红茴香提取液及含有红茴香提取液的外用透皮吸收制剂

摘要

本发明公开了一种红茴香提取液及含有红茴香提取液的外用透皮吸收制剂，该红茴香提取液是将红茴香根皮或茎皮粗粉用药材2~3倍量浓度为70~90%的乙醇浸泡后，渗漉，收集药材3~5倍量的药液为初漉液，另存；继续收集药材4~5倍量的药液为续漉液，减压回收乙醇，浓缩至干，所得续漉液的浓缩干膏转溶于初漉液中，得到的红茴香提取液的药液比为1:3~5。该提取液加入辅料制成外用的透皮吸收制剂，如气（喷）雾剂、凝胶剂、贴膏剂等，这些制剂均具有消肿、散瘀、活血、止痛的功能，用于跌打损伤、风湿类风湿性关节炎，湿疹、皮炎、带状泡疹等皮肤病的治疗透皮吸收率高，疗效好，患者使用方便，而且制作方便，安全性高。

说明书

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种红茴香提取液及含有红茴香提取液的外用透皮吸 收制剂。

背景技术

红茴香系木兰科八角属植物莽草（Lllicium lanceolatum A.C Smith）干燥的根或茎的 皮，具有消肿散瘀、活血止痛的功效，可用于跌打损伤，风湿类风湿性关节炎的治疗。目 前除民间偶有粉剂，酒剂口服或外用治疗上述疾病外，现有泰康药业独家生产红茴香注射 液，由于注射剂属于高危制剂，有一定的毒性，且使用不便。

目前亟需一种疗效好，安全性高，使用方便的红茴香提取液及其外用透皮吸收制剂。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足之处提供一种红茴香提取液及含有红茴香提取液的外 用透皮吸收制剂。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种红茴香提取液，该提取液是通过以下步骤得到的：将红茴香根皮或茎皮粗粉用药 材2~3倍重量浓度为70~90%的乙醇浸泡24~48小时，渗漉，收集药材3~5倍重量的药液 为初漉液，另存；继续收集药材4~5倍量的药液为续漉液，减压回收乙醇，浓缩至干，所 得续漉液的浓缩干膏转溶于初漉液中，得到的红茴香提取液的药液比为1:3~5（即每g红 茴香药材制备得到3~5mL红茴香提取液）。本发明所述的粗粉粒径为12~20目。

所述的红茴香提取液在制备活血化瘀，抗炎，消肿，止痛的药物中的应用。

本发明提取液加入药学上规定的辅料制成外用透皮吸收制剂。该外用透皮吸收制剂具 有活血化瘀，抗炎，消肿，止痛的功能。所述的外用透皮吸收制剂为气（喷）雾剂、凝胶 剂或贴膏剂。

所述的外用透皮吸收制剂用于治疗风湿类风湿性关节炎，跌打损伤及皮肤病；所述的 皮肤病为湿疹、皮炎、带状泡疹。

利用上述红茴香提取液制备得到的红茴香气雾剂包含以下组分：含红茴香提取液 200~400mL、甘油20~40mL、乙基纤维素2~10g、氮酮10~20mL、冰片10~20g、薄荷油 10~20mL，用浓度为75%的乙醇加至800~1000mL。

上述红茴香气雾剂是通过以下步骤制备得到的：每200~400mL的红茴香提取液中加入 甘油20~40mL、乙基纤维素2~10g、氮酮10~20mL、冰片10~20g、薄荷油10~20mL，搅 拌溶解，再用浓度为75%的乙醇加至800~1000mL，过滤；灌装时压入抛射剂氟利昂或丁 烷。

利用上述红茴香提取液制备得到的红茴香凝胶剂包含以下组分：红茴香提取液 200~400mL、冰片10~20g、氮酮5~20mL、薄荷油10~20mL、卡波姆94010~20g、 聚乙烯醇10~20g、羧甲基纤维素钠10~20g、明胶10~20g、甘油100~200mL，水适量，制 成红茴香凝胶剂1000g。

上述红茴香凝胶剂是通过以下步骤制备得到的：

a)向每200~400mL的红茴香提取液中加入冰片10~20g、氮酮5~20mL、薄荷油 10~20mL，搅拌溶解成药液；

b)卡波姆94010~20g、聚乙烯醇10~20g、羧甲基纤维素钠10~20g、明胶10~20g加 适量水加热溶解，加入甘油100~200mL，搅拌均匀，即成胶浆；

c)先将“b)”步骤制备得到的胶浆加热至40~60℃，再在搅拌下缓缓加入“a)”步骤制 备得到的药液，滴加浓度为10%的三乙醇胺水溶液，使成pH值为6.5-7.5，继续搅拌直至 形成均匀的凝胶，再搅拌30~40min，即得。

