甘草次酸抗肿瘤衍生物的设计、合成及其活性评价

摘要

目的 以甘草次酸(GA)为母核进行结构修饰,寻找高效低毒的抗肿瘤先导化合物.方法 在前期研究的基础上,基于拼合原理,在GA C-30位引入苄基,并在C-3位分别通过酯键与酰胺键引入组氨酸结构片段;通过1 H-NMR、13 C-NMR和HRMS对衍生物结构进行确认;采用四甲基偶氮唑蓝(M T T)法评价其对人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549和人结肠癌细胞HCT-116的细胞毒活性,同时采用人正常肝细胞L02和大鼠心肌细胞H9C2评价其毒性;进一步采用4′,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色法观察优势化合物对细胞核形态的影响.结果 本研究共得到6个结构新颖的GA抗肿瘤衍生物.细胞活性评价表明这些衍生物均表现出一定的抗肿瘤活性,其中化合物6抗肿瘤活性最强,其对HepG2细胞的抗肿瘤活性[半数抑制浓度(IC50)=2.98±0.69μmol·L-1]强于阳性药索拉菲尼(IC50=7.07±0.30μmol·L-1),而对人正常肝细胞L02的毒性(IC50=4.93±0.03μmol·L-1)弱于索拉菲尼(IC50=1.97±0.65μmol·L-1),表现出一定的细胞毒选择性;DAPI染色研究进一步表明化合物6可通过诱导HepG2细胞核碎裂使细胞凋亡.结论 本研究在GA母核中引入苄基与氨基酸片段后得到高效低毒的抗肿瘤衍生物,为GA类抗肿瘤先导化合物的发现奠定基础.