中国肝移植患者他克莫司（FK506）的群体药物动力学研究

摘要

他克莫司（FK506）为一种大环内酯类药物，临床用于预防和治疗器官移植病人的排斥反应。FK506的治疗窗很窄，个体内和个体间药物动力学参数差异大，常需血药浓度监测。本研究的目的是考察该药在中国肝移植患者中的群体药物动力学特征。 药物的群体药物动力学研究可全面的反映治疗药物在不同群体患者中个体过程的差异，此为制定治疗药物用于不同群体的合理治疗方案提供可靠的依据。目前采用NONMEM（nonlinear mixed effect model）法进行群体药物动力学参数的分析，NONMEM法优点为虽要求病例数多，但每名患者取血点少，适合于群体药物动力学模型的研究，同时NONMEM软件中POSTHOC子程序可估算患者个体药物动力学参数，因此可制定合理的个体化给药方案。 本文建立了FK506的群体药物动力学数据库，编写程序生成数据文件，以供NONMEM程序分析使用。收集来自上海市第一人民医院和长征医院的67例服用FK506的肝移植患者病例，准确记录其生理、病理和用药情况，并采集其702个稳态谷浓度的血样，用Imx法进行血药浓度的测定，对结果用NONMEM法进行数据分析，研究患者年龄、性别、体重、日剂量和合并使用其他药物等对该药药物动力学参数的影响以及患者个体间、个体内药物动力学参数的差异，筛选出对药物动力学参数有影响的固定效应，建立FK506群体药物动力学模型，另外将26例数据用于对该模型验证。在判断模型的稳定性和有效性后合并拟合，获得FK506最终群体药物动力学参数。数据分析采用一房室开放模型和一级吸收和消除的药动学模型，并按照文献值固定表观分布体积、吸收速率常数和生物利用度常数，最终拟合模型为： CL=2.37·Dose0.542·WT0.732·Age·1.23MYC·1.67LAM·1.46INS上式中各参数的含义如下： CL：清除率（单位：L·hr-1） Dose：日剂量（单位：mg/kg） WT：体重（单位：kg） 年龄大于45岁时，Age=0.836；年龄在4~10岁之间，Age=1.49；其余情况Age=1合用霉酚酸酯时，MYC=1，否则MYC=0合用拉米夫定时，LAM=1，否则LAM=0合用胰岛素时，INS=1，否则INS=0研究表明，FK506的CL随体重和剂量的增加而增加，合用霉酚酸酯、拉米夫定和胰岛素不影响FK506的CL。 此外，性别、合用格列喹酮均不影响FK506的清除率。模型结果还表明：模型的个体间变异系数为15％，残差的标准差为0.829μg/ml。 用另一组26名肝移植病人的数据对模型进行外部验证，结果显示：最终模型与不含任何解释性变量的最简模型相比，有显著改善。其标准预测误差的均值和方差分别接近0和1，显示该模型稳定有效。 根据患者的用药剂量、体重、年龄和合并用药情况，用本研究所得到的群体药动学模型可估算FK506的清除率和推荐剂量，为临床制订个体化给药方案、提高疗效、降低药物的毒副作用提供依据。