利用上述红茴香提取液制备得到的红茴香贴膏剂包含以下组分：红茴香提取液 200~400mL、冰片5~10g、薄荷油10~20mL、氮酮5~10mL、吐温-805~10mL、羧甲基纤 维素钠（CMC-Na）20~30g、明胶10~20g、聚乙烯醇（PVA）10~20g，甘油150~200g。

上述红茴香贴膏剂是通过以下步骤制备得到的：

a)向每200~400mL的红茴香提取液中加入冰片5~10g、薄荷油10~20mL、氮酮 5~10mL、吐温-805~10mL搅拌溶解成药液；

b)将羧甲基纤维素钠20~30g、明胶10~20g、聚乙烯醇10~20g用水加热溶解，加入甘 油150~200g，搅拌均匀成胶浆；

c)先将步骤“b)”制备得到的胶浆加热至40~60℃，再在搅拌下缓缓加入“a)”步骤制 备得到的药液及适量水，继续搅拌0.5~1小时，放冷，得到胶浆；

d)将“c)”步骤制备得到的胶浆铺在玻璃板上，定型后40~60℃干燥2~4小时，得到凝 胶；

e)将干燥过的凝胶切片，包装于膏药布或胶布中，即得。

与现有技术比较本发明的有益效果：本发明提取液及外用透皮吸收制剂均具有消肿散 瘀、活血止痛的功效，可用于跌打损伤，风湿类风湿性关节炎的治疗。本发明所述的外用 透皮吸收制剂中分别加入了一定量的冰片、氮酮和薄荷油，具有优异的透皮吸收效果，同 时可减轻或避免药物不良反应，具有安全性高、稳定性高（制备的红茴香气（喷）雾剂、 凝胶剂、贴膏剂在温度30℃、相对湿度60%条件下放置半年稳定性好，红茴香中有效成分 槲皮苷含量基本不变），疗效好，生产方便、成本低，患者，药效持久、使用方便等优点。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员 来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本 发明的保护范围。

本发明制剂经透皮吸收试验证明有一定的透皮吸收作用，透过百分比可达30%以上（见 试验例1）。该制剂经动物试验证明有镇痛抗炎作用，效果相当于云南白药气雾剂和扶他林 软膏（见试验例2）。该制剂经临床初步观察对皮肤科激光治疗面部痤疮有较好的止痛作用 （见试验例3）。

实施例1红茴香提取液

红茴香根皮粗粉（12~20目）200~400g，用药材2倍量浓度为75%的乙醇浸泡48小时， 渗漉，收集药材4倍量的药液为初漉液，另存；继续收集药材4倍量的药液为续漉液，减 压回收续漉液中的乙醇，浓缩至干，所得续漉液的浓缩干膏转溶于初漉液中，得到的红茴 香提取液的药液比为1:4。

实施例2红茴香提取液

红茴香茎皮粗粉（12~20目）400g，用药材3倍量浓度为85%的乙醇浸泡36小时，渗 漉，收集药材5倍量的药液为初漉液，另存；继续收集药材5倍量的药液为续漉液，减压 回收续漉液中的乙醇，浓缩至干，所得续漉液的浓缩干膏转溶于初漉液中，得到的红茴香 提取液的药液比为1:5。

实施例3红茴香气雾剂

（1）红茴香提取液的制备：

红茴香根皮粗粉（12~20目）200g，用药材2倍量浓度为75%的乙醇浸泡48小时，渗 漉，收集药材4倍量的药液为初漉液，另存；继续收集药材4倍量的药液为续漉液，减压 回收续漉液中的乙醇，浓缩至干，所得续漉液的浓缩干膏转溶于初漉液中，得到的红茴香 提取液的药液比为1:4。

（2）红茴香气雾剂配方：取上述红茴香提取液200ml、甘油30mL、乙基纤维素6g、 氮酮15mL、冰片15g、薄荷油15mL、浓度为75%的乙醇加至1000mL。

配制方法：将红茴香提取液加甘油30mL、乙基纤维素6g、氮酮15mL、冰片15g、薄 荷油15mL搅拌溶解，再加75%乙醇至全量1000mL，过滤，分装，即得。罐装时压入30%~40% 的抛射剂氟利昂或丁烷即可。

