多发肝细胞癌手术切除的适应证及术前影响手术效果的相关危险因素分析

摘要

研究背景和目的：
　　 肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC，以下简称肝癌)是最常见的肝脏恶性肿瘤。由于该病起病隐匿，约40％的患者在诊断时已经出现多发病灶。目前，对多发肝癌的治疗策略仍存在争议。本研究旨在探讨多发肝癌患者的手术策略，为改善多发肝癌患者的临床治疗提供依据。
　　 方法：
　　 回顾性分析东方肝胆外科医院部分科室2004年-2008年入院、肝功能Child-PughA级、接受潜在的根治性手术切除或者单纯TACE治疗的多发肝癌患者资料。术前影像学检查发现的任何两两不相连的肿瘤病灶定义为多发病灶；肿瘤数目≥2个即诊断为多发肝癌。将手术切除所有可探及的肿瘤病灶，并且术后病理提示切缘阴性的情况定义为潜在的根治性切除。
　　 连续变量采用mean±SD的形式表示，采用非配对t检验进行比较；分类变量采用x2检验，必要时采用Fisher确切概率法。单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，比较采用log-rank法。多因素分析采用Cox风险比例回归模型或Logistic回归。单因素分析P值<0.1者纳入多因素分析。倾向性评分配对分析法(通过二元logistic回归进行评分，分值一致或相近的患者进行配对后再进行组间比较)平衡组间差异。P值<0.05时认为有统计学意义。ROC曲线评价连续性变量的诊断能力并确定最佳诊断点。所有统计学分析通过SPSS18.0和SAS9.2软件完成。
　　 结果：
　　 1、手术切除与肝动脉栓塞化疗对巴塞罗那B期多发肝细胞癌的疗效比较
　　 研究对象来自于2004年1月至2008年12月于东方肝胆外科医院接受手术切除或者TACE治疗的、肝功能Child-PughA级、无肉眼血管癌栓及肝外转移的198名巴塞罗那B期多发肝癌患者。多因素分析发现治疗方式(手术vs.TACE)、超出UCSF标准均为影响预后的独立危险因素。肝切除组患者1、2、3年生存率分别为86％、63％和50％；TACE组患者1、2、3年生存率分别为85％、52％和26％。手术组符合UCSF标准的42名患者1、2、3年生存率分别为100％，86％和76％；TACE组符合UCSF标准的28名患者1、2、3年生存率分别为100％，64％和36％；手术组患者生存结果显著优于TACE组(P<0.001)。通过倾向性评分配对分析法平衡组间差异后，手术组患者生存仍明显优于TACE组(P<0.001)。手术组76例超出UCSF标准的患者1、2、3年生存率分别为79％，50％和35％；TACE组52例超出UCSF标准的患者1、2、3年生存率分别为77％，46％和20％。手术组与TACE组患者长期生存结果类似(P=0.128)。通过倾向性评分配对分析法平衡组间差异后，手术组患者与TACE组患者生存仍无明显差异(P=0.794)。
　　 2、符合UCSF标准的多发肝细胞癌与符合巴塞罗那A期的多发肝细胞癌手术切除效果比较
　　 研究对象来自于2004年1月至2008年12月于东方肝胆外科医院接受潜在根治性手术切除的、肝功能Child-PughA级、无肉眼血管痛栓及肝外转移的162名多发肝癌患者，1、3、5年总生存率分别为86％，51％和35％；1、3、5年无瘤生存率分别为56％，40％和31％。多因素分析证实UCSF标准是影响术后总生存与无瘤生存结果的独立危险因素。符合UCSF标准的多发肝细胞癌患者3年总生存率与无瘤生存率显著优于超出UCSF标准的患者(68％vs.34％，54％vs.26％，P值均<0.001)。而符合巴塞罗那A期的患者，3年总生存率与无瘤生存率与超出巴塞罗那A期但符合UCSF标准的患者类似(66％vs.71％，P=0.506；50％vs.57％，P=0.666)。与超出UCSF标准的肿瘤相比，符合UCSF标准的肿瘤病灶的分化较好(P=0.009)，微血管癌栓发生率更低(P=0.005)，3月内死亡率较低(P=0.046)，第一肝门阻断时间显著缩短(P=0.005)，切缘<0.5cm的比例较低(P<0.001)；复发患者中，早期复发的比例较低(P<0.001)，接受二次肝切除的机会较高(P=0.014)。对于超出巴塞罗那A期但符合UCSF标准的肿瘤病灶，上述数据与符合巴塞罗那A期的病灶类似。
