1，3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮（TTDDs）新型非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的设计合成及活性研究

摘要

获得性免疫缺陷综合症俗称艾滋病(Acquried immunodeficiency syndromeAIDS)，是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)引起的传染性疾病。HIV是一种逆转录病毒，其逆转录过程就是在病毒逆转录酶作用下，以病毒RNA为模板合成前病毒DNA的过程，病毒DNA迅速整合到宿主DNA中，从而完成转录、翻译等整个生长周期。 逆转录酶在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点。逆转录酶抑制剂分为两类：核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI<,s>)通过与底物的相似性，竞争性地与逆转录酶结合，从而阻断病毒RNA链的延伸，作为链的终止剂而抑制酶的活性；而非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI<,s>)则是通过与逆转录酶的作用底物三磷酸脱氧核苷作用位点的附近区域非竞争性结合，通过改变作用位点的构象从而抑制酶的活性。 取代噻吩[3,4-e][1，2,4]噻二嗪三酮(TTDs)衍生物是新近发现的一类非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，先导化合物QM9652l和QM96625具有较高的抗HIV-1活性，其中QM96625的EC<,50>为O.1μM，SI>1190。而取代苯并[2，1，3]噻二嗪三酮(BTDs)是在开发抗病毒药物时发现能在低摩尔浓度抑制HIV-1的一类化合物。其中化合物62和63对HIV-l抑制活性达到μM水平。为了更好的了解这些化合物与逆转录酶的结合模型，得到更高活性和选择性的先导化合物，本研究以HIV-1 RT为作用靶点，基于NNRTIs-RT复合物的三维结构特点，依据生物电子等排体药物设计原理，以TTD<,s>和BTD<,s>为先导化合物，设计、合成了一系列新型的1，3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2,2,4-三酮(TTDD<,s>)类化合物。该类化合物与TTDs和BTDs类化合物相比，具有如下结构特点：(1)噻吩并噻二嗪母环上保留了TTDs结构中的五元噻吩环，但改变了噻吩环上杂原子的位置；(2)六元环噻二嗪采用了BTDs中2,1，3．噻二嗪结构骨架；(3)N<,1>和N<,3>上取代基保留了。TTDs和BTDs类化合物中具有两个π电子结构的苄基或取代苄基等活性基团，以满足NNRTIs-RT“蝴蝶”模型的适配性要求。 合成反应采用3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为原料，通过氯磺化，环合和中和等一锅烩反应得到母环(6a-c)，最后经烷基化反应，生成终产物TTDDs(7al-13，7b1-12和7c1-13)。实验共合成了三个系列41个全新结构的化合物，所合成化合物的化学结构由IR、MS以及IH-NMR，<'13>t3C-NMR等光谱分析所确证。 将设计合成的TTDDs两类衍生物(6a，6b，7al-13和7b1-12)对感染HIV-1(RIB)的MT-4细胞进行了抗HIV-1活性实验，结果表明，化合物7a2-6活性较强，Ecso在4-7uM之间，选择指数(SI)在37-76之间。其中活性最强，选择性最大的先导化合物是N<,1>-(3-氰基)苄基)N3-苄基-噻吩[3,2-e][2，l，3]噻二嗪三酮(7a6)，其EC<,so>、CC<,50>分别为4 gM、305．5uM，选择指数SI为76。 构效关系分析表明：(1)N<,l>、N<,3>位双取代是维持活性所必须的，N<,3>位单取代的化合物完全没有活性；(2)N<,1>、N<,3>位上的活性取代基应是具有π电子体系的芳香基，如苄基、取代的苄基等；(3)N<,3>上苄基的对位连接吸电基团(如：F)将使化合物活性降低；(4)N<,l>位上取代苄基的邻位和间位连接卤素和氰基将提高化合物的活性。N<,1>位苄基上不同取代基的活性顺序是：邻位和间位取代的苄基>2,4-Cl<,2>-苄基>对位取代的苄基。 总之，我们以高活性的先导化合物TTDs和BTDs为模板，开拓性的采用一锅烩合成法，优化了反应路线，提高了总反应收率。最终合成得到三个系列的全新化合物，并对其中两个系列进行抗HIV-1活性筛选，得到5个较高活性的化合物，其中7a6是具有进一步研究与开发价值的先导化合物。构效关系分析提供了化合物的结构和活性之间有益的信息，为该类化合物进一步的结构改造和优化奠定了坚实的基础。

目录

论文说明：符号说明

原创性声明及关于学位论文使用授权的声明

第一章前言

第二章目标化合物的设计

第三章合成实验部分

第四章目标化合物的活性筛选

第五章实验总结与展望

参考文献

致谢

附录Ⅰ：目标化合物的结构及中英文名称

附录Ⅱ：化合物的1H-NMR，13C-NMR，IR和MS图谱

攻读硕士研究生期间发表论文目录：