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作为JAK3激酶抑制剂的含氮杂芳基衍生物

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式I或II的含氮杂芳基衍生物，其中各种取代基的含义如在说明书中所公开的。这些化合物可用作JAK——特别是JAK3——的激酶抑制剂。

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公开/公告号CN102712658A

专利类型发明专利
公开/公告日2012-10-03

原文格式PDF
申请/专利权人帕劳制药股份有限公司;
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申请/专利号CN201080059973.2
发明设计人卡门·阿尔曼萨·罗萨莱斯;豪尔赫·萨拉斯·索拉纳;罗伯特·萨利维·萨利维;塞尔吉奥·罗德里格斯·艾斯克里奇;玛丽亚·克里斯蒂娜·斯克雷·冈萨雷斯;
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申请日2010-10-29
分类号C07D519/04;A61K31/52;A61K31/522;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/00;
代理机构北京万慧达知识产权代理有限公司;
代理人白华胜
地址西班牙巴塞罗纳
入库时间 2023-12-18 06:47:36

法律信息

法律状态公告日

法律状态信息

法律状态
2015-06-03

授权

授权
2013-11-27

专利申请权的转移 IPC(主分类):C07D519/04 变更前: 变更后: 登记生效日:20131107 申请日:20101029

专利申请权、专利权的转移
2012-11-28

实质审查的生效 IPC(主分类):C07D519/04 申请日:20101029

实质审查的生效
2012-10-03

公开

公开

说明书

技术领域

本发明涉及一系列新的含氮杂芳基衍生物，及其制备方法，包含它们的药物组合物及其在疗法中的用途。

背景技术

Janus激酶(JAKs)为在调节淋巴造血系统中细胞功能的途径中起关键作用的胞质蛋白酪氨酸激酶，所述淋巴造血系统对细胞增殖和细胞存活而言是重要的。JAKs通过酪氨酸磷酸化来活化转录(STAT)蛋白的信号转导物和激活物的，来参与启动细胞因子-触发的信号传导事件。JAK/STAT信号传导涉及介导许多异常免疫应答，诸如移植排斥和自身免疫疾病以及实体恶性肿瘤和恶性血液病，诸如白血病和淋巴瘤和骨髓增殖性病症，且由此表现为药物干预的有意义的靶标。

迄今为止已经鉴定了JAK家族中的4个成员：JAK1，JAK2，JAK3和 Tyk2。不同于JAK1，JAK2和Tyk2表达为遍在的，JAK 3主要在造血细胞中发现。JAK3以非共价方式与IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-13和IL-15受体的 γc亚单位连接。这些细胞因子在T淋巴细胞的增殖和分化中起重要作用。 JAK3-缺乏型小鼠T细胞对IL-2无应答。这种细胞因子是调节T淋巴细胞的基础。在这方面，已知定向于IL-2受体的抗体能够防止移植排斥。在具有X 重症联合免疫缺陷(X-SCID)的患者中，已经鉴定了JAK3极低表达水平且受体的γc亚单位中的遗传缺陷，这表明免疫抑制为JAK3信号传导途径改变的结果。

动物研究提示JAK3不仅在T和B淋巴细胞成熟中起关键作用，而且需要JAK3来维持淋巴细胞功能。通过这一新机制调节免疫活性可以证实在治疗T细胞增殖性病症，诸如移植排斥和自身免疫疾病中的有用性。

也还示出JAK3在肥大细胞中起重要作用，因为已经发现抗原-诱导的脱粒和介体释放在来自JAK3缺乏小鼠的肥大细胞中大量减少。JAK3缺乏不影响肥大细胞增殖，也不影响IgE受体表达水平。另一方面，JAK3-/-和 JAK3+/+肥大细胞包含相同的胞内介体。因此，JAK3表现为在肥大细胞中介体的IgE-诱导的释放中是关键的，并且其抑制由此可以有效治疗过敏反应。

总之，已经将JAK3激酶抑制剂视为一类新的用于移植排斥预防和治疗免疫，自身免疫、炎性和增殖性疾病的有效免疫抑制剂，所述的疾病诸如牛皮癣、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和糖尿病的并发症、过敏反应和白血病(参见，例如 O'Shea J.J.等，Nat.Rev.Drug.Discov.2004,3(7):555-64； Cetkovic-Cvrlje M.等，Curr.Pharm.Des.2004,10(15):1767-84； Cetkovic-Cvrlje M.等，Arch.Immunol.Ther.Exp.(Warsz),2004, 52(2):69-82)。

因此，期望提供新型的化合物，其能够抑制JAK/STAT信号传导途径且特别是能够抑制JAK3活性并且为良好的药物候选物。化合物应在体外和体内药理学试验中表现出良好活性，在通过口服途径给药时表现出良好的口服吸收以及代谢稳定和表现出有利的药代动力学特性。此外，化合物不应具有毒性并且几乎不表现出副作用。

发明内容

本发明的一个方面涉及式I或II的化合物

其中

A是碳且B是氮，或A是氮且B是碳；

W是CH或N；

R₁和R₂独立地是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₈或SR₈；

R₃是C_1-4烷基、R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基、R₁₃CONR₇-C_0-4烷基、R₁₃R₇NCO-C_0-4烷基、 R₁₂R₇NCONR₇-C_0-4烷基、R₁₃CO₂NR₇-C_0-4烷基、R₁₃SO₂NR₇-C_0-4烷基、OR₁₂或Cy₂-C_0-4烷基；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₁₂、NR₇R₁₂、或Cy₂-C_0-4烷基，其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、 R₁₆CO-C_0-4烷基、R₁₆CO₂-C_0-4烷基、R₁₆CO-O-C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、Cy₁或 Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₇是氢或C_1-4烷基；

R₈是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₉是卤根、CN、CONR₇R₁₂、COR₁₃、CO₂R₁₂、OR₁₂、 OCONR₇R₁₂、SO₂R₁₃、SO₂NR₇R₁₂、NR₇R₁₂、NR₇COR₁₂、NR₇CONR₇R₁₂、 NR₇CO₂R₁₃或NR₇SO₂R₁₃；

R₁₀是C_1-4烷基或R₉-C_0-4烷基；

R₁₁是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基 C_1-4烷基、卤根、CN、CONR₇R₁₄、COR₁₄、CO₂R₁₅、OR₁₄、 OCONR₇R₁₄、SO₂R₁₅、SO₂NR₇R₁₄、NR₇R₁₄、NR₇COR₁₄、NR₇CONR₇R₁₄、 NR₇CO₂R₁₅或NR₇SO₂R₁₅；

R₁₂是氢或R₁₃；

R₁₃是C_1-5烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基 C_1-4烷基、Cy₂-C_0-4烷基或R₁₄R₇N-C_1-4烷基；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₁₄是氢或R₁₅；

R₁₅是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氰基 C_1-4烷基；

R₁₆是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基；

Cy₁是3-至7-元单环或6-至11-元双环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和

Cy₂是3-至7-元单环或6-至11-元双环,其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环,其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO,SO或SO₂。

式I或II的化合物是JAK——特别是JAK3——激酶抑制剂，因此对于治疗或预防JAKs特别是JAK3介导的任何疾病是有用的。

因此，本发明的另一个方面涉及式I或II的化合物用于治疗中：

其中

A是碳且B是氮，或A是氮且B是碳；

W是CH或N；

R₁和R₂独立地是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₈或SR₈；

R₃是C_1-4烷基、R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基、R₁₃CONR₇-C_0-4烷基、R₁₃R₇NCO-C_0-4烷基、 R₁₂R₇NCONR₇-C_0-4烷基、R₁₃CO₂NR₇-C_0-4烷基、R₁₃SO₂NR₇-C_0-4烷基、OR₁₂或Cy₂-C_0-₄烷基；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₁₂、NR₇R₁₂,或Cy₂-C_0-4烷基，其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、 R₁₆CO-C_0-4烷基、R₁₆CO₂-C_0-4烷基、R₁₆CO-O-C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂- C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₇是氢或C_1-4烷基；

R₈是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₁₀是C_1-4烷基或R₉-C_0-4烷基；

R₁₂是氢或R₁₃；

R₁₄是氢或R₁₅；

R₁₅是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氰基 C_1-4烷基；

R₁₆是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基；

Cy₁是3-至7-元单环或6-至11-元双环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和

Cy₂是3-至7-元单环或6-至11-元双环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括式I或II的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一方面涉及式I或I I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防JAKs——特别是JAK3——介导的疾病的药物中的应用。更优选地，JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在进一步优选的实施方式中，JAKs——特别是JAK3——介导的疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中，JAKs——特别是 JAK3——介导的疾病是增殖性病症。

本发明的另一方面涉及式I或I I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病的药物中的应用。在优选的实施方式中，疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中，疾病是增殖性病症。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防选自移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病的并发症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏反应、炎性或自身免疫性眼病、白血病、淋巴瘤和与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症的疾病的药物中的应用。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防JAKs——特别是JAK3——介导的疾病。更优选地，JAKs—— 特别是JAK3——介导的疾病是选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在进一步优选的实施方式中， JAKs——特别是JAK3——介导的疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中，JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是增殖性病症。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在优选的实施方式中，疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中，疾病是增殖性病症。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防选自移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病的并发症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏反应、炎性或自身免疫性眼病、白血病、淋巴瘤和与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症的疾病。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防JAKs——特别是JAK3——介导的疾病中的应用。更优选地， JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在进一步优选的实施方式中，JAKs——特别是JAK3——介导的疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中，JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是增殖性病症。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病中的应用。在优选的实施方式中，疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中，疾病是增殖性病症。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防选自移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病的并发症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏反应、炎性或自身免疫性眼病、白血病、淋巴瘤和与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症的疾病中的应用。

本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防JAKs— —特别是JAK3——介导的疾病的方法，其包括给予所述对象有效治疗所述疾病量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病。在进一步优选的实施方式中， JAKs--特别是JAK3--介导的疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中，JAKs——特别是JAK3——介导的疾病是增殖性病症。

本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防选自移植排斥、免疫、自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病或增殖性病症的至少一种疾病的方法，其包括给予所述对象有效治疗所述疾病量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方式中，疾病选自移植排斥或免疫、自身免疫或炎性疾病。在进一步优选的实施方式中，疾病是增殖性病症。

本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防选自移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病的并发症、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏反应、炎性或自身免疫性眼病、白血病、淋巴瘤和与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症的疾病的方法，其包括给予所述对象有效治疗所述疾病量的式I或I I的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及制备如上所限定的式I或II的化合物的方法，其包括：

(a)对于式I的化合物，将式VI的化合物与式III的化合物反应

其中A、B、W、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义；或

(b)对于式I的化合物，将式VI的化合物与式IV的化合物反应

其中A、B、W、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义；或

(c)当在式II的化合物中，R₆是氢(式IIa的化合物)时，将如上所限定的式VI的化合物与CO合成的合成等价物反应。

其中A、B、W、R₁、R₂、R₃和R₅具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义；或

(d)当在式II的化合物中，R₆不是氢时，在存在碱的情况下，将式IIa 的化合物与式V(R₆-X)的化合物反应，其中X是离去基团；或

(e)在一个或多个步骤中，将式I或II的化合物转化成式I或II的另一种化合物。

在上述定义中，术语C_1-5烷基，作为基团或基团的部分，指含有1至5 个碳原子的直链或支链烷基链，并且该烷基链包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和异戊基。相似地，术语 C_1-4烷基，作为基团或基团的部分，指包含1-4个碳原子的直链或支链烷基链，并且该烷基链包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基等。

C_1-4烷氧基，作为基团或基团的部分，指式-OC_1-4烷基的基团，其中C_1-4烷基结构部分具有与上述相同的含义。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。

