MTHFR和TYMS的多态性预测转移性乳腺癌患者因卡培他滨诱发的手足综合征

摘要

背景与目的乳腺癌是一个全球性问题,每年都会诊断出大量的新发病例。卡培他滨对转移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者有效。手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)是卡培他滨的常见不良反应。在本文中,我们研究了卡培他滨代谢通路相关基因中的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)与卡培他滨诱导的中国MBC患者HFS之间的相关性,以确定一些具有预测性的生物标志物基因。方法我们选择了3个参与卡培他滨代谢的基因,并筛选了这些靶基因的遗传变体。我们对342例接受卡培他滨化疗的MBC患者的胸苷酸合酶基因(thymidylate synthase gene,TYMS)、亚甲基四氢叶酸还原酶基因(methylene tetrahydrofolate reductase gene,MTHFR)和核糖核苷酸还原酶M1基因(ribonucleotide reductaseM1gene,RRM1)中的22个SNPs进行了基因分型。使用Pearson’sχ2检验评估患有和不患有HFS的患者中每个SNP的基因型分布,并使用logistic回归分析确定HFS与SNP的基因型之间的相关性。使用血液表达数量定量性状基因座(expression quantitative trait loci,e QTL)Browser在线工具分析了SNP及其对应基因表达之间的相关性。结果我们在TYMS和MTHFR基因中发现了4个HFS阳性位点:TYMS rs2606241(P=0.022)、TYMS rs2853741(P=0.019)、MTHFR rs3737964(P=0.029)和MTHFR rs4846048(P=0.030)。Logistic回归分析显示,MTHFR rs3737964[比值比(odds ratio,OR)=0.54,95%置信区间(confidence interval,CI):0.3–0.97,P=0.038]和MTHFRrs4846048(OR=0.54,95%CI:0.30–0.98,P=0.042)的基因型AG是HFS的保护因素,而TYMS rs2853741的基因型CT(OR=2.25,95%CI:1.31–3.87,P=0.012)增加了HFS的风险。TYMSrs2606241的基因型GT(OR=1.27,95%CI:0.73–2.23,P=0.012)与HFS之间的相关性尚不确定。进一步的e QTL分析证实,rs3737964和rs4846048的等位基因影响顺式MTHFR的基因表达水平。结论我们已经确定了4个潜在有效的药物遗传学标记,TYMS rs2606241、TYMS rs2853741、MTHFR rs3737964和MTHFR rs4846048可以预测卡培他滨诱导的MBC患者的HFS。