(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷和2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的合成

摘要

第一章:(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷是一种重要的手性药物中间体,常用于生产抗精神病药物左旋舒必利、舒托必利及其他药物,因此该化合物的合成具有很高的实用价值。
　　本章以L-脯氨酸为原料,设计了4条路线合成(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。经N,O-双乙基化、氨解、还原三步反应合成目标化合物,反应路径短、操作简单、经济安全。由于氨解反应进行较慢,本章中通过改变氨解试剂、加入催化剂、加热等手段,提高了氨解反应速率,缩短了反应时间。(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺属于伯酰胺,为了将其还原为(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷,文中尝试了不同的还原体系,发现使用KBH4-BF3·Et2O体系还原,成本低、收率较高,是一种还原的好方法。经该方法合成(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷,三步反应的总收率为68.6％,反应路径短、成本低、收率较高,适用于工业化生产。
　　第二章:2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶是合成抗肿瘤药物的重要中间体。由2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶合成的抗肿瘤药物甲氨蝶呤及其衍生物,收率高、纯度好。因此该化合物的合成研究具有重要的实用价值。
　　目前,文献已有的2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的合成方法存在收率低、所用原料不易得等缺点。本章以2,4,5,6-四氨基嘧啶盐酸盐和1,3-二羟基丙酮环合生成2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶,再经溴代生成2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶,最后对该合成路线进行了进一步的优化,两步反应的总收率为38.4%。该合成方法操作简单、所用原料简单易得、成本低,是工业上合成2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的好方法。

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第一章 (S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成

1.1 前言

1.1.1 (S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的用途

1.1.2 (S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成方法

1.1.3 脂肪族羧酸制备伯酰胺

1.1.4 伯酰胺还原制备伯胺

1.2 研究意义

1.3 实验部分

1.3.1 实验仪器与试剂

1.3.2 实验准备

1.4 实验步骤

1.4.1 经路径1合成(S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷

1.4.2 经路径2合成(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺

1.4.3 经路径3合成(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺

1.4.4 经路径4合成(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺

1.5 结果与讨论

1.5.1 路径1探讨

1.5.2 路径2探讨

1.5.3 路径3探讨

1.5.4 路径4探讨

1.6 本章小结

第二章 2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的合成

2.1 前言

2.2 实验步骤

2.2.1 实验试剂及规格

2.2.2 2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的合成

2.2.3 二溴三苯基膦溴化制2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的合成

2.2.4 氢溴酸/乙酸溴化制2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶

2.3 结果与讨论

2.3.1 2,4,5,6-四氨基嘧啶与1,3-二羟基丙酮的环合反应机理

2.3.2 2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶合成条件的优化

2.3.4 2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶溴化试剂的影响

2.4 本章小结

总结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附 录

致谢