实施例4红茴香气雾剂

（1）红茴香提取液的制备：

红茴香根皮粗粉（12~20目）200~400g，用药材3倍量浓度为85%的乙醇浸泡36小时， 渗漉，收集药材5倍量的药液为初漉液，另存；继续收集药材5倍量的药液为续漉液，减 压回收续漉液中的乙醇，浓缩至干，所得续漉液的浓缩干膏转溶于初漉液中，得到的红茴 香提取液的药液比为1:5。

（2）红茴香气雾剂配方：取上述红茴香提取液400ml、甘油40mL、乙基纤维素10g、 氮酮20mL、冰片20g、薄荷油20mL，用浓度为75%的乙醇加至800mL。

配制方法：红茴香提取液加甘油40mL、乙基纤维素10g、氮酮20mL、冰片20g、薄 荷油20mL搅拌溶解，再加75%乙醇至全量800mL，过滤，分装，即得。罐装时压入30%~40% 的抛射剂氟利昂或丁烷即可。

实施例5红茴香凝胶剂

配方：红茴香提取液200ml、卡波姆-94015g、聚乙烯醇（PVA）15g、羧甲基纤维素 钠（CMC-Na）15g、明胶15g、甘油150mL、氮酮10mL、冰片15g、薄荷油15mL，水适 量，浓度为10%的三乙醇胺水溶液适量，制成1000g。红茴香提取液按照实施例3方法制 备得到。

配制方法：

①红茴香提取液中加入处方中的冰片、氮酮、薄荷油搅拌溶解成药液。

②卡波姆940、PVA、CMC-Na、明胶加水适量加热溶解，加入甘油，搅拌均匀即成胶 浆。

③先将②项胶浆加热至45℃，再在搅拌下缓缓加入①项的药液，滴加浓度为10%的三 乙醇胺水溶液，使成pH值为7，继续搅拌直至形成均匀的凝胶，再搅拌30分钟，制成1000g 凝胶即得。

实施例6红茴香凝胶剂

配方：红茴香提取液400ml、卡波姆-94020g、聚乙烯醇（PVA）20g、羧甲基纤维素 钠（CMC-Na）20g、明胶20g、三乙醇胺1~2mL、甘油200mL、氮酮20mL、冰片10g、 薄荷油20mL，浓度为10%的三乙醇胺水溶液适量，加水适量，制成1000g。红茴香提取液 按照实施例4方法制备得到。

配制方法：

①红茴香提取液中加入处方中的冰片、氮酮、薄荷油搅拌溶解成药液。

②卡波姆940、PVA、CMC-Na、明胶加水适量加热溶解，加入甘油，搅拌均匀即成胶 浆。

③先将②项胶浆加热至55℃，再在搅拌下缓缓加入①项的药液，滴加浓度为10%的三 乙醇胺水溶液，使成pH值为7，继续搅拌直至形成均匀的凝胶，再搅拌30分钟，制成1000g 凝胶即得。

实施例7红茴香贴膏剂

配方：红茴香提取液200ml、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）20g、明胶15g、聚乙烯醇 （PVA）15g、甘油150g、冰片5g、薄荷油15mL、吐温-805mL、氮酮5mL、水适量制 成250贴。红茴香提取液按照实施例3方法制备得到。

配制方法：

①红茴香提取液中加入冰片、薄荷油、氮酮、吐温-80，搅拌溶解成药液；

②将CMC-Na、明胶、PVA用适量水加热溶解成胶浆状，再加入甘油搅拌均匀成胶浆。

③先将步骤②的到的胶浆加热至45℃，再在搅拌下缓缓加入步骤①得到的药液及适量 水，继续搅拌0.5小时，放冷，得到胶浆；

④将③步骤得到的胶浆铺在玻璃板上，定型后40~60℃干燥3小时，得到凝胶；

⑤将凝胶按照一定规格切片，并包装于膏药布或胶布中即得。

实施例8红茴香贴膏剂

配方：红茴香提取液240ml、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）30g、明胶20g、聚乙烯醇 （PVA）20g、甘油200g、冰片10g、薄荷油20mL、吐温-8010mL、氮酮10mL、水适量制 成300贴。红茴香提取液按照实施例4方法制备得到。

配制方法：

①红茴香提取液中加入冰片、薄荷油、氮酮、吐温-80，搅拌溶解成药液；

②将CMC-Na、明胶、PVA用适量水加热溶解成胶浆状，再加入甘油搅拌均匀成胶浆。

③先将步骤②的到的胶浆加热至45℃，再在搅拌下缓缓加入步骤①得到的药液及适量 水，继续搅拌1小时，放冷，得到胶浆；

④将③步骤得到的胶浆铺在玻璃板上，定型后60℃干燥2小时，得到凝胶；

⑤将凝胶按照一定规格切片，并包装于膏药布或胶布中即得。

以下通过药效及临床试验说明本发明红茴香提取液及含有红茴香提取液的外用透皮 吸收制剂的药效，其中，红茴香提取液按照实施例1方法制备得到；红茴香气雾剂为按照 实施例3方法制备得到；红茴香凝胶剂为按照实施例5方法制备得到；红茴香贴膏剂为按 照实施例7方法制备得到。

