吡唑并噻二嗪和苯并二噻二嗪非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的设计合成及活性研究

摘要

获得性免疫缺陷综合症俗称艾滋病(Acquried immunodeficiency syndrome AIDS),是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)引起的传染性疾病.HIV是一种逆转录病毒,分为HIV-1和HIV-2两种类型.HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase RT)在病毒生命周期中起重要作用.病毒通过逆转录酶将单链RNA逆转录为双链DNA,随后病毒DNA迅速整合到宿主RNA中,从而完成转录、翻译等整个生命周期.逆转录酶在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点.逆转录酶抑制剂分为两类:核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)通过与底物的相似性,竞争性地与逆转录酶结合,从而阻断病毒RNA链的延伸,作为链的终止剂而抑制酶的活性;而非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)则是通过与逆转录酶的作用底物三磷酸脱氧核苷作用位点的附近区域非竞争性结合,通过改变作用位点的构象从而抑制酶的活性.

目录

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符号说明

第一章前言

1.HIV-1病毒

1.1 HIV-1病毒结构

1.2 HIV-1病毒基因

1.3 HIV-1的复制周期

1.4 HIV-1的传播及临床表现

2.抗HIV-1药物的研究进展

2.1逆转录酶抑制剂(Reverse transcriptase inhibitors RTIs)

2.2蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors PIs)

2.3整合酶抑制剂(Integrase inhibitors INs)

3.小结

第二章目标化合物的设计

1.逆转录酶

1.1逆转录酶的结构

1.2 HIV-1 RT与NNRTIs的相互作用机制

2.HIV-1 RT与NNRTIs复合物的晶体结构

3.NNRTIs三维结构模型特点

4.吡唑并噻二嗪及苯并二噻二嗪衍生物的设计

4.1先导化合物—噻吩并噻二嗪类(TTDs)NNRTIs的结构特点

4.2吡唑并噻二嗪及苯并二噻二嗪衍生物的设计

第三章实验部分

1.仪器与试剂

2.目标化合物的合成路线

2.1 2-取代-7-甲基-1，1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4，5-e][1,2,4]噻二嗪系列衍生物的制备

2.2 2-取代-1，1，3，3-四氧-2,4-二氢苯并[1，3,2,4]二噻二嗪衍生物的合成

3.目标化合物的合成实验

4.化合物的结构确证

5.合成实验讨论

6.化合物图谱特征峰归属与讨论

第四章目标化合物的初步活性筛选

1.目标化合物抑制HIV-1逆转录酶活性实验

1.1测试原理

1.2测试材料和方法

1.3结果与讨论

2.目标化合物对肿瘤细胞的生长抑制实验(invitro)

2.1材料与仪器

2.2细胞培养

2.3 MTT法检测目标化合物对细胞生长抑制作用

2.4结果与讨论

第五章实验总结与展望

1.总结

1.1合成实验总结

2.2构效关系总结与讨论

2.展望

参考文献

附录Ⅰ目标化合物的结构及中英文名称

附录Ⅱ化合物图谱一

附录Ⅱ化合物图谱二

附录Ⅱ化合物图谱三

附录Ⅱ化合物图谱四

附录Ⅱ化合物图谱五

附录Ⅱ化合物图谱六

致谢

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