Jak3激酶抑制剂CP690550及其衍生物的设计、合成与筛选

摘要

Jak3激酶抑制剂CP690550及其衍生物的设计、合成与筛选器官移植(Organ Transplantation)是20世纪一项重大的医学奇迹，为成千上万的器官衰竭的患者带来了福音。但是器官移植病人手术后因为异体器官会发生各种排斥反应而需要终生服用免疫抑制药物，因此发展治疗器官移植排斥的免疫抑制药物成为首要任务。 目前使用的免疫抑制作用的药物主要有环孢菌素CsA、他克莫司Tacrolimus(FK506)、雷帕霉素Rapamycin等，但是这些药物会造成肾毒性、贫血症、高血压等严重副作用。 酪氨酸激酶Jak3(Janus Kinase 3，Jak3)是小分子免疫抑制剂的新靶点。它在含有丫链的免疫调节细胞因子受体Jak-STAT信号通路中意义重大。抑制Jak3激酶会引起大量免疫细胞缺陷，导致T细胞和NK细胞大量减少，B细胞功能丧失，称作严重联合免疫缺陷综合症(SCID)。现有酪氨酸激酶Jak3抑制剂如WHI-P131、AG490、PNU156804、CP690550等都表现出很好的抑酶活性，其中CP690550的IC50达到lnmo1-L-1。本论文以CP690550为先导化合物，设计出新的酪氨酸激酶Jak3抑制剂。 合成了CP690550和9个光学纯、9个消旋衍生物，其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR等确证。并对手性中间体进行了单晶培养，确定绝对构型为(R，R)，ee值为99.73％。生物活性筛选正在进行中。

目录

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第一章前言

一.器官移植及其治疗药物现状

1.1器官移植

1.2器官移植中的排斥反应

1.3免疫抑制药物

二.JAK-STAT通路与免疫调控

2.1 JAKs和STATs家族及其结构特点

2.2 Jak3-STAT信号途径及其在免疫调解中的作用

2.3γ链和Jak3在Jak3-STAT信号途经中的作用

三.Jak3为靶点的免疫抑制药物研究进展

第二章目标化合物的设计

2.1 Jak3激酶的活性位点分析

2.2新化合物的设计

2.3目标化合物手性问题研究

2.4小结

第三章CP690550及其衍生物的合成

3.1 CP690550的合成

3.1.1.阳性药A片断合成

3.1.2 2-疏基-7H 吡咯[2，3-d]嘧啶-4-醇 19的合成工艺研究

3.1.3 CP690550的合成工艺

3.2.新化合物的合成

3.2.1 6,7-二甲氧基喹唑啉类化合物的合成路线设计

3.2.2 6,7-二甲氧基喹唑啉类化合物的合成工艺研究

3.2.3小结

3.3.实验部分

第四章结论

致谢

参考文献

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附图