大麻素受体Ⅰ型抑制剂的设计与合成

摘要

肥胖是现代社会的一种普遍疾病，过去治疗肥胖的药物主要在于提高机体的能量消耗，最近科学家们发现了一个与人类食欲关系极其密切的受体——中枢大麻素受体1(cannabinoid 1，CB1)，并且证实CB1受体抑制剂可高度亲和性和选择性地与CB1受体结合，结合后能准确、长效抑制啮齿动物的进食；周期性使用可持续减轻体重。而且，在治疗中枢神经系统疾病方面，CB1受体抑制剂也表现出较好的药理活性。 鉴于CB1受体抑制剂具有高效且多样的药理活性，本文在总结文献关于4-甲基．-1H-二芳基吡唑类抑制剂的构效关系基础上，用比较分子力场分析(CoMFA)和化学结构修饰的方法，设计并合成了一系列以4-甲基-1H-二芳基吡唑为母核的CBl小分子抑制剂，其结构均经过<'1>H-NMR，MS确证。 本研究共合成目标化合物20个，其中14个为未见文献报道的新化合物。对所合成的化合物进行了体外抑制CB1活性的实验，生物学评价结果表明，化合物MJ01、MJ15对CB1受体的抑制作用与阳性对照药SRl41716相当。利用VolSurf软件对所合成的目标化合物进行了部分药物代谢性质的预测。 根据筛选结果，对所合成化合物与CB1抑制活性的构效关系进行了探讨，为进一步研究和开发CB1受体抑制剂药物奠定了基础。

目录

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摘要

第一章前言

第二章化合物的设计

第三章合成路线的选择和化合物的合成

第四章化合物药理活性与初步构效关系的研究

第五章药物代谢性质的虚拟筛选

第六章结语

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文及专利

附图