新型非肽类血管紧张素Ⅱ/AT1受体拮抗剂的合成及其相关方法学研究

摘要

肾素一血管紧张素系统(RAS)在人体血压调节中起着重要作用。选择性干扰RAS较直接的手段是在受体水平上拮抗ATl受动激素。就肽类拮抗剂而言，由于其口服吸收有限，持续时间短，使其做为治疗及药理学工具的用途均受到限制。具有口服活性的非肽类血管紧张素II/ATl受体拮抗剂洛沙坦和依普沙坦的发现，促进了许多同类物的设计。本文以四氮唑沙坦类药物为设计依据，对其四氮唑结构进行结构修饰和改造，以咪唑或三氮唑替代四氮唑，结合具有较高的AngⅡ受体拮抗活性的苯并咪唑衍生物，首次设计合成一系列含咪唑或三氮唑类AngⅡ受体拮抗剂。为进一步筛选抗高血压药物打下良好的基础，有望获得我国有自主知识产权的抗高血压药物。 在前体设计中我们以苯并咪唑环为母核，3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯为原料，经酰化、硝化、还原，分子内关环，水解后与盐酸N-甲基邻苯二胺在多聚磷酸作用下环合而得到前体。随后以较便宜的2-氰基-4＇-甲基联苯为起始物，通过乙二胺缩合反应生成咪唑啉，再用活性KMnO<,4>作氧化剂，使咪唑啉在温和条件下氧化为眯唑。相应的咪唑衍生物经三苯甲基化保护，溴代，烷基化及脱保护四步单元反应，首次制备了咪唑替代四氮唑的Angll受体拮抗剂，并以<'1>HN R、 <'13>CNMR、MS和元素分析进行了表征。 三氟甲基取代的1，2，4一三唑替代沙坦类药物的四氮唑的合成也进行了初步探索。同样以2一氰基一4’一甲基联苯为原料，经碱水解生成2一羧基一4’一甲基联苯化合物。再经酰化反应得酰氯，然后与3一氨基丙腈富马酸盐反应生成酰胺化合物。酰胺化合物与五氯化磷反应得到偕二氯代物，然后与无水肼反应生成氨基腙，进一步与三氟乙酸酐反应，成环制得三氟甲基取代的l，2，4一三唑，这些工作为三氟甲基取代的1，2，4一三唑替代四氮唑的AngII受体拮抗剂的合成打下了基础。 另外，本文还致力于微波无溶剂条件下2一芳基苯并咪唑衍生物合成方法研究。发展了一个以邻苯二胺及芳香族羧酸为原料的高效、方便、高收率地合成2一芳基苯并咪唑衍生物的方法。该方法以盐酸催化，在微波无溶剂条件下合成。类似的反应条件同样适用于以脂肪族羧酸及芳香族羧酸为原料的2一烷基苯并咪唑和2一芳基苯并嗯唑合成。该方法的优点在于：条件温和、反应时间短、收率高、后处理简单及环境友好。我们相信，此法能为2一芳基苯并咪唑及其类似物的合成带来便利。

目录

文摘

英文文摘

第一章非肽类血管紧张素Ⅱ/AT1受体拮抗剂研究进展

第二章课题的提出、意义与设计合成

第三章微波无溶剂杂环合成进展

第四章酸催化的微波无溶剂2—芳基苯并咪唑合成

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