虚拟筛选竞争性抑制NDRG3与L-Lactate结合的小分子研究

摘要

竞争性抑制NDRG3(N-myc Downstream Regulated Gene 3)蛋白与L-Lactate结合可有效阻遏NDRG3介导的低氧反应.文中通过同源模建技术构建NDRG3蛋白的三维结构,并将L-Lactate对接到NDRG3蛋白的潜在活性位点中,发现L-Lactate主要通过与Asn133、Ala162、His163、His164、Ser235、Pro236及Ala237等氨基酸相互作用结合于NDRG3.对近3 000个化合物进行虚拟筛选,选择4种竞争性抑制最强的化合物作为参考分子分析相互作用关系.结果发现:部分化合物和不同氨基酸能够通过不同的作用力与NDRG3蛋白结合,占据NDRG3蛋白的活性位点,从而竞争性抑制L-Lactate与NDRG3蛋白结合.例如,它们能够与Lys139、Asp143、His163、Arg203产生静电作用;它们与His163形成π-π堆积作用;它们与Phe165、Ala237等产生疏水作用;它们与Asn133、Asp135、Gly140、Arg203、Ser235、Ala237等形成氢键作用.以上数据表明:这些化合物可能成为阻遏NDRG3介导的低氧反应及靶向治疗低氧诱导疾病的候选药物.