Synthesis and properties of aminopropyl nucleosides and nucleic acids

摘要

Nucleoside analogen zijn als therapeutische klasse reeds lang gek end voor hun antivirale werking. Onder hen vormen de acyclische nucleosi de fosfonaten een aparte subklasse waaronder een aantal sterk actieve an alogen met een breed spectrum aan antivirale activiteit. Als voorbeeld k unnen hier het 9-(S)-[3-hydroxy-2-(phosphono-methoxy)propyl]cytosine&nbs p;[(S)-HPMPC; cidofovir, Vistide] en het 9-[2-(phosphono-methoxy)ethyl]a denine [PMEA, adefovir, Viread] aangehaald worden. Deze worden resp ectievelijk gebruikt voor de behandeling van cytomegalovirus retinitis i n immunogecomprimeerde patiënten, en voor de behandeling van AIDS. In onze speurtocht naar krachtige en selectieve antivirale nucleoside fo sfonaten, werden de synthese en eigenschappen bestudeerd van analogen me t een supplementaire amine groep in de zijketen. Verschillende analogen werden bereid en geëvalueerd, maar slechts een beperkte activiteit kon a angetoond worden tegen het herpes simplex (HSV) en varicella zoster viru s (VZV). In een tweede deel van ons onderzoekswerk, werden dezelfde acycli sche nucleoside analogen aangewend als bouwstenen om kleine stukjes DNA analogen te maken. De aldus bekomen aminopropyl nucleïnezuren (APNAs) zo uden het meest eenvoudige alternatieve nucleïnezuur kunnen vormen. In he t verleden werd reeds de theorie geopperd dat RNA – ribonucleïnezuur – d e voorloper was van het DNA, dat nu voor alle levensvormen op aarde het centrale informatiesysteem vormt. Het DNA zou dus uit het RNA geëvolueer d zijn als informatiedrager. Maar vermits RNA zelf reeds een complex mol ecule is, wat zou dan de voorloper van RNA geweest zijn? Een recente publicatie suggereert dat een ander nucleïnezuur de dienst k an uitgemaakt hebben, namelijk het (L)-a-threofuranosyl analoog of TNA. In dit rapport werd aangetoond dat TNA strengen een stabiele dubbele hel ix kunnen vormen met zowel complementaire DNA als RNA strengen. Deze eig enschap wordt juist beschouwd als één van de noodzakelijke voorwaar den voor een systeem om als voorloper van RNA te kunnen functioneren. An derzijds is er recent ook heel wat belangstelling voor potentiële nieuwe antisense moleculen (dit is een strategie voor het blokkeren van de tra nsfer van informatie voor het aanmaken van proteïnen). Daarom werden ami nopropyl oligonucleotiden ontwikkeld (R en S-3’-APNA evenals R en S-2’-A PNA) door reductie van het aantal koolstofatomen van een NH-TNA nucleoti de structuur met terzelfdertijd een vermindering van het aantal chirale centra. Hierbij dienden een aantal nieuwe synthese schema’s te worden on twikkeld. Fysicochemische studie van de nieuw gevormde structuren toonde echter aan dat na inbouw van enkele acyclische eenheden, de affiniteit voor DNA strengen snel achteruit gaat. Met behulp van UV absorptie studi es kon helaas aangetoond worden dat geen enkele interactie plaats grijpt , noch wat betreft de vorming van acyclische duplexen, noch wat betreft de kruisgewijze paring met DNA of RNA strengen.