多烯紫杉醇口服给药系统的制备及其体外评价

摘要

多烯紫杉醇是一种新型抗肿瘤药物，对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部癌等肿瘤疾病均有良好疗效。目前，多烯紫杉醇上市剂型主要为注射用浓溶液，该剂型稳定性较差，并且毒副作用较大，如液体渚留、白细胞减少、恶心、腹泄等等。把多烯紫杉醇制备成口服给药系统后，则不仅能减少毒副作用，增加其稳定性，而且方便储存和运输。本文分别制备了多烯紫杉醇固体分散体和纳米乳两种口服给药系统，优化了其处方和制备工艺，并对这两种给药系统分别进行了体外评价。 本论文首先建立了多烯紫杉醇体外样品的HPLC测定方法．采用Agilent 1100HPLC系统、DiamonsilTM ODS色谱柱，体外样品HPLC测定方法以甲醇—乙腈—水(34：42：24)的混合溶剂为流动相，流速1.O mL.mi-1，检测波长323 nm，柱温2512，进样20μL检测，该色谱条件下多烯紫杉醇分析效果良好，在1.6～48.Oμg.mL-1范围内呈线性关系，日内精密度高中低浓度分别为：0.19、0.20和0.40％，日间精密度高中低浓度分别为0.67、0.55和0.47％;最低定量浓度和检测浓度分别为64.0 ng.mL-1‘和25.6 ngmL-1；专属性实验证明此反相高效液相色谱法测定多烯紫杉醇的浓度的方法干扰少、专属性好良好。 本论文对多烯紫杉醇在各介质中的平衡溶解度，多烯紫杉醇的表观油，水分配系数，多烯紫杉醇在不同pH溶液中的稳定性，多烯紫杉醇原料药的高温、高湿和光照条件下稳定性等试验进行了研究。结果表明，多烯紫杉醇在0.1 mol.L-1 HCl、蒸馏水、pH=6.8的缓冲液、0.9％NaC!溶液、中链大豆油和PEG 400中的平衡溶解度分别为(2.51±0.08)，(3.67±0.27)，(3.43±0.09)，(3.56±0.13)，(1218.0±219.4)和(710.9±104.8)μgmL-1。多烯紫杉醇在正辛醇和氯仿中的Log P值分别为3.06和1.15，多烯紫杉醇在弱酸中的溶解度很差，在碱性溶液中不稳定，多烯紫杉醇原料药在高温、高湿和光照条件下都不稳定。 本论文还对多烯紫杉醇固体分散体进行了鉴定。实验表明，固体分散体从两相体系转变为单相体系，且多烯紫杉醇在载体材料中以无定形或分子形态存在，保证了多烯紫杉醇在胃肠道中的快速溶出，达到了本实验的预期目的。考察了多烯紫杉醇固体分散体的初步稳定性，结果显示，多烯紫杉醇/泊洛沙姆188固体分散体在强光、高温和高湿条件下都不稳定，所以需要在避光、阴凉、干燥条件下保存。但是长期稳定性实验显示，多烯紫杉醇/泊洛沙姆188固体分散体在室温、干燥处保存30天稳定。在多烯紫杉醇纳米乳的研究中，选择了以中链大豆油为油相，通过伪三元相图筛选出RH-40和PEG 400为乳化剂和助乳化剂；通过绘制伪三元相图，确定纳米乳的区域，理想的前体纳米乳浓缩液处方为MCT占35％，RH-40占46.4％，PEG 400占18.6％。所制备的多烯紫杉醇前体纳米乳浓缩液用1mol.L-1的HCI、pH=6.8的PBS缓冲液和蒸馏水稀释10倍后的粒径分别为59.2、59.3和56.6 nm：前体纳米乳用蒸馏水稀释时，随著稀释倍数的增加，纳米乳粒径减小不明显，但是PDI从0.224减小到0.109。实验还考察了多烯紫杉醇纳米乳的初步稳定性，结果显示，纳米乳在强光、高温下稳定，在室温下储存3个月稳定。

目录

摘 要

前 言

一、多烯紫杉醇的临床前研究

二、多烯紫杉醇制剂学研究概况

三、课题的提出

参考文献

第一章多烯紫杉醇分析方法的建立

1仪器与材料

1.1仪器

1.2材料

2方法与结果

2.1吸收波长的测定

2.2流动相的选择

2.3系统适用性

2.4色谱条件

2.5标准贮备液的制备

2.6线性范围

2.7定量限与检测限

2.8精密度考察

2.9多烯紫杉醇/泊洛沙姆188固体分散体含量测定回收率

2.10方法专属性考察

3讨论

4小结

参考文献

第二章多烯紫杉醇的理化性质及稳定性考察

1仪器与材料

1.1仪器

1.2材料

2方法与结果

2.1多烯紫杉醇在各介质中的平衡溶解度测定

2.2多烯紫杉醇的表观油/水分配系数的测定

2.3多晶型

2.4 pH对多烯紫杉醇溶液稳定性的影响

2.5原料药的初步稳定性试验

3讨论

4小结

参考文献

第三章多烯紫杉醇固体分散体的制备

1仪器与材料

1.1仪器

1.2材料

2方法与结果

2.1多烯紫杉醇固体分散体各种制备方法考察

2.2不同载体对固体分散体溶出度的影响

2.3不同药物载体比率对固体分散体的影响

2.4不同溶剂对固体分散体溶出的影响

3讨论

4小结

参考文献

第四章多烯紫杉醇固体分散体的鉴定和稳定性考察

1仪器与材料

1.1仪器

1.2材料

2方法

2.1样品的制备

2.2固体分散体的鉴别

2.3固体分散体的影响因素试验

2.4固体分散体的稳定性实验

3结果和讨论

3.1固体分散体的鉴定

3.2固体分散体的影响因素试验

3.3固体分散体的稳定性实验

4 小结

参考文献

第五章多烯紫杉醇纳米乳的制备和稳定性考察

1仪器与材料

1.1仪器

1.1材料

2方法与结果

2.1纳米乳处方的设计与筛选

2.2多烯紫杉醇纳米乳的初步稳定性研究

3讨论

4小结

参考文献

全文总结

难溶性药物口服制剂的研究进展(综述)

1固体分散体

2纳米乳

3环糊精包合物

4固体脂质纳米粒

5结语

参考文献

致谢