C_1-4烷氧基C_1-4烷基指因C_1-4烷基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个如上所述的可以相同或不同的C_1-4烷氧基取代产生的基团。实例包括基团甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲-丁氧基甲基、叔-丁氧基甲基、二甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1,2-二乙氧基乙基、1-丁氧基乙基、2- 仲-丁氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-丁氧基丙基、1-甲氧基-2-乙氧基丙基、 3-叔-丁氧基丙基和4-甲氧基丁基等。

卤根或其缩写卤代指氟、氯、溴或碘。

卤代C_1-4烷基指因C_1-4烷基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个可以相同或不同的卤原子(即氟、氯、溴或碘)取代产生的基团。实例包括基团三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、 2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基、九氟丁基、1-氯代- 2-氟乙基和2-溴代-1-氯代-1-氟丙基等。

羟基C_1-4烷基指因C_1-4烷基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个羟基取代产生的基团。实例包括基团羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、2,3-二羟丙基、4-羟丁基、3-羟丁基、2-羟丁基和1-羟丁基等。

氰基C_1-4烷基指因C_1-4烷基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个氰基取代产生的基团。实例包括基团氰基甲基、二氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2,3-二氰基丙基和4-氰基丁基等。

卤代C_1-4烷氧基指因C_1-4烷氧基上的一个或更多个氢原子被一个或更多个可以相同或不同的卤原子(即氟、氯、溴或碘)取代产生的基团。实例包括基团三氟甲氧基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基、九氟丁氧基、1-氯代-2-氟乙氧基和2-溴代-1-氯代-1- 氟丙氧基等。

术语C₀烷基指不存在烷基。

因此，术语R₉-C_0-4烷基包括R₉和R₉-C_1-4烷基。术语R₉-C_1-4烷基涉及因 C_1-4烷基上的一个氢原子被一个R₉基团取代产生的基团。

术语R₁₂R₇N-C_0-4烷基、R₁₃CONR₇-C_0-4烷基、R₁₃R₇NCO-C_0-4烷基、R₁₂R₇NCONR₇- C_0-4烷基、R₁₃CO₂NR₇-C_0-4烷基、R₁₃SO₂NR₇-C_0-4烷基、R₁₆CO-C_0-4烷基和R₁₆CO₂-C_0-4烷基分别包括-NR₇R₁₂和R₁₂R₇N-C_1-4烷基、-NR₇COR₁₃和R₁₃CONR₇-C_1-4烷基、- CONR₇R₁₃和R₁₃R₇NCO-C_1-4烷基、-NR₇CONR₇R₁₂和R₁₂R₇NCONR₇-C_1-4烷基、-NR₇CO₂R₁₃和R₁₃CO₂NR₇-C_1-4烷基、-NR₇SO₂R₁₃和R₁₃SO₂NR₇-C_1-4烷基、-COR₁₆和R₁₆CO-C_1-4烷基、以及-CO₂R₁₆和R₁₆CO₂-C_1-4烷基。

基团R₁₂R₇N-C_1-4烷基、R₁₄R₇N-C_1-4烷基、R₁₃CONR₇-C_1-4烷基、R₁₃R₇NCO-C_1-4烷基、R₁₂R₇NCONR₇-C_1-4烷基、R₁₃CO₂NR₇-C_1-4烷基、R₁₃SO₂NR₇-C_1-4烷基、R₁₆CO-C_1-4烷基、R₁₆CO₂-C_1-4烷基或R₁₆CO-O-C_1-4烷基分别指因C_1-4烷基上的一个氢原子被一个-NR₇R₁₂,-NR₇R₁₄、-NR₇COR₁₃、-CONR₇R₁₃、-NR₇CONR₇R₁₂、-NR₇CO₂R₁₃、- NR₇SO₂R₁₃、-COR₁₆、-CO₂R₁₆或OCOR₁₆基团取代产生的基团。

Cy₁基团指3-至7-元单环或6-至11-元双环碳环或杂环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的。当为杂环时，它包含1-4个独立选自N、S和O的杂原子。双环由通过两个相邻C或N原子或通过两个形成桥环的不相邻C或 N原子稠合的两个环形成，或它还可以通过单一共有C原子键合形成螺环的两个环形成。Cy₁通过任意可利用的C原子与分子的剩余部分键合。当Cy₁是饱和的或部分不饱和的时，所述环的一个或更多个C或S原子任选地被氧化成CO、SO或SO₂基团。Cy₁如上述式I或II的化合物定义中公开的被任选取代，所述取代基可以相同或不同的，并且可以位于所述环系任意可利用的位置上。

Cy₂基团指3-至7-元单环或6-至11-元双环碳环或杂环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的。当为杂环时，它包含1-4个独立选自N、S和O的杂原子。双环由通过两个相邻C或N原子或通过两个形成桥环的不相邻C或 N原子稠合的两个环形成，或它还可以通过单一共有C原子键合形成螺环的两个环形成。Cy₂通过任意可利用的C或N原子与分子的剩余部分键合。当 Cy₂是饱和的或部分饱和的时，所述环的一个或更多个C或S原子任选地被氧化成CO、SO或SO₂基团。Cy₂如上述式I或II的化合物定义中公开的被任选取代，所述取代基可以相同或不同的，并且可以位于所述环系任意可利用的位置上。

Cy₁或Cy₂的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、噻唑烷基、二烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、高哌啶基、嗪基、唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、异唑啉基、异噻唑啉基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代-哌嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、2- 氧代-1,2-二氢吡嗪基、2-氧代-1,2-二氢嘧啶基、3-氧代-2,3-二氢哒嗪基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、 1,3,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吩并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吲唑基、吡唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、苯二酰亚氨基、1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃基、1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚基、苯并二氢呋喃基、全氢喹啉基、1-氧代-全氢异喹啉基、 1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、4-氧代-3,4-二氢喹唑啉基、2-氮杂-二环 [2.2.1]庚基、5-氮杂-二环[2.1.1]己基、2H-螺[苯并呋喃-3,4′-哌啶基]、3H-螺[异苯并呋喃-1,4′-哌啶基]、1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸基和1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸基等。

当在本说明书通篇中使用的环状基团的定义中，给出的实例指一般术语中的环基团，例如哌啶基、四氢吡喃基或吲哚基时，所述环状基团包括所有可利用的键合位置，除非在所述的环状基团的相应定义中作出限制，例如，环通过Cy₁中的C原子键合，在这种情况中，应用这类限制。因此，例如，在键合位置方面不包括任何限制的Cy₂的定义中，术语哌啶基包括1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基；四氢吡喃基包括2-四氢吡喃基、3- 四氢吡喃基和4-四氢吡喃基；且吲哚基包括1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基。

在上述Cy₁和Cy₂的定义中，当所列的实例指一般术语中的双环时，包括原子的所有可能的排列。因此，例如术语吡唑并吡啶基包括基团，诸如1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基，术语咪唑并吡嗪基包括基团，诸如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基和咪唑并[1,5-a]吡嗪基，且术语吡唑并嘧啶基包括基团，诸如1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和吡唑并[1,5-c] 嘧啶基。

术语Cy₂-C_0-4烷基包括Cy₂和Cy₂-C_1-4烷基。

Cy₂-C_1-4烷基指因C_1-4烷基上的一个氢原子被一个Cy₂基团取代产生的基团。实例包括基团(哌啶基-4-基)甲基、2-(哌啶基-4-基)乙基、3-(哌啶基- 4-基)丙基、4-(哌啶基-4-基)丁基，(四氢吡喃-4-基)甲基、2-(四氢吡喃- 4-基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基)丙基、4-(四氢吡喃-4-基)丁基、苄基、苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、(吲哚基-1-基)甲基、2-(吲哚基-1-基)乙基、 3-(吲哚基-1-基)丙基和4-(吲哚基-1-基)丁基等。

在式I或II的化合物的定义中，A是碳且B是氮，或A是氮且B是碳。因此，式I或II的化合物包括下列类型的化合物：

表述“用一个或更多个取代基任选取代”指如果所述基团具有足够的易于取代的位置，则所述基团能够用一个或更多个，优选用1、2、3或4个取代基，更优选用1、2或3个取代基，且进一步更优选用1或2个取代基取代。取代基可以是相同的或不同的，并且可以位于任何可利用的位置上。

在下述Cy₁的某些实施方式中，可以被取代的氮原子指具有氢取代基的氮原子。

在整个本说明书中，术语“治疗”指消除、减轻或改善疾病的病因或作用。就本发明的目的而言，治疗包括但不限于缓解、改善或消除疾病的一种或多种症状；减轻疾病程度；稳定(即不恶化)疾病状态；延缓或减缓疾病发展；改善或减轻疾病状态；和使疾病缓和(无论是部分还是总体)。

如本文使用的，“预防”指防止疾病在易感染该疾病或具有该疾病的风险因素但还没有展示该疾病症状的对象中发生。预防也包括防止疾病在先前已经遭受所述疾病的对象中复发。

本文给出的任何式拟代表未标记形式以及同位素标记形式的化合物。同位素标记的化合物具有本文给出的式描述的结构，除了一个或更多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所替换。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为²H、³H、 ¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶CI和¹²⁵I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选地使用¹⁴C)、反应动力学研究(例如使用²H或 ³H)、探测或成像技术[例如正电子成象术(PET)或单光子发射计算体层摄影术 (SPECT)]——包括药物或底物组织分布分析、或患者的放射性治疗。特别地，¹⁸F或¹¹C标记的化合物可特别优选地用于PET或SPECT研究。进一步地，使用较重同位素例如氘(即²H)的取代可提供由更大的代谢稳定性导致的治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需要减少。本发明的同位素标记的化合物一般地可通过进行在方案或在实施例中公开的过程和下面描述的通过用容易可获得的同位素标记的反应物取代未同位素标记的反应物的制备方法制备。除了未标记的形式之外，所有同位素标记形式的式I和I I的化合物也包括在本发明的范围内。

本文给出的任何式也拟代表对应的互变异构体。“互变异构体”指在质子位置不同的可选形式的分子。实例包括烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，和含有N=CH-NH-环原子排列的杂芳基的互变异构体形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑等。

因此，本发明涉及如上定义的式I或II的化合物：

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物

其中

A是碳且B是氮，或A是氮且B是碳；

W是CH或N；

R₁和R₂独立地是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₈或SR₈；

R₃是C_1-4烷基、R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₅是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₁₂、NR₇R₁₂或Cy₂-C_0-4烷基，其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、 Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₇是氢或C_1-4烷基；

R₈是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₁₀是C_1-4烷基或R₉-C_0-4烷基；

R₁₂是氢或R₁₃；

R₁₃是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基 C_1-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₁₄是氢或R₁₅；

R₁₅是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氰基 C_1-4烷基；

Cy₂是3-至7-元单环或6-至11-元双环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物

其中

A是碳且B是氮，或A是氮且B是碳；

W是CH或N；

R₁和R₂独立地是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₈或SR₈；

R₃是C_1-4烷基、R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、 R₁₆CO-C_0-4烷基、R₁₆CO₂-C_0-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₇是氢或C_1-4烷基；

R₈是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₁₀是C_1-4烷基或R₉-C_0-4烷基；

R₁₂是氢或R₁₃；

R₁₃是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基 C_1-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₁₄是氢或R₁₅；

R₁₅是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氰基 C_1-4烷基；

R₁₆是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基；

Cy₂是3-至7-元单环或6-至11-元双环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂.

