新型环四肽HDAC抑制剂的化学合成及其对乳腺癌细胞增殖和迁移的抑制作用

摘要

目的:化学合成新型环四肽组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂并探索其对抗乳腺癌的作用及机制。方法:基于天然环四肽chlamydocin的化学结构特征优化设计新型环四肽HDAC抑制剂。应用CCK8、Hoechst染色、流式细胞仪以及划痕实验等方法评价该抑制剂的抗乳腺癌活性。Western blot方法被用于初步探索该抑制剂的可能作用机制。结果:质谱结果显示我们成功合成了新型环四肽HDAC抑制剂。细胞学检测发现,该抑制剂可显著抑制乳腺癌细胞系T47D和MCF7的细胞增殖和细胞迁移。环四肽HDAC抑制剂对MCF7和T47D的IC_(50)分别为3.0 nmol/L和2.5 nmol/L。细胞凋亡检测结果提示HDAC抑制剂处理细胞后,细胞凋亡水平显著增强。此外,经过该抑制剂处理之后,APOE蛋白表达水平显著上调,而SREBP2和HMGCR蛋白表达水平显著下调,提示环四肽HDAC抑制剂在脂代谢方面的潜在作用。结论:新型合成的环四肽HDAC抑制剂可有效抑制乳腺癌细胞增殖和迁移,或有望为乳腺癌治疗提供新的治疗药物。