试验例1

通过透皮吸收试验研究红茴香外用透皮吸收制剂的透皮吸收率：

红茴香主要含槲皮苷等有效成分，因此透皮吸收试验以槲皮苷的累积渗透量为指标。

离体鼠皮的制备用8%硫化钠溶液将小鼠脱毛，洗净后，再将动物饲养24h，断颈处 死后取腹部皮肤，去除皮下脂肪，用生理盐水反复洗净，滤纸吸去表面水分，备用。

体外透皮试验将小鼠皮肤固定在接受池与供给池之间，精密吸取红茴香气雾剂 0.5mL、红茴香凝胶剂、红茴香贴膏剂于皮肤上，皮肤角质层朝上，与供试品紧密接触， 接受池（扩散面积为1.5386cm²，容积为20mL）内盛生理盐水为接受液，且接受液与皮肤 真皮层刚好接触，置于（37±0.5）℃恒温水浴中，以200r/min的转速搅拌。分别于2、4、 8、12、24h取样5mL，同时补充等体积的生理盐水。取出的接受液微孔滤膜过滤，进样 20μL，记录峰面积，计算槲皮苷浓度，并计算累积渗透量（Q）：

$Q_n=({\mathrm{VC}}_n+\underset{i=1}{\overset{n-1}{\Sigma }}{C}_i{V}_i)/A$

其中V为接受液总体积，C_n为第n个取样点测得的药物浓度（μg·mL^-1），C_i为第i个 取样点测得的药物浓度（μg·mL^-1），V_i为取样体积，A为扩散渗透面积（cm²）。

表1为透皮吸收试验结果。

表1透皮吸收试验结果

试验例2

采用小鼠尾压镇痛实验、小鼠耳肿胀实验和大鼠足跖肿胀实验观察红茴香外用透皮吸 收制剂的镇痛抗炎作用。

1对小鼠尾压痛痛阈值的影响

选取体重18~22g的SPF级KM小鼠，将小鼠置于固定器内，尾部和四肢暴露在固定 器外，待动物安静后进行实验。测痛前在小鼠尾部距尾尖1/3处作为施压点标记，施压时 以小鼠出现挣扎或嘶叫作为疼痛反应指标，此压力值即为该鼠痛阈值，连测二次，取平均 值作为对照值。共挑选70只小鼠，随机分成7组（10只/组），雌雄各半，即空白组、云 南白药组（5mL/kg）、扶他林组（50mg/kg）、红茴香气雾剂组（500mg/kg）、红茴香凝胶剂 组（500mg/kg）、红茴香贴膏剂组（500mg/kg）、红茴香提取液组（500mg/kg）。给药时用 微量注射器将药物涂抹于小鼠尾部受压点，测定给药后15min、30min痛阈值，计算Δ痛 阈（Δ痛阈=药后痛阈值-药前痛阈值）。结果表明：与空白组比较，红茴香外用透皮吸收制 剂及红茴香提取液给药后15min、30min均能显著提高小鼠尾压痛阈值（P﹤0.05,P﹤0.01）， 效果比云南白药气雾剂好，与扶他林软膏相当。试验结果见表2

表2对小鼠压痛痛阈值的影响（n=10）

注：与空白组比较，*P﹤0.05，**P﹤0.01。

2对小鼠耳肿胀的影响

取SPF级雄性KM小鼠，体重18~22g，随机分为7组（10只/组），即空白组、云南 白药组（5mL/kg）、扶他林组（50mg/kg）、红茴香气雾剂组（500mg/kg）、红茴香凝胶剂组 （500mg/kg）、红茴香贴膏剂组（500mg/kg）、红茴香提取液组（500mg/kg）。给药时用微 量注射器将药物涂抹于小鼠左右耳廓。耳廓给药30min后，利用微量注射器将0.05mL二 甲苯分别滴于右耳两侧，保证所滴位置一致，左耳作对照。3h后将小鼠脱颈椎处死，沿耳 廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆形耳片，称重， 求左右耳片重量之差作为肿胀度，与空白组比较组间差异。结果表明：与空白组比，红茴 香外用透皮吸收制剂及红茴香提取液能显著减轻二甲苯所致小鼠耳肿胀程度（P﹤0.05）。 试验结果见表3。