在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是碳且B 是氮。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中W是CH。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中W是N。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁和R₂独立地是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选的是氢或CN。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₂是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₂是 CN。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，更优选的是氢或CN；并且R₂是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁是氢或 CN。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁是氢；且 R₂是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁是-CN；且 R₂是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₃是R₉-C_1-4烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是Cy₁且 Cy₁是3-至7-元单环或6-至11-元双环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至4个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；其中如果该环包含可被取代的氮原子，那么所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代，继而所述氮原子用一个R₁₀取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₃是Cy₁；且 R₃中的Cy₁是3-至7-元单环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C 或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；并且其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是Cy₁；且 R₃中的Cy₁是3-至7-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O 的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO 或SO₂；和其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₃是Cy₁；且 R₃中的Cy₁是5-至6-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O 的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO 或SO₂；和其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₃是Cy₁；且 R₃中的Cy₁是5-至6-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O 的杂原子的碳环或杂环，至少一个杂原子是N；其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₃是Cy₁；且 R₃中的Cy₁是3-至7-元，优选5-至6-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的杂环，至少一个杂原子是N；其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是哌啶基或吡咯烷基，优选的哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，其用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是哌啶基或吡咯烷基，优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，其在哌啶基或吡咯烷基环的N原子上用一个R₁₀取代，并且其用一个或更多个R₁₀基团任选地进一步取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是哌啶基或吡咯烷基，优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，其用一个或更多个R_10.任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是哌啶基或吡咯烷基，优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，其在哌啶基或吡咯烷基环的N 原子上用一个R₁₀取代，并且其用一个或更多个R₁₀基团任选地进一步取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是哌啶基，优选地是哌啶-3-基，其用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是哌啶基，优选地是哌啶-3-基，在哌啶基环的N原子上用一个R₁₀取代，并且用一个或更多个R₁₀基团任选地进一步取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是哌啶基，优选地是哌啶-3-基，其用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是哌啶基，优选地是哌啶-3-基，在哌啶基环的N原子上用一个R₁₀取代，并且用一个或更多个R₁₀基团任选地进一步取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是下式的环：

其中Cy_1a和Cy_1b用一个或更多个R₁₀任选地进一步取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₃是下式的环：

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是下式的环：

其中Cy_1a和Cy_1b用一个或更多个R₁₀任选地进一步取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是下式的环：

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是式Cy_1a的环。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是式Cy_1a的环。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是下式的环：

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是下式的环：

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是式Cy_1a的环和Cy_1a具有(S)-立体化学。

在另一实施方式中，本发明涉及式I I的化合物，其中R₃是式Cy_1a的环和Cy_1a具有(S)-立体化学。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₃是式Cy_1b 的环。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是Cy₂-C_1-4烷基；和Cy₂是3-至7-元单环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和其中所述Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₅是氢或 Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₅是氢或 Cy₂；和Cy₂是3-至7-元单环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C或N原子与分子的剩余部分键合，并且其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和其中所述Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₆是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、R₁₆CO-C_0-4烷基、 R₁₆CO₂-C_0-4烷基、R₁₆CO-O-C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中 Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、R₁₆CO-C_0-4烷基、 R₁₆CO₂-C_0-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₆是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、R₁₆CO-C_0-4烷基、 R₁₆CO₂-C_0-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₆是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、R₁₆CO-C_0-4烷基、 R₁₆CO₂-C_0-4烷基或R₁₆CO-O-C_1-4烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、R₁₆CO-C_0-4烷基或 R₁₆CO₂-C_0-4烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₆是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、R₁₆CO-C_0-4烷基或 R₁₆CO₂-C_0-4烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₆是氢或C_1-4烷基，优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₆是甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₆是乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₉是 CONR₇R₁₂、COR₁₃、CO₂R₁₂、OR₁₂、OCONR₇R₁₂、SO₂R₁₃、SO₂NR₇R₁₂、 NR₇R₁₂、NR₇COR₁₂、NR₇CONR₇R₁₂、NR₇CO₂R₁₃或NR₇SO₂R₁₃，优选地是R₉是 COR₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₀是R₉；并且R₁₀中的R₉是-COR₁₃或SO₂R₁₃。在另一实施方式中，本发明涉及式I或II 的化合物，其中R₁₀是R₉；并且R₁₀中的R₉是-COR₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₃是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基或Cy₂- C_0-4烷基；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₃是C_1-5烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，优选地是C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，更优选地是甲基、异丙基或氰基甲基，和还要更优选地是甲基或氰基甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₃是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，优选地是C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，更优选地是甲基、异丙基或氰基甲基，和还要更优选地是甲基或氰基甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₃是甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₃是异丙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₃是氰基甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₃是Cy₂-C_0-4烷基，其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₉是 CONR₇R₁₂、COR₁₃、CO₂R₁₃、OR₁₂、OCONR₇R₁₂、SO₂R₁₃、SO₂NR₇R₁₂、 NR₇R₁₂、NR₇COR₁₂、NR₇CONR₇R₁₂、NR₇CO₂R₁₃或NR₇SO₂R₁₃，优选地是 CO₂R₁₃；和

R₁₃是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氰基 C_1-4烷基，优选地是C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，和更优选地是甲基或氰基甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁₀是R₉；R₁₀中的R₉是-COR₁₃；和R₁₃是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，优选地是C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，和更优选地是甲基或氰基甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是R₉-C_1-4烷基；和

R₉是CONR₇R₁₂、COR₁₃、CO₂R₁₂、OR₁₂、OCONR₇R₁₂、SO₂R₁₃、 SO₂NR₇R₁₂、NR₇R₁₂、NR₇COR₁₂、NR₇CONR₇R₁₂、NR₇CO₂R₁₃或NR₇SO₂R₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是R₉-C_1-4烷基；

R₉是CONR₇R₁₂、COR₁₃、CO₂R₁₃、OR₁₂、OCONR₇R₁₂、SO₂R₁₃、 SO₂NR₇R₁₂、NR₇R₁₂、NR₇COR₁₂、NR₇CONR₇R₁₂、NR₇CO₂R₁₃或NR₇SO₂R₁₃；和

R₁₃是C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氰基 C_1-4烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是Cy₁，优选地是哌啶基或吡咯烷基，更优选地是哌啶基-3-基或吡咯烷基-3-基；其中 R₃中的Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是COR_13或-SO₂R₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是下式的环：

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是COR₁₃或-SO₂R₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是下式的环：

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是COR₁₃或-SO₂R₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是下式的环：

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉；

R₉是COR₁₃或-SO₂R₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是下式的环：

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉；

R₉是COR₁₃或-SO₂R₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₃是式Cy_1a的环；和

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是COR₁₃或-SO₂R₁₃，还要更优选地是COR₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式I I的化合物，其中R₃是式Cy_1a的环；和

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是COR₁₃或-SO₂R₁₃，还要更优选地是COR₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是式Cy_1a的环；

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是COR_13或-SO₂R₁₃，还要更优选地是COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是式Cy_1a的环；

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是COR₁₃或-SO₂R₁₃，还要更优选地是COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₃是具有 (S)-立体化学的式Cy_1a的环；

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是COR₁₃或-SO₂R₁₃，还要更优选地是COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是具有(S)-立体化学的式Cy_1a的环；

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是COR_13或-SO₂R₁₃，还要更优选地是COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中R₃是式Cy_1b的环；和

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是-SO₂R₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中R₃是式Cy_1b的环；和

R₁₀是R₉-C_0-4烷基，优选地是R₉，更优选地是-SO₂R₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或I I的化合物，其中Cy₁是3-至 7-元单环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C 原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₁是3-至 7-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₁是5-至 6-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₁是5-至 6-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，至少一个杂原子是N；其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO 或SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₁是5-至 6-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的杂环，至少一个杂原子是N；其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或 SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₁是哌啶基或吡咯烷基，优选地是哌啶基-3-基或吡咯烷基-3-基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₂是3-至 7-元单环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C 或N原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₂是3-至 7-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₂是5-至 6-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₂是5-至 6-元饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，至少一个杂原子是N；其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO 或SO₂。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中Cy₂是哌啶基或吡咯烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；和

R₁和R₂独立地是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮和B是碳；

R₁是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢、卤根、CN、 OR₈或SR₈，和更优选地是氢或CN；和

R₂是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；R₁和R₂是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁和R₂独立地是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，和更优选地是氢或 CN；和

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢、卤根、CN、 OR₈或SR₈，和更优选地是氢或CN；

R₂是氢；和

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁和R₂是氢；和R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个 R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₂是氢；和

R₃是R₉-C_1-4烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₂是氢；和

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁和R₂是氢；和R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₂是氢；

R₃是Cy₁，其中R₃中的Cy₁是3-至7-元单环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，和其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和其中所述 Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₂是氢；

R₃是Cy₁，其中R₃中的Cy₁是3-至7-元，优选地是5-至6-元的饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和更优选地是R₃中的Cy₁是哌啶基或吡咯烷基，甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基；其中所述 Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₂是氢；和

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；R₁和R₂是氢；和R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₂是氢；和

R₃是R₉-C_1-4烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；R₁和R₂是氢；和R₃是R₉-C_1-4烷基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₂是氢；和

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；R₁和R₂是氢；和R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₁是氢、C_1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C_1-4烷基、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢、卤根、CN、 OR₈或SR₈，和更优选地是氢或CN；

R₂是氢；和

R₃是Cy₁，其中R₃中的Cy₁是3-至7-元单环，其是饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₂是氢；和

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₂是氢；和

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中A是氮且B是碳；

R₂是氢；和

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；R₁和R₂是氢；和R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₅是氢；和

R₆是氢或C_1-4烷基，优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁和R₂是氢；R₅是氢；和R₆是氢或C_1-4烷基，优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₅是氢；和

R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中R₁和R₂是氢；R₅是氢；和R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其中R₃中的Cy₁是3-至7-元，优选地是5-至6-元，饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和更优选地是R₃中的Cy₁是哌啶基或吡咯烷基，甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基；其中所述 Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₅是氢；和

R₆是氢或C_1-4烷基，优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₁和R₂是氢；

R₅是氢；和

R₆是氢或C_1-4烷基，优选地是氢、甲基或乙基.

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₅是氢；和

R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中A是氮且B 是碳；

R₁和R₂是氢；

R₅是氢；和

R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是CH；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是CH；

R₁和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是CH；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是CH；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是CH；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是CH；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其中R₃中的Cy₁是3-至7-元，优选地是5-至6-元，饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和更优选地是R₃中的Cy₁是哌啶基或吡咯烷基，甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基；其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是CH；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

W是CH；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是N；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是N；

R₁和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是N；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是N；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是N；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

W是N；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其中R₃中的Cy₁是3-至7-元，优选地是5-至6-元，饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和更优选地是R₃中的Cy₁ 是哌啶基或吡咯烷基，甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基；其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其中R₃中的Cy₁是3-至7-元，优选地是5-至6-元，饱和单环、其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和更优选地是R₃中的Cy₁是哌啶基或吡咯烷基，甚至更优选地是哌啶-3-基或吡咯烷-3-基；其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy_1或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或R₁₂R₇N-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，和更优选地是氢、甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或CyX-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其中R₃中的Cy₁是3-至7-元，优选地是5-至6-元，饱和单环，其是包含1至3个独立地选自N、S和O的杂原子的碳环或杂环，其中所述环通过任何可获得的C原子与分子的剩余部分键合，和其中一个或更多个C或S环原子被任选地氧化形成CO、SO或SO₂；和更优选地是R₃中的Cy₁是哌啶基或吡咯烷基；其中所述Cy₁用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₄是氢、C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_0-4烷基或Cy₂-C_0-4烷基，优选地是氢、C_1-4烷基、-NR₇R₁₂或Cy₂；其中Cy₂用一个或更多个R₁₁任选取代；和

R₅是氢。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或NR₇R₁₂-C_1-4烷基，优选地是氢或C_1-4烷基，更优选地是C_1-4烷基，和甚至更优选地是甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁和R₂是氢；

R₃是R₉-C_1-4烷基、Cy₁或Cy₂-C_1-4烷基，其中Cy₁和Cy₂用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₅是氢；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是Cy₁，其用一个或更多个R₁₀任选取代；

R₅是氢；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN，更优选地是氢；和R₂是氢；

R₅是氢；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢、卤根、CN、OR₈或SR₈，优选地是氢或CN；和R₂是氢；

