卡培他滨治疗转移性乳腺癌的药物遗传学研究以及Luminal型乳腺癌首发肝转移的临床研究

摘要

第一部分:预测卡培他滨治疗转移性乳腺癌疗效和毒性的遗传标记物的研究 目的:卡培他滨（希罗达）是一种细胞毒性药物，广泛用于转移性乳腺癌(Metastatic breast cancer，MBC)的治疗。该药口服后会在小肠吸收，通过3步的酶催化，最后经胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）催化为氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)而发挥作用。然而在卡培他滨治疗MBC，尚未发现能够有效预测该药疗效或毒性的分子标志物。本研究旨在探讨单核苷酸多态性与含卡培他滨方案治疗中国MBC患者疗效及毒性的关系，分析卡培他滨代谢相关基因的遗传变异与疗效及安全性的相关性，以期寻找可以预测卡培他滨治疗MBC疗效及毒性的分子标志物。 方法:选择2010年1月至2012年9月间经我院内科收治的MBC患者，共342例，全部患者均使用含卡培他滨的化疗方案治疗，完整收集其人口学及临床资料以及治疗相关数据。我们针对文献已报道的有关卡培他滨代谢途径的关键基因，在国际人类基因组单体型图计划提供的单核苷酸多态性(Single NucleotidePolymorphism，SNP)公共数据库(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/)以及千人基因组计划数据库中，检索侯选基因及邻近序列，选取有关汉族人群的SNP位点，结合最小等位基因频率（minor allele frequence，MAF）以及哈迪-温伯格平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium，HWE)得出最佳的标签SNP(tagging single nucleotidepolymorphism, tagSNP)位点。选取要求包括MAF＞0.05且HWE＞0.1。最终入选4个候选基因的26个位点，对所有患者进行基因分型，然后同卡培他滨治疗后的无疾病进展时间、转移后总生存时间、各项不良反应等进行关联性分析，获得与卡培他滨治疗MBC疗效或毒性相关的分子标记物。 结果:全组患者均为女性，共342例，全部为MBC患者，中位年龄51岁(26～81岁)，中位随访期为27.5月。全部患者均接受含卡培他滨化疗方案治疗。治疗相关不良反应有:白细胞下降（141例/41.2％）、中性粒细胞下降（109例/31.8％）、转氨酶升高（101例/29.5％）、手足综合征（193例/56.4％）、胃肠道反应（204例/59.6％）、胆红素升高（72例/21.1％）。根据RECIST1.0对全部患者进行评价，7例达CR(2％)，194例达PR(56.7％)，疗效为SD者90例(26.3％)，PD者12例(3.5％)。中位无进展生存期为10个月，中位总生存期为56个月。应用SPSS19.0软件进行基于基因型的关联性研究。未发现与患者近期疗效及生存相关的遗传变异，而对于手足综合征这一卡培他滨相关的特异性不良反应存在4个阳性位点与其发生密切相关，包括MTHFR基因的rs4846048(P=0.030)、rs3737964(P=0.029)，TYSM基因的rs2606241位点(P=0.022)以及rs2853741位点(P=0.019)。MTHFR基因rs3737964位点A/G基因型是手足综合征发生的保护性因素，携带A/G基因型的患者发生手足综合征的风险下降(OR=0.5495％CI=0.31-0.97，P=0.038);而rs4846048位点A/G基因型亦是手足综合征发生的保护因素，携带A/G基因型的患者发生手足综合征的风险下降(OR=0.5495％CI=0.30-0.98，P=0.042)。TYMS基因上的rs2606241位点G/T基因型(OR=1.27，95％CI=0.73-2.23，P=0.012)和rs2853741位点C/T基因型(OR=2.25，95％CI=1.31-3.87，P=0.012)与手足综合征发生率升高相关。通过连锁不平衡和单倍体分型分析，结果发现在所有4个基因的各个单倍体型中，病例组和对照组间的频率分布差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。 结论: MTHFR基因以及TYSM基因可能是卡培他滨手足综合征的发生密切相关的基因。发现携带rs4846048位点基因型A/G、rs3737964位点基因型A/G的患者是手足综合征的发生率下降，而rs2606241位点G/T基因型以及rs2853741位点C/T基因型，可能与手足综合征的发生率升高相关。 第二部分:Luminal型乳腺癌首发肝转移的研究 目的:分析luminal型乳腺癌首发肝转移患者的临床、病理特点以及可能影响预后的因素，为探索其最佳治疗策略提供参考。 方法:2000年1月-2011年12月我院收治的首发肝转移的Luminal型乳腺癌患者（ER和/或PR阳性、HER2阴性;ER和PR阳性、HER2阳性）的临床病理资料，回顾性分析其临床特点，探讨其治疗及预后相关情况。 结果:全组患者中位年龄为47岁（23-73岁），小于50岁患者118例(64.8％);全部患者一线治疗均采用化疗，有效率(CR+PR)为60.4％。首发肝转移前患者的中位无病生存期（diseases free survival，DFS）为19.5个月，肝转移一线化疗的中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为8个月，总生存期(overall survival，OS)为23个月。肝转移时年龄≤50岁较大于50岁的患者OS显著延长(OR=1.737，95％CI:1.178-2.641，P=0.006);一线治疗达CR或PR患者较疗效为SD或PD患者在PFS及OS明显获益（OR=1.764，95％CI:1.025-2.295，P=0.045）。不同化疗方案对于PFS及OS方面的影响无显著差异(P＞0.05）。 结论:对于ER和/或PR阳性的luminal型乳腺癌首发肝转移患者，年龄以及初次化疗的疗效为影响生存的独立预后因素。

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摘要

论文第一部分 预测卡培他滨治疗转移性乳腺癌疗效和毒性的遗传标记物的研究

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

第二部分 Luminal型乳腺癌首发肝转移的研究

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

基因多态性在药物治疗疗效的影响(文献综述)

致谢

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