异-α-酸转 化为六氢-异-α-酸，16h后六氢-异-α-酸的产率>90％（项目5）。在没有 5%Ru/C催化剂的对照实验中，<1％的四氢-异-α-酸反应物被转化（项目6）。

在图2中报道了二氢-异-α-酸和四氢-异-α-酸的转化率的反应时间依 赖性，两者都导致六氢-异-α-酸产物。

表9.用Ru/C催化剂氢化处于水中的异-α-酸、二氢-异-α-酸和四氢-异-α- 酸

反应条件：反应物：钌的摩尔比=25；0.36g反应物；0.08g催化剂；348K。

实施例10.在无溶剂氢化异-α-酸中回收Ru/C催化剂

如实施例1中描述的进行氢化实验和样品分析。在通过离心将Ru/C 催化剂粉末从反应混合物中分离之后，将Ru/C催化剂重新用于下一个异 -α-酸氢化中。

在333K的反应温度下，使用0.04g的5％Ru/C催化剂（反应物：钌 的摩尔比=50）将0.36g的异-α-酸转化为六氢-异-α-酸，24h后六氢-异-α- 酸的产率>90％（表10，项目1）。在相同的反应温度下，使用0.04g回收 的5％Ru/C催化剂（反应物：钌的摩尔比=50）将0.36g的异-α-酸转化为 六氢-异-α-酸，24h后六氢-异-α-酸的产率>90％（表10，项目2）。而且在 更高反应温度的情况下（348K和363K），如在表10，项目3至6中证明 的，当回收时，在氢化活性和选择性方面，5％Ru/C催化剂的性能证明是 稳定的。

表10.无溶剂氢化异-α-酸中回收Ru/C催化剂

反应条件：反应物：钌的摩尔比=50；0.36g反应物；0.04g5%Ru/C催化剂。

实施例11.用Ru/C催化剂氢化异-α-酸：对反应产物进行元素分析

通过ICP-AES设备进行反应样品的元素分析。用于检测Ru的谱线是 240.272nm。在反应样品的元素分析之前，确定校准曲线用来使Ru浓度与 检测信号的强度相关联。在水中稀释100倍之后分析来自无溶剂氢化实验、 在水中的氢化实验和在乙醇中的氢化实验的样品。

在无溶剂条件下、在水介质中以及在乙醇介质中的氢化实验的条件 下，通过ICP-AES检测出没有Ru从Ru/C催化剂浸出到反应介质中。在 所有的情况下，在氢化实验的过程中少于0.01％的Ru从5％Ru/C催化剂 溶解进入产物相中。

通过考虑本文所公开的本发明的说明书和实践，本领域技术人员应当 清楚本发明的其他实施方式。应当指出的是，说明书和实施例应当认为仅 是示例性的，本发明的真正范围和精神由随附的权利要求指出。