R₅是氢；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环或Cy_1b；

R₅是氢；和

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、 R₁₆CO-C_0-4烷基或R₁₆CO₂-C_0-4烷基，优选地是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、R₁₆CO-C_0-4烷基或R₁₆CO₂-C_0-4烷基，更优选地是 C_1-4烷基，和甚至更优选地是甲基或乙基。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

R₃是式Cy_1a的环或Cy_1b；

R₅是氢；

R₁₀是-COR₁₃或SO₂R₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₁₀是-COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

W是CH；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₁₀是-COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

W是N；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₁₀是-COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；和

R₁₀是-COR₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₁₀是-COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

R₃是式Cy_1a的环或Cy_1b；

R₅是氢；

R₁₀是-COR₁₃或SO₂R₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₁₀是-COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环或Cy_1b；

R₅是氢；

R₁₀是-COR_13或SO₂R₁₃。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₁₀是-COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

W是CH；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₁₀是-COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

W是N；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₆是氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、 R₁₆CO-C_0-4烷基或R₁₆CO₂-C_0-4烷基，优选地是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C1-4烷基、R₁₂R₇N-C_1-4烷基、R₁₆CO-C_0-4烷基或R₁₆CO₂-C_0-4烷基，更优选地是 C_1-4烷基，和甚至更优选地是甲基或乙基；

R₁₀是-COR₁₃；和

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基；

R₁₀是-COR₁₃；和

R₁₃是C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，优选地是甲基或氰基甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

W是CH；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基；

R₁₀是-COR₁₃；和

R₁₃是C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，优选地是甲基或氰基甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

W是N；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1a的环，优选地具有(S)-立体化学；

R₅是氢；

R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基；

R₁₀是-COR₁₃；和

R₁₃是C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，优选地是甲基或氰基甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢且R₂是氢；

R₃是具有(S)-立体化学的式Cy1a的环；

R₅是氢；

R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基；

R₁₀是-COR₁₃；和

R₁₃是C_1-4烷基或氰基C_1-4烷基，优选地是甲基或氰基甲基。

在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物，其中：

A是氮且B是碳；

R₁是氢或CN，优选地是氢；和R₂是氢；

R₃是式Cy_1b的环；

R₅是氢；

R₆是C_1-4烷基，优选地是甲基或乙基；和

R₁₀是SO₂R₁₃。

此外，本发明覆盖上述具体和优选实施方式的所有可能的组合。

在另一实施方式中，本发明涉及选自实施例1到37描述的化合物列表中的式I或II的化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其在JAK3试验，诸如实施例38中所述的一个试验中，在10μM，更优选地在1μM且还要更优选地在0.1μM下提供对JAK3活性超过50％的抑制作用。

在附加的实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，其在JAK2试验，诸如实施例39中所述的一个试验中，在10μM，更优选地在1μM且还要更优选地在0.1μM下提供对JAK2活性超过50％的抑制作用。

本发明的化合物包含一个或更多个碱性氮，且由此可以与有机酸或无机酸形成盐。这些盐的实例包括：与无机酸形成的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；和与有机酸形成的盐，所述的有机酸诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等。本发明化合物中的一些可以包含一个或更多个酸性质子，且由此它们还可以与碱形成盐。这些盐的实例包括：与无机阳离子形成的盐，所述的无机阳离子诸如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等；和与药学上可接受的胺类形成的盐，所述的药学上可接受的胺类诸如氨、烷基胺类、羟基烷基胺类、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等。

对可以使用的盐的类型没有限制，只要在将它们用于治疗目的时为药学上可接受的。术语药学上可接受的盐指根据医学判断适用于接触人和其它哺乳动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐。药学上可接受的盐为本领域公知的。

式I或II的化合物的盐可以在最终分离和纯化本发明化合物的过程中获得，或可以通过用足量的所需酸或碱处理式I或II的化合物以便以常规方式给出所述盐制备。可以通过使用离子交换树脂的离子交换将式I或II 的化合物的盐转化成式I或II的化合物的其它盐。

式I或II的化合物和其盐可以在一些物理特性方面不同，而它们同样用于本发明的目的。式I或II的化合物的所有盐均包括在本发明范围内。

本发明的化合物可以与溶剂形成复合物，其中它们反应或它们从其中沉淀或结晶。这些复合物称作溶剂合物。本文所用的术语溶剂合物指溶质(式I 或II的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量量的复合物。溶剂的实例包括药学上可接受的溶剂，诸如水，乙醇等。与水形成的复合物称作水合物。本发明化合物(或其盐)的溶剂合物——包括水合物——包括在本发明范围内。

式I或II的化合物可以以不同物理形式即非晶形和晶形存在。此外，本发明的化合物可以具有以一种以上形式结晶的能力，即称作多态现象的特征。可以根据本领域众所周知的不同物理特性，诸如X-射线衍射图案，熔点或溶解度区分多晶型物。所有物理形式的式I或II的化合物——包括其所有多晶型(“多晶型物”)——均包括在本发明范围内。

本发明化合物中的一些可以作为几种非对映异构体和/或几种光学异构体存在。可以通过常规技术，诸如色谱法或分级结晶分离非对映异构体。可以通过光学拆分的常规技术拆分光学异构体而给出光学纯的异构体。这种拆分可以对任何手性合成中间体或式I或II的产物进行。还可以使用对映异构体特异性合成分别获得光学纯的异构体。本发明覆盖所有的各异构体及其混合物(例如外消旋混合物或非对映异构体混合物)，无论是通过合成获得的还是通过将它们物理混合获得的。

本发明进一步包括式I或II的化合物的所有未标记和同位素标记形式。

本发明进一步包括式I或II的化合物的所有互变异构体形式。

式I或II的化合物可以通过下述方法获得。正如本领域技术人员显而易见的，用于制备给定化合物的精确方法可以根据其化学结构而改变。此外，在下述一些方法中，可能必须地或适当地使用常规保护基保护反应性或不稳定基团。这些保护基的性质及其引入和除去的过程为本领域众所周知的 (例如，参见Greene T.W.和Wuts P.G.M，“在有机合成物中的保护基团”， John Wiley & Sons，第3版，1999)。作为实例，可以使用叔-丁氧基羰基 (BOC)作为氨基官能团的保护基。无论何时存在保护基，随后均需要脱保护步骤，该步骤可以在有机合成中的标准条件下进行，诸如上述参考文献中所述的那些。

一般而言，可以如下述方案中所述的从式VI的化合物获得式I或II的化合物：

其中A、B、W、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义；式V或IIb的化合物中的R₆具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义式I或II的化合物，除了氢；和X是离去基团。

式I的化合物可通过将式VI的化合物与相应的异硫氰酸酯III或醛IV 反应获得。

与异硫氰酸酯III的反应可在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷中进行，并且在通常包括100和200℃ 之间的适当温度下加热。该加热可以是由热造成的(thermal)或通过用允许达到上述温度的瓦特数的微波率照射。

与式VI和IV的化合物的反应可在适当的溶剂例如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在存在酸例如乙酸、对-甲苯磺酸或亚硫酸氢钠和加热——优选地在包括100和200℃之间的温度下——的条件下进行。该加热可以是由热造成的或通过用允许达到上述温度的瓦特数的微波率照射。当需要时，可通过随后加入水完成反应。

式II的化合物(即式IIa和IIb的化合物)可从式VI的化合物获得。

式IIa的化合物(即式II的化合物，其中R₆是氢)可通过将式VI的化合物与CO合成子的合成等价物反应获得。原则上，可以使用文献中公开的任何这类合成等价物，例如1,1'-羰基二咪唑(CDI)、光气、双光气或三光气。在存在碱例如N，N-二异丙基乙胺的情况下；和在适当的溶剂例如四氢呋喃 (THF)中并且优选在室温下，进行该反应。可通过随后加入水完成反应。

式IIb的化合物(即式II的化合物，其中R₆不同于氢)可通过用烷基化剂R₆-X(V)烷基化式II的化合物获得，其中X表示离去基团和R₆不同于 H；X的适当实例包括卤根例如Cl、Br或I，甲磺酰基，甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基。该反应可在存在碱例如Cs₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、叔-BuOK或NaH的情况下，在适当的溶剂例如丙酮、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷并且优选的二甲基甲酰胺中，在适当的温度——包括0℃和回流之间的温度——下进行。

式VI的化合物可通过下列方案中所示的还原式VII的化合物获得：

其中A、B、W、R₁、R₂、R₃和R₅具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义。

该反应可用氢气，使用铂催化剂例如Pt/C，在存在二异丙基乙胺中噻吩的情况下；在适当的溶剂例如EtOH并且优选地在室温下进行。

式VII的化合物可通过下列方案中所示的将式VIII的化合物与式IX或 X的化合物反应获得：

其中A、B、W、R₁、R₂、R₃和R₅具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义；和BY₂是硼酸或酯。

式VIII和IX的化合物之间的反应可以使用文献中描述的用于Suzuki 偶联反应的条件。例如，反应可在Pd催化剂例如Pd(PPh₃)₄存在下；在碱例如Na₂CO₃存在下；在溶剂例如二甲氧基乙烷和水的混合物中；和加热下进行。

式VIII和X的化合物的直接偶联可使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0) (Pd(PPh₃)₄)和优选地乙酸钯(II)Pd(OAc)₂，在存在三苯膦和碱例如三乙胺和优选地乙酸钾的情况下进行。通常在无水和无空气的条件下进行该反应。该反应可在溶剂例如二烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯中和优选地在二甲基乙酰胺中，并且在通常包括在60℃-100℃之间的温度加热下进行。

式IX和式X的化合物可通过已知的方法容易从商业化合物获得。

另外，其中A是氮且B是碳的式VII的化合物(即VIIa)可以通过将式 XI的化合物与与式XII的化合物反应获得，如在下列方案中所示的：

其中W、R₁、R₂、R₃和R₅具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义；和 An是碘、2,4-二硝基苯酚、对甲苯磺酸或2,4,6-三甲基苯磺酸。

反应在存在THF中四-n-丁基氟化铵(TBAF)和碱例如1,5-二氮杂双环 [4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的情况下，在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯或乙腈优选地是乙腈中，和在包括在-78 ℃和室温之间的温度下进行。

可选地，式VIIa的化合物可通过将式XII的化合物与通过使用标准条件获得的式XI（XIb）的化合物的去保护衍生物反应获得。

可通过将式XIII的化合物与氨基磺酸在存在HI水溶液和碱例如K₂CO₃、 NaOH或KOH的情况下；在溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、水、乙醇、甲醇、异丙醇或乙腈中；和优选地在回流下加热进行反应，如在下列方案中所示的，获得式XII的化合物：

其中R₁和R₂具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义；和An具有上述的含义。

式XI的化合物可通过式VIII的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔的反应获得，如在下列方案中所示的：

其中W、R₃和R₅具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义。

与三甲基甲硅烷基乙炔的反应可在Sonogashira条件下，使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPh₃)₄)，优选地是二(三苯膦)二氯钯(II) (Pd(Ph₃P)₂Cl₂)，在存在三苯膦、作为助催化剂的Cu(I)催化剂例如CuI和碱例如二乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或异丙基乙胺的情况下进行。通常在无水和无空气的条件下进行该反应。该反应可在溶剂例如二烷、N，N- 二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯中，并且在室温下或通过加热进行。

式VIII的化合物可通过式XIV的化合物与XV的化合物的反应获得，如在下列方案中所示的：

其中W、R₃和R₅具有前面对于式I或II的化合物所描述的含义。

式XIV和XV的化合物之间的反应可在存在碱例如二异丙基乙胺、二乙胺或三乙胺的情况下，在适当的溶剂例如THF或乙腈中，和在包括在-78℃ 和室温之间的温度下进行。

式XIV和XV的化合物是商业的，或可使用标准过程从商业化合物容易获得的。

此外，本发明的一些化合物也可以通过一个或几个步骤中的官能团的适当转换反应，使用有机化学领域公知的反应在标准实验条件下从其它式I或 II的其它化合物获得。所述的转化可以对R₃进行并且包括例如通过用烷基化试剂处理取代伯胺或仲胺、酸或酯与胺反应以获得相应的酰胺、将胺转化为磺酰胺和水解酯以获得羧酸。在这些转化的一些中，可能必须地或明智地通过传统保护基保护反应性或不稳定的基团。

