難治性うつ病の新たな治療標的を目指して

摘要

うつ病治療薬である選択的セ口ト二ン再取り込み阻害薬(selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs) に治療効果を示さない難治性うつ病患者の増加が注視されている.最近，うつ病の原因の1つに海馬歯状回にお ける神経新生の障害の関与が報告された.筆者らは，sigma-1受容体欠損マウスがうつ様症状を発現することか ら，難治性うつ病治療におけるSSRIsに代わる新しい治療標的としてsigma-1受容体の賦活化作用を提唱してい る.Sigma-1受容体は，神経細胞の小胞体に局在し，IP3受容体を介して小胞体からミトコンドリアへのカルシゥ ム輸送を担う分子シャぺ口ンである.Sigma-l受容体の内因性リガンドであるdehydroxyepiandrosterone (DHEA) をうつ病モデルマウスである嗅球摘出(OBX)マウスに処置した際，OBXマウスに観察されるうつ様症状および 海馬神経新生の障害を有意に改善した.筆者らは，sigma-1受容体とうつ様症状の関連性をさらに検討するため， 難治性うつ病のモデルマウスとしてcalciura/c&lmodulin-dependent protein kinase IV (CaMKIV)欠損マゥスを同定 した.CaMKIV欠損マウスは，うつ様症状ならびに海馬神経新生の障害を示し，SSRIsの中でもsigma-1受容体 に親和性のないparoxetineはうつ様症状ならびに海馬神経新生の改善効果を示さないが，sigma-1受容体に親和 性の高いfluvoxamineは有意なうつ様症状ならびに海馬神経新生の改善効果を示した.さらに，CaMKIV欠損マ ゥスに対して，sigma-1受容体ァゴニストであるSA4503がうつ様症状ならびに海馬神経新生を改善した.筆者ら の研究結果は，sigma-1受容体の賦活化が難治性うつ病の治療法になる可能性を示している.