表3对小鼠耳肿胀的影响（n=10）

注：与空白组比较，*P﹤0.05，**P﹤0.01。

3对大鼠角叉菜胶足跖肿胀的影响

取SPF级雄性大鼠，体重180~220g，随机分为7组（10只/组），即空白组、云南白 药组（1mL/kg）、扶他林组（10mg/kg）、红茴香气雾剂组（100mg/kg）、红茴香凝胶剂组 （100mg/kg）、红茴香贴膏剂组（100mg/kg）、红茴香提取液组（100mg/kg）。于右后足踝 关节处标记，利用足跖容积测量仪先测大鼠正常右后足跖体积。利用微量注射器将药物涂 抹于右后足跖部。足趾给药30min后，每只鼠右后足跖皮下注射1%角叉菜胶0.1mL，并 于给角叉菜胶后30、60、120、240、360min再测大鼠右后足跖体积（mL），并计算肿胀 度（肿胀度=给角叉菜胶后不同时间足跖体积-给角叉菜胶前同侧足跖体积）。结果表明： 与空白组比较，红茴香外用透皮吸收制剂及红茴香提取液于给药后30min能显著减轻大鼠 足跖肿胀程度（P﹤0.05）。试验结果见表4。

表4对大鼠角叉菜胶足跖肿胀的影响（n=10）

注：与空白组比较，*P﹤0.05，**P﹤0.01。

以上药效学研究结果表明红茴香外用透皮吸收制剂及红茴香提取液能显著提高小鼠 尾压痛阈值，减轻二甲苯所致小鼠耳肿胀程度及大鼠足跖肿胀程度，效果与云南白药气雾 剂、扶他林软膏基本相当。

试验例3

通过自身半边脸对照研究和随机对照研究，并使用视觉模拟疼痛标尺（VAS）评分分 别比较红茴香喷雾剂的临床外用湿敷止痛效果。

1资料和方法

1.1病例选择选择我院皮肤科门诊进行点阵CO₂激光治疗面部痤疮并愿意参加本临床 观察的患者。排除标准包括：①对红茴香喷雾剂制剂中成分过敏的患者；②妊娠或哺乳期 妇女；③有严重器质性病变患者；④有精神障碍性疾病患者；⑤不能配合治疗和临床观察 的患者。

1.2一般资料总计10例患者参加本临床疗效观察。10例患者诊断为面部痤疮疤痕，以 2个月为间期，总计进行了43次面部点阵CO₂激光治疗；10例面部痤疮疤痕患者中男性6 例，女性4例，年龄21~35岁，平均26.4岁。

1.3研究方案设计10例点阵CO₂激光治疗面部痤疮疤痕患者采用自身半边脸对照研究， 每次治疗时随机选择患者的左侧或者右侧面颊为研究侧，对侧为对照侧，总计进行43次 自身半边脸对照研究。研究侧在点阵CO₂激光治疗前半小时至一小时用红茴香喷雾剂湿敷 （即为研究组），对照侧不敷任何制剂（即为对照组）。研究侧和对照侧每次治疗时点阵CO₂激光参数设置以及操作方法相同。激光点阵CO₂激光治疗结束后立即询问患者治疗时两侧 面部的疼痛情况以及有无头晕、乏力、抽搐等不良反应，并让患者在VAS上分别画出研究 侧和对照侧的疼痛程度。

1.4疼痛评价标准采用VAS进行评价：标尺长度为10cm，标尺两端分别标有0和10， 0代表无疼痛，10代表不能忍受的最剧烈疼痛。患者在0和10之间划线代表他们的疼痛 程度。

1.5不良事件观察询问、观察患者每次使用红茴香喷雾剂后是否有头晕、乏力、红斑、 水疱、抽搐、意识障碍等不良反应。

1.6统计分析对10例面部痤疮疤痕患者43次面部点阵CO₂激光治疗时两侧面部的疼痛 程度评分用t检验进行统计分析，P值＜0.05有统计学意义。

2结果

2.110例面部痤疮疤痕患者43次点阵CO₂激光治疗时的自身对照研究结果显示研究侧疼 痛VAS评分显著小于对照侧（P=0.000，见表5）。

表510例面部痤疮患者43次点阵CO₂激光治疗时疼痛评分统计分析结果

2.2所有患者外用红茴香喷雾剂未出现任何不良反应。

综上所述，本临床观察结果显示红茴香喷雾剂有良好的止痛效果，可以作为点阵CO₂激光治疗时的外用止痛剂。