正如本领域技术人员显而易见的，这些互变反应可以对式I或II的化合物以及对其任意合适的合成中间体进行。

如上所述，本发明的化合物通过抑制JAK/STAT信号传导途径，特别是通过抑制JAK3活性起作用。因此，预期本发明的化合物用于治疗或预防 JAKs——特别是JAK3——在包括人在内的哺乳动物中起作用的疾病。这些疾病包括，但不限于移植排斥；免疫、自身免疫和炎性疾病；神经变性疾病；和增殖性病症(例如，参见O′Shea J.J.等，Nat.Rev.Drug.Discov.2004， 3(7)：555-64；Cetkovic-Cvrlje M.等，Curr.Pharm.Des.2004，10(15)： 1767-84；Cetkovic-Cvrlje M.等，Arch.Immunol.Ther.Exp.(Warsz)， 2004，52(2)：69-82)。

可以用本发明的化合物治疗或预防的急性或慢性移植排斥反应包括任意类型的细胞、组织或器官的异种移植物或异体移植物，诸如心脏、肺、肝、肾、胰腺、子宫、关节、胰岛、骨髓、四肢、角膜、皮肤、肝细胞、胰腺β 细胞、多能细胞、神经元细胞和心肌细胞的异种移植物或异体移植物以及移植物抗宿主反应(例如，参见Rousvoal G.等，Transpl.Int.2006，19(12)： 1014-21；Borie DC.等，Transplantation 2005，79(7)：791-801； Paniagua R.等，Transplantation 2005，80(9)：1283-92；Higuchi T.等， J.Heart Lung Transplant.2005，24(10)：1557-64；MD.等， Transpl Int.2004，17(9)：481-89；SilvaJr HT.等，Drugs 2006，66(13)： 1665-1684)。

可以用本发明的化合物治疗或预防的免疫，自身免疫和炎性疾病包括风湿性疾病(例如类风湿性关节炎和牛皮癣关节炎)、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症和嗜中性白血球减少症)、自身免疫性胃炎和炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、硬皮病、I型糖尿病和糖尿病的并发症、乙型肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性肝硬变、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤晒伤、HIV复制抑制、自身免疫起源的不育、自身免疫性甲状腺病(格雷夫斯病)、间质性膀胱炎和肥大细胞介导的过敏反应，诸如哮喘、血管性水肿(ang i odema)、过敏反应、支气管炎、鼻炎和窦炎等，以及炎性或自身免疫性眼病例如干眼综合征、青光眼、干燥综合症 (s syndrome)、葡萄膜炎和早产儿视网膜病(例如，参见 SorberaLA.等，Drugs of the Future 2007，32(8)：674-680；O′Shea J.J. 等，Nat.Rev.Drug.Discov.2004，3(7)：555-64；Cetkovic-CvrljeM.等， Curr.Pharm.Des.2004，10(15)：1767-84；Muller-LadnerU.等， J.Immunol.2000，164(7)：3894-3901；Walker JG.等， Ann.Rheum.Dis.2006，65(2)：149-56；Milici AJ.等， ArthritisRheum.2006，54(9，Suppl)：abstr 789；Kremer JM.等， ArthritisRheum.2006，54，4116，presentation no.L40；Cetkovic-Cvrlje M.等，Arch Immunol.Ther.Exp.(Warsz)，2004，52(2)：69-82；Malaviya R. 等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，295(3)：912-26；Malaviya R.等， J.Biol.Chem.1999，274(38)：27028-38；Wilkinson B等， Ann.Rheum.Dis.2007，66(Suppl 2)：Abst.THU0099；Matsumoto M.等， J.Immunol.1999，162(2)：1056-63；West K.，Curr Opin Inventig Drugs 2009:10(5):491-504；Huang Y.等，Exp Eye res 2007:85(5):684-95； Killedar SY等，Laboratory Investigation 2006:86:1243-1260；Egwuagu C.E.,Cytokine2009:47(3):149-156；Byfield G.,Investigative Ophtalmology&Viral Science 2009:50:3360)。

可以用本发明的化合物治疗或预防的神经变性疾病包括肌萎缩侧索硬化和阿尔茨海默病等(例如，参见TrieuVN.等， Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，267(1)：22-5)。

可以用本发明的化合物治疗或预防的增殖性病症包括白血病、淋巴瘤、多形性胶质母细胞瘤、结肠癌以及与这些疾病相关的血栓栓塞性和过敏性并发症等(例如，参见Sudbeck EA.等，Clin.Cancer Res.1999，5(6)：1569- 82；Narla RK.等，Clin.Cancer Res.1998，4(10)：2463-71；Lin Q.等， Am J.Pathol.2005，167(4)：969-80；TibblesHE.等，J.Biol.Chem.2001， 276(21)：17815-22)。

已经发现，式I或II的某些化合物除了抑制JAK3活性之外，也不同程度地抑制JAK2激酶，并且因此也可用于治疗或预防JAK2激酶介导的任何疾病。一组这类JAK2-介导的疾病是骨髓增殖性病症，包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性粒性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、慢性中性粒细胞白血病、慢性慢性骨髓单核细胞性白血病、具有髓样化生的骨髓纤维化、慢性嗜碱性细胞白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、全身性肥大细胞增多症和脊髓发育不良(参见，例如Geron I.等， Cancer cell 2008,13:321-330；Pardanani A.等，Leukemia 2007, 21(8):1658-68；Mathur A.等，Biochem Pharmacol 2009,78(4):382-9； Manshouri T.等，Cancer Sci.2008,99(6):1265-73；WernigG.等， Cancer cell 2008,13(4):311-20.Elizabeth O.等，Blood,111(12: 5663-5671)。

已经发现其中R₁和R₂是氢的式I或II的化合物作为JAK2抑制剂特别有用，因此，其可能特别有用，除了治疗或预防前面段落里提到的所有疾病之外，也用于治疗或预防骨髓增殖性病症(MPD)。

因此，本发明的另一方面涉及式I或II的化合物、其药学上可接受的盐，用于治疗或预防JAK2介导的疾病。更优选地，JAK2介导的疾病是骨髓增殖性病症。在优选的实施方式中，式I或II的化合物是其中R₁和R₂是氢的那些化合物。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防JAK2介导的疾病的药物中的应用。更优选地，JAK2介导的疾病是骨髓增殖性病症。在优选的实施方式中，式I或II的化合物是其中R₁和R₂是氢的那些化合物。

本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防JAK2 介导的疾病的方法，其包括给予所述对象式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，JAK2介导的疾病是骨髓组织增生性疾病(骨髓增殖性病症)。在优选的实施方式中，式I或II的化合物是其中R₁和R₂是氢的那些化合物。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防骨髓增殖性病症。在优选的实施方式中，骨髓增殖性病症选自骨髓增殖性病症，包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性粒性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、慢性中性粒细胞白血病、慢性慢性骨髓单核细胞性白血病、具有髓样化生的骨髓纤维化、慢性嗜碱性细胞白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、全身性肥大细胞增多症和脊髓发育不良。在优选的实施方式中，式I或I I的化合物是其中R₁和R₂是氢的那些化合物。

本发明的另一方面涉及式I或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防骨髓增殖性病症的药物中的应用。在优选的实施方式中，骨髓增殖性病症选自骨髓增殖性病症，包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性粒性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、慢性中性粒细胞白血病、慢性慢性骨髓单核细胞性白血病、具有髓样化生的骨髓纤维化、慢性嗜碱性细胞白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、全身性肥大细胞增多症和脊髓发育不良。在优选的实施方式中，式I或II的化合物是其中R₁和R₂是氢的那些化合物。

本发明的另一方面涉及在需要其的对象特别是人类中治疗或预防骨髓增殖性病症的方法，其包括给予所述对象式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方式中，骨髓增殖性病症选自骨髓增殖性病症，包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性粒性白血病、嗜酸性白细胞增多综合征、慢性中性粒细胞白血病、慢性慢性骨髓单核细胞性白血病、具有髓样化生的骨髓纤维化、慢性嗜碱性细胞白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、全身性肥大细胞增多症和脊髓发育不良。在优选的实施方式中，式I或II的化合物是其中R₁和R₂是氢的那些化合物。

可以用于测定化合物抑制JAKs，特别是JAK3和JAK2的能力的生物试验为本领域公知的。例如，可以如分别用于JAK3或JAK2的实施例38和39试验中所述的，在期望JAK例如JAK3或JAK2存在下，温育测试的化合物以便测定JAK酶活性的抑制是否发生。可以用于测定JAK3-抑制活性的其它体外有用试验包括细胞试验，例如IL-2-诱导的人T淋巴细胞增殖。可以使用标准体内动物模型测试本发明化合物对本领域公知的免疫和自身免疫疾病的免疫抑制活性。例如，可以使用下列试验：迟发型超敏反应(DTH)(例如，参见 Kudlacz E.等，AmJ.Transplant.2004，4(1)：51-7中公开的方法，将该文献的内容引入本文作为参考)，类风湿性关节炎模型，诸如胶原诱发性关节炎(例如，参见Holmdahl R等，APMIS，1989，97(7)：575-84中公开的方法，将该文献的内容引入本文作为参考)，多发性硬化症模型，诸如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(例如，参见González-Rey等， Am.J.Pathol.2006，168(4)：1179-88中公开的方法，将该文献的内容引入本文作为参考)和移植排斥模型(例如，参见上述参考文献中公开的关于治疗移植排斥的各种动物模型，引入本文作为参考)。可以使用本领域公知的体内动物模型例如异种移植物研究，测试本发明化合物的抗增殖活性(参见，例如Mohammad RH.等，Pancrea s.1998；16(1):19)。

为了选择JAK 3的活性化合物，在实施例38中提供的试验中在10μM下测试必须产生对JAK3活性50％以上的抑制作用。更优选地，当在该试验中测试时，化合物应在1μM下表现出50％以上的抑制作用，并且仍更优选地它们应在0.1μM下表现出50％以上的抑制作用。

为了选择JAK2的活性化合物，在实施例39中提供的试验中在10μM下测试必须产生对JAK2活性50％以上的抑制作用。更优选地，当在该试验中测试时，化合物应在1μM下表现出50％以上的抑制作用，并且仍更优选地它们应在0.1μM下表现出50％以上的抑制作用。

可用于预测化合物的PK轮廓的试验是本领域公知的。例如，Caco-2试验可用于体外测定口服吸收化合物的能力。为了示出好的PK轮廓，化合物必须表现适当的清除率，如使用例如人肝微体在试验——例如实施例40中描述的试验——中进行的标准测试所测定的。

标准试验可用于评估药物候选物的潜在毒性效果，其都是本领域公知的。这种测试包括例如在不同细胞系如人肝细胞癌细胞(Hep G2)中的存活试验，其可使用下列标准过程例如在实施例41中描述的标准过程进行。

本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂必须为 “可接受的”，其含义是与组合物中的其它组分相容并且对其接受者而言无害。

可以以任何药物制剂的形式给予本发明的化合物，正如公知的，其性质取决于活性化合物的性质及其给药途径。可以使用任意的给药途径，例如口服、肠胃外、鼻部、眼部、直肠和局部给药。

用于口服给药的固体组合物包括片剂、颗粒和胶囊。在任何情况下，制备方法基于活性化合物与赋形剂的简单混合、干法制粒或湿法制粒。这些赋形剂可以为例如稀释剂，诸如乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇或磷酸氢钙；粘合剂，诸如，例如淀粉、明胶或聚维酮；崩解剂，诸如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。还可以用合适的赋形剂通过使用公知技术给片剂包衣，目的在于延缓其崩解和在胃肠道中吸收且由此在较长时间期限内提供持续作用或单纯改善其感官特征或其稳定性。还可以通过使用天然或合成薄膜包衣剂在惰性团上包衣掺入活性化合物。软胶囊也是可能的，其中将活性化合物与水或油介质，例如椰子油、矿物油或橄榄油混合。

