复方盐酸曲马多缓释双层片质量研究及生物等效性研究

摘要

本文研究的复方盐酸曲马多缓释双层片的主成份为盐酸曲马多与对乙酰氨基酚。通过对复方曲马多缓释双层片的鉴别、杂质顺式曲马多和对氨基苯酚、释放度及含量等分析方法进行研究及验证工作，并在此基础上制订质量标准以控制其产品质量。进行18个月的稳定性考察，为该产品的贮存条件及有效期提供依据。研究受试口服复方盐酸曲马多缓释双层片的药代动力学及生物利用度，进一步确定该产品质量的可靠性及质量标准的可行性。
　　 方法：本研究用HPLC法测定释放度的释放溶液、杂质中的顺式盐酸曲马多及含量。其色谱条件：色谱柱为C18，流动相为甲醇：pH4.5醋酸缓冲溶液=(30：70)和(40:60)两个比例，检测波长均为271nm。有关物质中的杂质对氨基苯酚采用比色法测定。释放度测定采用篮法，以水为溶剂，转速为每分钟100转。
　　 生物等效性研究中盐酸曲马多血浆浓度的测定采用液相色谱-串联质谱法。以40ng/ml苯海拉明水溶液作为内标液进行测定；其中对乙酰氨基酚的血浆浓度的测定采用HPLC法进行测定。
　　 结果：在含量测定中盐酸曲马多的线性范围是2.8008～93.36ug/ml，对乙酰氨基酚的线性范围14.6272～731.36ug/ml，盐酸曲马多、对乙酰氨基酚主成份在1h、2h、4h、10h的释放度分别都为30～50％、45～75%、55～80%、>75%；本品对光、热稳定，对湿不稳定。
　　 该产品与参比制剂主要药动学参数测定结果如下：血浆中盐酸曲马多的Tmax分别为2.6±1.0和1.1±0.4h，盐酸曲马多的相对生物利用度平均为112.3±55.8%。血浆中对乙酰氨基酚的Tmax分别为0.9±0.4和1.0±0.5h，Cmax分别为18.9±6.6，25.5±7.3ug/ml，对乙酰氨基酚的相对生物利用度平均为97.6±22.8%。
　　 结论：本文建立的标准，可用于复方盐酸曲马多缓释双层片的质量控制。复方盐酸曲马多缓释双层片与参比制剂生物等效。