　　 3、术前影响多发肝癌患者术后短期死亡的危险因素分析
　　 研究对象同样为上述162名多发肝癌患者。手术切除后一年内死亡定义为短期死亡。多因素分析表明术前前白蛋白<170mg/L(HR=5.531，P<0.001)，碱性磷酸酶(ALP)>129U/L(HR=3.252，P=0.005)，甲胎蛋白(AFP)>20μg/L(HR=7.477，P=0.011)，肿瘤总直径>Scm(HR=10.543，P<0.001)，血小板计数<100×109/L(HR=9.937，P<0.001)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)>64U/L(HR=3.791，P<0.001)是患者术后短期死亡的独立预测因素。根据上述因子在Cox比例风险回归模型中的偏回归系数的整数位值对各因子赋值，以每例患者所具备的危险因素赋值之和为评分值。随后的评分表明≥5分的患者术后短期生存率显著低于<5分的患者(1年死亡率：62％vs.5％，P<0.001；1年复发率：86％vs.33％，P<0.001)。≥5分的患者微血管癌栓发生率高(P<0.001)，低分化肿瘤所占比重高(P=0.003)，小结节肝硬化更常见(P<0.001)，术中输血的机会更高(P=0.010)。
　　 4、预测多发肝细胞癌微血管侵犯发生的术前危险因素分析
　　 研究对象来自于2004年1月至2008年12月于东方肝胆外科医院接受潜在根治性手术切除的、肝功能Child-PughA级、无肉眼血管癌栓及肝外转移的266名多发肝癌患者。64例术后诊断有微血管癌栓形成，总体生存率及无瘤生存率显著低于无微血管癌栓的患者(1年生存率：86％vs.71％，3年生存率：58％vs.16％；1年无瘤生存率：69％vs.12％；3年无瘤生存率：48％vs.12％；P值均<0.001)。多因素分析证明甲胎蛋白(AFP)>400μg/L(OR=3.732，P=0.01.6)，γ-谷氨酰转移酶(GGT)>130U/L(OR=19.779，P<0.001)，肿瘤总直径>8cm(OR=5.545，P=0.010)及肿瘤数目>3(OR=11.566，P=0.007)是预测微血管癌栓的独立因素。根据每个因素的偏回归系数建立评分系统后发现，分值≥3分的患者微血管痛栓的发生率显著高于低于3分的患者(64.1％vs.10.9％，P<0.001)，总生存率与无瘤生存率显著低于后者(P值均<0.001)。
　　 结论：
　　 1、对于巴塞罗那B期、Child-PughA期、符合UCSF标准的多发肝癌患者，手术切除效果显著优于TACE；作为根治性治疗的标准，巴塞罗那A期与范围更广的UCSF标准术后生存无显著差异，因此UCSF标准可作为多发肝癌接受根治性治疗的临床适应证。
　　 2、对于肝功能Child-PughA级的多发肝痛患者，ALP，GGT，血小板，前白蛋白，AFP和肿瘤总直径应纳入术前评估。对于术前评分≥5分的患者手术后生存结果与单纯支持治疗类似，手术效果差。
　　 3、AFP>400μg/L，GGT>130U/L，肿瘤总直径>8cm以及肿瘤数目>3是多发肝癌患者微血管癌栓出现的术前预测因素。具备微血管高危因素的患者，局部切除后短期复发率高，解剖性切除术可能有助于降低复发率、延长生存期。