可以通过将活性化合物与分散剂或湿润剂；悬浮剂和防腐剂混合获得通过添加水制备口服悬浮液的粉末和颗粒。还可以加入其它赋形剂，例如甜味剂、风味剂和着色剂。

用于口服给药的液体剂型包括乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，它们包含常用的惰性稀释剂，诸如纯水、乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇类 (聚乙二醇(macrogols))和丙二醇。所述的组合物还可以包含佐剂，诸如湿润剂、悬浮剂、甜味剂、风味剂、防腐剂和缓冲剂。

本发明用于肠胃外给药的可注射制剂包括在水或非水溶剂，诸如丙二醇、聚乙二醇或植物油中的无菌溶液、悬浮液或乳剂。这些组合物还可以包含佐剂，诸如湿润剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。可以通过任意已知方法将它们灭菌或将其制备成无菌固体组合物，就在使用前将它们溶于水或任意其它无菌可注射介质。还能够从无菌材料开始并且将其在所有制备工艺过程中保持在这些条件下。

就直肠给药而言，优选可以将活性化合物配制成基于油基例如植物油或固体半合成甘油酯类——的栓剂或基于亲水性基诸如聚乙二醇类(聚乙二醇) 的栓剂。

还可以将本发明的化合物配制用于其局部施用，以便治疗或预防发生在可通过诸如眼、皮肤和肠道这类途径进入的区域或器官中的病理情况。制剂包括霜剂、洗液、凝胶、粉剂、溶液和贴剂，其中化合物分散或溶解在合适的赋形剂中。

就鼻部给药或吸入而言，可以将化合物配制成气溶胶并且可以使用适当的抛射剂便利地释放它。

剂量和剂量频率取决于所治疗的疾病的性质和严重性，患者的年龄、一般状况和体重以及给予的具体化合物和给药途径等因素。合适的剂量范围的代表性的实例约为0.01mg/Kg-约100mg/Kg/天，可以将其作为单剂量或分次剂量给予。

下列实施例例证本发明的范围。

实施例

下列缩写用于实施例：

AcOH：乙酸

AcN：乙腈

DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺

DMAC：N,N-二甲基乙酰胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

EDC：N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

HATU：六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲酯， Methanaminium

HOBt：1-羟基苯并三唑

HPLC：高效液相色谱法

LC-MS：液相色谱法-质谱法

MeI：碘甲烷

MeOH：甲醇

PTSA：对-甲苯磺酸

TBAF：氟化四丁基铵

TBME：叔丁基甲酯

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃e

TLC：薄层色谱

t_R：保留时间

使用下列方法之一测定LC-MS光谱：

方法1：柱SunFire C183.5μm，(100mm x 2.1)，流速：0.3mL/min，洗脱液A=CH3CN:MeOH 1:1B=NH₄Ac 5 mM pH 7，梯度：0min 10%A； 17min 95%A；10min 95%A。

方法2：柱Xbridge，3.5μm(50mm x 4.6)，温度：30℃，流速：2 mL/min，洗脱液A=NH₄HCO₃10mM(pH=9),B=AcN，梯度：0 min 5% B；4.8min 100%B；

方法3：柱Xbridge，3.5μm(50mm x 4.6)，温度：50℃，流速：1.6 mL/min，洗脱液A=NH₄HCO₃10mM(pH=9)，B=AcN，梯度：0min 5% B；3.5min 1005%B；

方法4(Palau)：柱Waters Acquity UPLC BEH C18(1.7μm,2.1mm x 50mm)，温度：40℃,流速：0.5mL/min，洗脱液：ACN(A)/碳酸氢铵 10mM(B)，梯度：0 min 10%A 3,75min 90%A

方法5：柱YMC，3.5μm(50mm x 4.6)，温度：50℃，流速：1.3 mL/min，洗脱液A=H₂O(0.1%HCOOH)，B=AcN(0.1%HCOOH)，梯度：0 min 5%B；3.5min 100%B。

参比实施例1

2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-三氟甲基吡啶酯

0℃下，向4-三氟甲基吡啶(2.23g,15.2mmol)在CH₂Cl₂(66mL)中的溶液，加入O-(基磺酰)羟基胺(3.27g,15.2mmol)。室温下搅拌反应混合物18h。过滤反应混合物以提供具有定量收率的期望产物。

LC-MS(方法4)：t_R=1.07min；m/z=199(MH^-).

参比实施例2

(S)-3-(4-(1-乙酰基哌啶-3-基氨基)-5-氨基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

按照与实施例1中描述的相似过程(部分a-d)，但是使用(S)-1-乙酰基- 3-氨基哌啶代替四氢-2H-吡喃-4-胺，获得期望的化合物。

LC-MS(方法3)：t_R=1.59min；m/z=377(MH⁺)。

按照与参比实施例2中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)由Zhang等，Journal of Heterocyclic Chemistry；44；4；2007； 919-922描述

实施例1

3-(8-氧代-9-四氢-2H-吡喃-4-基-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-腈

a)2-氯代-5-硝基-N-四氢-2H-吡喃-4-基嘧啶-4-胺 -78℃下，向2,4-二氯代-5-硝基嘧啶(1.03g,5.15mmol)在THF(40 mL)中的溶液，加入DIPEA(2.0mL,11.86mmo l)和四氢-2H-吡喃-4-胺 (0.54mL,5.15mmol)。从-78至-50℃下，搅拌反应混合物5h。用H₂O (50mL)猝灭粗混合物，用EtOAc(3x40mL)提取，并且组合的有机相通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的EtOAc/己烷混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供1.04g期望的化合物 (78%收率)。

b)5-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]嘧啶- 4-胺

向前面部分中获得的化合物的悬浮液(1.01g,3.90mmol)，加入甲苯中(40mL)Pd(PPh3)2Cl2(137mg,0.19mmol)和CuI(37mg,0.19 mmol)、TEA(1.6mL,11.7mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.7mL,5.07 mmol)。室温下搅拌反应混合物18h，用饱和NH4Cl水溶液(70mL)猝灭，并用EtOAc(3x40mL)提取。组合的有机相通过无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的EtOAc/己烷混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(SP1 Biotage)色谱分离粗残留物，以提供0.96g的期望产物(77%收率)。

c)3-[5-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

0℃下，向前面部分中获得的化合物2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-氰基吡啶酯(498mg,1.56mmol)在AcN(30mL)中的悬浮液(500mg, 1.56mmol)，加入THF(1.56mL,1.56mmol)中1M TBAF的溶液和AcN (10mL)中DBU(0.47mL,3.12mmol)的溶液。0℃下，搅拌反应混合物5 min，并且在室温下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干燥。使用增加极性的 EtOAc/己烷混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供227mg的期望化合物(48%收率)。

d)3-[5-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-腈

用Pt/C 5%(149mg,0.02mmol)作为催化剂，在存在DIPEA中的噻吩 (4%v/v,9滴)的情况下，将前面部分中获得的化合物(119mg,0.32mmol) 在EtOH(12mL)中的混合物氢化。H₂(g)气氛中、室温下，搅拌反应混合物 1.5h。通过塞过滤反应混合物，浓缩掉溶剂以提供78mg的期望产物(71%收率)。

e)3-(8-氧代-9-四氢-2H-吡喃-4-基-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

向前面部分中获得的化合物(78mg,0.23mmol)在THF(7mL)中的溶液，加入1,1-羰基二咪唑(188mg,1.16mmol)。室温下搅拌反应混合物 4h，用饱和NaCl水溶液(15mL)猝灭，并用EtOAc(3x15mL)提取。组合的有机相通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的MeOH/CH₂Cl₂混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供5.1mg的期望化合物(61%收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=14.25min；m/z=362(MH⁺)。

按照与实施例1中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)步骤c)使用参比实施例1代替2,4,6-三甲基苯磺1-氨基-4-氰基吡啶酸酯进行

(2)步骤c)使用2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-甲基吡啶酯(由 Zhang等，Journal of Heterocyclic Chemistry；44；4；2007；919-922描述)代替2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-氰基吡啶酯进行

实施例2

3-(2-氧代-3-(四氢-2H吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

a)6-氯代-3-硝基-N-(四氢-2H吡喃-4-基)吡啶-2-胺

0℃下，向2,6-二氯代-3-硝基吡啶(6g,31.1mmol)在AcN(200mL)中的悬浮液，加入TEA(9mL,62.2mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(3.15g, 31.1mmol)。0℃下，搅拌反应混合物1.5h。调节反应粗产物，并在室温下搅拌18h。

减压下，蒸发反应混合物，将其溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤三次。将组合的有机相通过MgSO₄干燥，并浓缩至干燥。使用增加极性的己烷/TBME混合物作为洗脱液，在硅胶闪蒸系统(ISCO Combiflash)上色谱分离粗残留物，以提供5.23g的期望产物(65%收率)。

b)3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶- 2-胺

按照与实施例1——部分b——中描述的相似过程，但是使用前面部分中获得的化合物作为原材料，获得期望的化合物(87%收率)。

c)3-(5-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

按照与实施例1——部分c——中描述的相似过程，但是使用前面部分中获得的化合物作为原材料，获得期望的化合物(16%收率)。

d)3-(5-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

按照与实施例1——部分d——中描述的相似过程，但是使用前面部分中获得的化合物作为原材料，获得期望的化合物(19%收率)。

e)标题化合物

按照与实施例1——部分e——中描述的相似过程，但是使用前面部分中获得的化合物作为原材料，获得期望的化合物(23%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.83分钟；m/z=361(MH⁺)。

按照与实施例2中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例3

2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮

按照与实施例1中描述的相似过程，但是使用碘代1-氨基吡啶代替 2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-氰基吡啶酯，获得期望的化合物(84%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.62min；m/z=337(MH⁺)。

按照与实施例3中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例4

3-(7-甲基-8-氧代-9-四氢-2H-吡喃-4-基-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-腈

向实施例1(48mg,0.13mmol)在DMF(6mL)中的溶液，加入55-65% NaH在矿物油(7.3mg,0.18mmol)中的分散体，并且所得溶液在室温下搅拌 10min。然后，加入MeI(0.015mL,0.25mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物15h。用饱和NaCl水溶液(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc (3x10mL)和CH₂Cl₂(2x10mL)提取。组合的有机相通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的MeOH/CH₂Cl₂混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供50mg的期望化合物(定量收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=15.48分钟；m/z=376(MH⁺)。

按照与实施例4中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例5

3-(7-甲基-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶- 1-羧酸(S)-叔丁酯

0℃下，向实施例3b(70mg,0.160mmo l)在DMF(3.5mL)中的溶液，加入^tBuOK(27mg,0.24mmol)和MeI(0.019mL,0.32mmol)。室温下搅拌反应混合物20min，并且蒸发至干燥。使用增加极性的CH₂Cl₂/MeOH混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(ISCO Rf)色谱分离粗残留物，以提供64 mg的期望产物(89%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=2.58分钟；m/z=450(MH⁺)。

按照与实施例5中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)乙基碘代替甲基碘作为原材料.

实施例6

盐酸(S)-3-(8-氧代-9-(哌啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-腈

向实施例1b(45mg,0.10mmol)在二烷(3mL)中的溶液，加入4M HCl在二烷(2mL,8.0mmol)中的溶液。室温下搅拌反应混合物1h。蒸发反应混合物至干燥以给出48mg的期望化合物(100%收率)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.73分钟；m/z=361(MH⁺)。

按照与实施例6中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)用TFA/CH₂Cl₂进行反应，代替4M HCl在二烷中的溶液，并且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。

实施例7

(S)-3-(9-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

向实施例6中获得的化合物(45mg,0.095mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液，加入2-氰基乙酸2,5-二氧代吡咯啉-1-酯(69mg,0.38mmol)和无水TEA(0.09mL,0.665mmol)。室温下搅拌反应混合物18h，并且浓缩点溶剂。用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)猝灭它，并用EtOAc(3x15mL)提取。组合的有机相通过无水Mg₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的己烷/丙酮混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(ISCO Rf)色谱分离粗残留物，以提供11.7mg的期望化合物(29%收率)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.93分钟；m/z=428(MH⁺)。

按照与实施例7中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)如实施例6获得，但是使用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为原材料。

(2)如实施例6获得，但是使用4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为原材料。

实施例8

(S)-3-(9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-腈

向实施例6中获得的化合物(31mg,0.063mmo l)在无水DMF(3mL)中的溶液，加入乙酸酐(0.007mL,0.08mmol)和无水TEA(0.02mL,0.127 mmol)。室温下搅拌反应混合物18h，并且浓缩掉溶剂。用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)猝灭它，并用EtOAc(3x15mL)提取。组合的有机相通过无水 Mg₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的己烷/丙酮混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(ISCO Rf)色谱分离粗残留物，以提供14.5mg的期望化合物(57%收率)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.87分钟；m/z=403(MH⁺)。

按照与实施例8中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)使用异丁酰氯代替乙酸酐作为原材料。

实施例9

(S)-3-(9-(1-(甲磺酰)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-腈

向实施例6中获得的化合物(31mg,0.063mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液，加入甲磺酸酐(13mg,0.08mmol)和无水TEA(0.02mL,0.127 mmol)。室温下搅拌反应混合物18h，并且浓缩掉溶剂。用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)猝灭它，并用EtOAc(3x15mL)提取。组合的有机相通过无水 Mg₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的己烷/丙酮混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(ISCO Rf)色谱分离粗残留物，以提供14.3mg的标题化合物(52%收率)。

LC-MS(方法1PCB)：t_R=2.08min；m/z=439(MH⁺)。

按照与实施例9中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例10

(S)-3-(9-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

向N,N-二甲基甘氨酸(dimethylglicine)(10mg,0.095mmol)在无水 DMF(2mL)中的溶液，加入HOBt.H₂O。15min后，加入EDC.HCl(24mg, 0.126mmol)和实施例6中获得的化合物(31mg,0.063mmol)。室温下搅拌反应混合物2.5h并且浓缩掉溶剂用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)猝灭它，并用EtOAc(3x15mL)提取。组合的有机相通过无水Mg₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的己烷/丙酮混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(ISCO Rf)色谱分离粗残留物，以提供8.2mg的标题化合物(29%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.67分钟；m/z=446(MH⁺)。

按照与实施例10中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例11

(S)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)- N,N-二甲基哌啶-1-磺酰胺

向实施例6中获得的化合物(110mg,0.22mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液，加入N,N-二甲基氨基磺酰氯(0.03mL,0.27mmol)和无水TEA (0.13mL,0.90mmol)。室温下搅拌反应混合物18h，并且浓缩掉溶剂。用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)猝灭它，并用EtOAc(3x15mL)提取。组合的有机相通过无水Mg₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的己烷/丙酮混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(ISCO Rf)色谱分离粗残留物，以提供39.2 mg的标题化合物(38%收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=1.95分钟；m/z=468(MH⁺)。

按照与实施例11中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例12

3-(9-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

a)叔丁基3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤- 9(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸酯

按照与实施例1中描述的相似过程，但使用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替四氢-2H-吡喃-4-胺，获得期望的化合物。

b)3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7-甲基-8-氧代-7H-嘌呤- 9(8H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

按照与实施例5中描述的相似过程，但使用在前面部分获得的化合物作为原材料，获得期望的化合物(25%收率)。

c)盐酸3-(7-甲基-8-氧代-9-(吡咯烷-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基) 吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

按照与实施例6中描述的相似过程，但使用在前面部分获得的化合物作为原材料，获得期望的化合物(100%收率)。

d)标题化合物

按照与实施例8中描述的相似过程，但使用在前面部分获得的化合物作为原材料，获得期望的化合物(22%收率)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.67min；m/z=403(MH⁺)。

实施例13

3-(7-甲基-9-(1-(甲磺酰)吡咯烷-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2- 基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

按照与实施例9中描述的相似过程，但使用在实施例12部分c中获得的化合物作为原材料，获得期望的化合物(15%收率)。

LC-MS(方法2)：t_R=1.83分钟；m/z=439(MH⁺)

按照与实施例13中描述的相似过程，但是使用相应的原材料,获得下列化合物：

实施例14

(2R)-2-[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤- 9-基]丙酸

0℃下，向实施例1a(65mg,018mmol)在二烷(1.6mL)和H₂O(0.8 mL)中的溶液，加入LiOH·H₂O(15mg,0.36mmol)。0℃下，搅拌反应混合物1h，并且在室温下搅拌26h。通过加入10%HCl水溶液，调节溶液的pH 至5。真空中除去溶剂，并且将所得固体悬浮在Et₂O(10mL)中，并且浓缩。用水(2x5mL)、己烷(3mL)和Et₂O(2x5mL)洗涤所得固体，以提供57 mg的期望产物(91%)。

LC-MS(方法1)：t_R=13.59分钟；m/z=350(MH⁺)。

按照与实施例14中描述的相似过程，但是使用相应的原材料,获得下列化合物：

实施例15

(2R)-2-[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤- 9-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺

向HOBt.H₂O(31mg,0.20mmol)和TEA(0.068mL,0.49mmol)在THF (1mL)中的溶液，加入实施例14(70mg,0.20mmol)。15min分钟后，加入EDC.HCl(40mg,0.21mmol)和盐酸2,2,2-三氟乙胺(14.6mg,0.11 mmol)，并且室温下搅拌所得混合物3.5天。然后，用H₂O(5mL)将其猝灭，并用EtOAc(3x15mL)提取。组合的有机相通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的MeOH/CH₂Cl₂混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供18mg的期望的化合物(50%收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=15.34分钟；m/z=431(MH⁺).

按照与实施例15中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)如实施例14获得，但是使用HCl/二烷4M/H₂O(1:1)代替LiOH·H₂O 和盐酸L-缬氨酸甲酯作为原材料。

实施例16

3-(7-(2-甲氧基乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤- 2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

向实施例1(50mg,0.14mmol)在DMF(8mL)中的溶液，加入矿物油 (6mg,0.15mmol)中55-65%NaH分散体，室温下搅拌所得溶液10min。然后，加入2-溴乙基甲醚(0.032mL,0.34mmol)，并且在50℃下，搅拌反应混合物14.5h。用H₂O(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(3x10mL) 提取。组合的有机相通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的 EtOAc/己烷混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供36mg的期望化合物(62%收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=16.17分钟；m/z=420(MH⁺)。

按照与实施例16中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)然后实施例6(叔丁氧羰基裂解)和7(酰胺形成)中描述的相似过程。

(2)然后实施例6的叔丁氧基羰基裂解。

实施例17

3-(7-(2-羟基乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2- 基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

a)3-(7-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃- 4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

向实施例1(50mg,0.14mmol)在DMF(8mL)中的溶液，加入矿物油 (6mg,0.15mmol)中的55-65%NaH分散体。室温下，搅拌所得溶液10 min。然后，加入(2-溴代乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.074mL,0.34 mmol)，在50℃下，搅拌反应物14.5h。用H₂O(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(3x10mL)提取。组合的有机相通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供55mg的期望化合物(76%收率)。

b)标题化合物

向前面部分中获得的化合物(55mg,0.10mmol)在THF(5mL)中的溶液，加入THF(0.14mL,0.14mmol)中1M TBAF的溶液，将所得溶液在室温下搅拌1h。用H₂O(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(3x10mL)和 CH₂Cl₂(2x10mL)提取。组合的有机相通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的MeOH/EtOAc混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供39mg的期望化合物(91%收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=14.13分钟；m/z=406(MH⁺)。

按照与实施例17中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)然后实施例6(叔丁氧羰基裂解)和7(酰胺形成)中描述的相似过程。

(2)然后实施例6的叔丁氧基羰基裂解。

实施例18

3-(9-四氢-2H-吡喃-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

相实施例1部分d中获得的化合物(100mg,0.30mmol)在EtOH(1mL) 中的悬浮液，加入PTSA一水合物(5.7mg,0.03mmol)和三乙基原甲酸酯 (1mL)。在CEM Explorer微波炉中，123℃和270W下，加热反应混合物30 min。然后，将其蒸发至干燥。使用增加极性的MeOH/EtOAc混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供81mg的期望化合物(79 %收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=14.56分钟；m/z=346(MH⁺)。

按照与实施例18中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

(1)在实施例1e部分d中获得

(2)在实施例1f部分d中获得

实施例19

3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

向在实施例2部分d中获得的化合物(33.6mg,0.1mmol)在EtOH(1.5 mL)中的悬浮液，加入柠檬酸(2mg,0.1mmol)和三乙基原甲酸酯(340μL, 2mmol)。在CEM Explorer微波炉中，在145℃和270W下，加热反应混合物 2.5小时。使用增加极性的己烷/丙酮混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统 (ISCO Rf)色谱分离粗残留物，以提供14.2mg的期望产物(41%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.76分钟；m/z=345(MH⁺)。

按照与实施例19中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例20

3-(2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-腈

向实施例2部分d中获得的化合物(56.4mg,0.169mmol)在EtOH(1.5 mL)中的溶液，加入PTSA一水合物(3.21mg,0.017mmol)和三乙基原乙酸酯(547mg,3.37mmol)。在CEM Explorer微波炉中，在145℃和270W下，加热反应混合物2.5小时。使用增加极性的CH₂Cl₂/MeOH混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(ISCO Rf)色谱分离粗残留物，以提供期望的产物(15%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.79分钟；m/z=359.5(MH⁺)。

实施例21

3-(8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

实施例1部分d中获得的化合物(100mg,0.30mmol)在AcOH(0.025 mL)和DMA(2.5mL)中的溶液，加入1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(46mg,0.42 mmol)。在密封管中、140℃下，搅拌反应混合物19h。用H₂O(10mL)猝灭粗混合物，用EtOAc(3x10mL)提取，并且组合的有机相通过无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。使用增加极性的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供40mg的期望化合物(31%收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=16.436分钟；m/z=426(MH⁺)。

按照与实施例21中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例22

3-[8-(乙基氨基)-9-四氢-2H-吡喃-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

向在实施例1部分d中获得的化合物(100mg,0.30mmol)在CH₂Cl₂(2 mL)中的悬浮液，加入异硫氰酸乙酯(0.042mL,0.48mmol)、EDC.HCl(171 mg,0.89mmol)和DIPEA(0.25mL,1.49mmol)。在CEM Explorer微波炉中，在80℃和150W下，加热反应混合物30min。然后，将其蒸发至干燥。使用增加极性的MeOH/EtOAc混合物作为洗脱液，通过硅胶色谱分离如此获得的粗产物，以提供42mg的期望化合物(36%收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=15.64分钟；m/z=389(MH⁺)。

按照与实施例22中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例23

8-环戊基-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤

向参比实施例2c(0.05g,0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液，加入环戊烷甲醛(0.018mL,0.17mmol)和亚硫酸氢钠(0.030g,0.29mmol)。在130℃下，搅拌反应混合物6h。浓缩掉溶剂，并使用增加极性的 CH₂Cl₂/MeOH混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(ISCO Rf)色谱分离粗残留物，以提供37mg的期望产物(60%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=2.40分钟；m/z=389(MH⁺)。

按照与实施例23中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例24

(S)-3-(1-乙酰基哌啶-3-基)-1-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮

向实施例6g(250mg,0.65mmol)在吡啶(10mL)中的溶液，加入乙酰氯(0.92mL,1.3mmol)。室温下搅拌反应混合物5h。浓缩掉溶剂，并使用增加极性的EtOAc/MeOH混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(SP1 Biotage)色谱分离粗残留物，以提供196mg的期望产物(78%收率)。

LC-MS(方法4)：t_R=1.66分钟；m/z=391(MH⁺)。

按照与实施例24中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例25

(S)-1-(3-(1-甲基-2-氧代-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羰基)环丙烷腈

向1-氰基-1-环丙烷羧酸(65mg,0.58mmol)在DMF(7mL)中的溶液，加入DIEA(0.31mL,1.7mmol)、实施例6g(248mg,0.64mmol)和 HBTU(266mg,0.70mmol)。室温下，搅拌反应混合物过夜。浓缩掉溶剂，并使用增加极性的EtOAc/MeOH混合物作为洗脱液，通过硅胶闪蒸系统(SP1 Biotage)色谱分离粗残留物，以提供具有定量产率的期望产物。

LC-MS(方法4)：t_R=1.92分钟；m/z=442(MH⁺)。

按照与实施例25中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例26

3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶- 1-羧酸(S)-甲酯

向实施例6(200mg,0.26mmol)在DMF(2.6mL)中的溶液，加入氯甲酸甲酯(27mg,0.28mmol)和DIPEA(0.068mL,0.39mmol)。室温下，搅拌反应混合物过夜。减压下蒸发反应混合物，溶解在CH₂Cl₂中，并用饱和 NaHCO₃水溶液洗涤三次。通过MgSO4干燥组合的有机相，并浓缩至干燥。使用增加极性的CH₂Cl₂/MeOH混合物作为洗脱液，在硅胶闪蒸系统(ISCO Combiflash)上色谱分离粗残留物，以提供36mg的期望产物(32%收率)。

LC-MS(方法5)：t_R=2.37分钟；m/z=419(MH⁺)。

按照与实施例26中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例27

(S)-3-(9-(1-(1-氰基环丙烷羰基)哌啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤- 2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

按照与实施例25中描述的相似过程，但是使用HATU代替HBTU，和实施例6代替实施例6g，获得期望的化合物(30%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.87分钟；m/z=454(MH⁺)。

按照与实施例27中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例28

(R)-3-(9-(1-羟基丙-2-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-腈

0℃下，向实施例14(60mg,0.17mmol)在THF(10mL)中的溶液，加入1M THF硼烷复合体在THF(0.69mL,0.69mmol)中的溶液。室温下，搅拌反应混合物过夜，用MeOH(10mL)猝灭，并且在减压下蒸发反应混合物。使用增加极性的CH₂Cl₂/MeOH混合物作为洗脱液，在硅胶闪蒸系统(ISCO Combiflash)上色谱分离粗残留物，以提供4mg的期望产物(7%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=2.02分钟；m/z=336(MH⁺)。

实施例29

(S)-3-(3-(2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1- 基)-3-氧代丙腈

a)(S)-叔丁基3-(2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸酯

按照与实施例18中描述的相似过程，但是使用参比实施例2a代替实施例1部分d中获得的化合物，获得期望的化合物(10%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=2.53分钟；m/z=434(MH⁺)。

b)盐酸(S)-2-(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基)-9H-嘌呤按照与实施例6中描述的相似过程，但是使用在前面部分中获得的化合物，获得期望的化合物(定量收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.7分钟；m/z=334(MH⁺)。

c)标题化合物

按照与实施例7中描述的相似过程，但是使用在前面部分中获得的化合物，获得期望的化合物(57%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.78分钟；m/z=401(MH⁺)。

实施例30

1-(4-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基)乙酮

a)盐酸9-(哌啶-4-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤

按照与实施例29中描述的相似过程，但是使用在参比实施例2b中获得的化合物代替参比实施例2a，获得期望的化合物(10%收率)。

b)标题化合物

按照与实施例24中描述的相似过程，但是使用在前面部分中获得的化合物，获得期望的化合物(定量收率)。

LC-MS(方法4)：t_R=1.35分钟；m/z=362(MH⁺)。

实施例31

(S)-(9-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)甲基乙酸酯

a)3-(7-(乙酰氧基甲基)-8-氧代-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤- 9(8H)-基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

按照与实施例4中描述的相似过程，但是使用在实施例3b中获得的化合物代替实施例1，和乙酸溴甲酯代替甲基碘，获得期望的化合物(83%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=2.72分钟；m/z=508(MH⁺)。

b)盐酸(S)-(8-氧代-9-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)甲基乙酸酯

按照与实施例6中描述的相似过程，但是使用在前面部分中获得的化合物，获得期望的化合物(定量收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.80分钟；m/z=408(MH⁺)。

c)标题化合物

按照与实施例7中描述的相似过程，但是使用在前面部分中获得的化合物，获得期望的化合物(36%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.82分钟；m/z=475(MH⁺)。

按照与实施例31中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例32

(R)-3-(9-(1-羟基丙-2-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

向实施例28(20mg,0.06mmol)在AcN(2mL)和DMF(0.5mL)中的溶液，加入氧化银(I)(28mg,0.12mmol)和甲基碘(0.006mL,0.09mmol)。室温下，搅拌反应混合物过夜。通过塞过滤反应混合物，并在减压下蒸发溶剂。使用增加极性的CH₂Cl₂/MeOH混合物作为洗脱液，在硅胶闪蒸系统(ISCO Combiflash)上色谱分离粗残留物，以提供6mg的期望产物(29% 收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.75分钟；m/z=350(MH⁺)。

实施例33

2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-8-胺

向参比实施例2c(144mg,0.46mmol)在EtOH(4mL)中的溶液，加入溴化氰(147mg,1.39mmol)。70℃下，搅拌反应混合物过夜。减压下蒸发反应混合物，溶解在EtOAc中，并且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤三次。组合的有机相通过MgSO₄干燥，并浓缩至干燥。在下面的步骤中使用反应粗产物，无需进一步纯化。

LC-MS(方法3):t_R=1.53分钟；m/z=336(MH⁺)。

实施例34

1-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-8-基) 吡咯啉-2-酮

向实施例33(25mg,0.075mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液，加入 DIPEA(0.04mL,0.22mmol)和4-溴丁酰氯(0.01mL,0.082mmol)。室温下，搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂至干燥，并且在HPLC制备纯化后，获得1.7mg的标题化合物(收率6%)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.82分钟；m/z=404(MH⁺)。

按照与实施例34中描述的相似过程，但是在每一情况下使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例35

3-(9-(反-4-羟基环己基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-腈

a)3-(9-(反-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H- 嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

向实施例1o(584mg,1.55mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液，加入咪唑(265mg,3.89mmol)和叔丁基氯代二甲基硅烷(281mg,1.86mmol)。室温下，搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂至干燥，溶解在CH₂Cl₂中，并且用水洗涤三次。通过MgSO₄干燥组合的有机相，并浓缩至干燥。在下面的步骤中使用反应粗产物，无需进一步纯化。

LC-MS(方法3)：t_R=3.38分钟；m/z=490(MH⁺)。

b)3-(9-(反-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-腈

按照与实施例5中描述的相似过程，但是使用在前面部分中获得的化合物，获得期望的化合物(72%收率)。

LC-MS(方法2)：t_R=3.67分钟；m/z=504(MH⁺)。

c)标题化合物

0℃下，向前面部分中获得的化合物(246mg,0.488mmol)在AcN(10 mL)中的悬浮液，加入1M TBAF在THF(0.73mL,0.73mmol)中的溶液。室温下，搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂至干燥，溶解在EtOAc中，并且用水洗涤三次。通过MgSO₄干燥组合的有机相，并浓缩至干燥。使用增加极性的 CH₂Cl₂/MeOH混合物作为洗脱液，在硅胶闪蒸系统(ISCO Combiflash)上色谱分离粗残留物，以提供77mg的期望产物(40%收率)。

LC-MS(方法3)：t_R=1.82分钟；m/z=390(MH⁺)。

实施例36

2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N- (2,2,2-三氟乙基)乙酰胺

a)2-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)乙酸

按照与实施例14中描述的相似过程，但是使用在实施例1n中获得的化合物代替实施例1a，获得期望的化合物。

LC-MS(方法3)：t_R=1.05分钟；m/z=336(MH⁺)。

b)标题化合物

按照与实施例15中描述的相似过程，但是使用在前面部分中获得的化合物和2,2,2-三氟乙胺，获得期望的化合物。

LC-MS(方法3)：t_R=1.065分钟；m/z=417(MH⁺)。

按照与实施例36中描述的相似过程，但是使用相应的原材料，获得下列化合物：

实施例37

2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤- 8(9H)-酮

a)2-氯代-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺

按照与实施例1部分d中描述的相似过程，但是使用在实施例1部分a 中获得的化合物代替在实施例1部分c中获得的化合物，获得期望的化合物 (定量收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=6.73分钟；m/z=229(MH⁺)。

b)2-氯代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮

按照与实施例1部分e中描述的相似过程，但是使用在前面部分中获得的化合物代替在实施例1部分d中获得的化合物，获得期望的化合物(83% 收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=7.16分钟；m/z=254(MH⁺)。

c)2-氯代-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮

按照与实施例5中描述的相似过程，但是使用在前面部分中获得的化合物代替在实施例3b中获得的化合物，获得期望的化合物(58%收率)。

LC-MS(方法1)：t_R=7.51分钟；m/z=268(MH⁺)。

d)标题化合物

向前面部分中获得的化合物(30mg,0.11mmol)在EtOH(0.5mL)和二烷(1mL)中的悬浮液，加入咪唑并[1,2-a]吡啶(16mg,0.13mmol)、三苯膦(5.8mg,0.02mmol)、碳酸钾(3.1mg,0.22mmol)和乙酸钯(II)(2.5 mg,0.01mmol)。在CEM Explorer微波炉中，在110℃下，加热反应混合物 10min，并且在90℃下，加热3h。通过塞过滤反应混合物，并且浓缩掉溶剂。通过制备HPLC纯化样品。

LC-MS(方法4)：t_R=1.55分钟；m/z=351(MH⁺)。

实施例38

JAK3活性的抑制

使用Invitrogen(Ref:PV4122)供应的Kinase Assay kit- Tyr 6 Peptide试剂盒，按照制造商的指示，在384-孔试验微板中测定JAK3 激酶活性的抑制。

在10μL每孔的最终体积中，将2.5μL溶于4％DMSO的待测试产物(待测试产物的终浓度，0.1-10000nM)与0.3μg/mL人JAK3的催化结构域(氨基酸序列281-1124)、2μM的底物肽Tyr 6和4μM的ATP一起温育；所有成分溶解在50mM pH 7.5Hepes缓冲液、10mM氯化镁(II)、1mM EGTA和0.01%35中。通过添加所述4μM ATP开始反应，25℃下温育1小时后，添加5μL的ATyr 6显色反应物，并且在25℃下温育1小时。然后，在每个孔中，使用来自Tecan的荧光微板读取器量化磷酸化。

在本试验中，化合物1到1b、1d到1j、1n到1p、1s、2、2e、3到 3e、3h到3i、4、4b到5i、5s、6到6b、6d到6f、6x、7到7d、7f到16a 和16c到17a、17c到19、20到29、31到37，在1μM下均表现出对JAK3 活性超过50％的抑制作用。

实施例39

JAK2活性的抑制

使用Invitrogen(Ref:PV4122)供应的Kinase Assay kit- Tyr 6 Peptide试剂盒，按照制造商的指示，在384-孔试验微板中测定JAK2 激酶活性的抑制。

在10μL每孔的最终体积中，将2.5μL溶于4％DMSO的待测试产物(待测试产物的终浓度，0.1-10000nM)与0.5μg/孔人JAK2的催化结构域、2μM 的底物肽Tyr 6和16μM的ATP一起温育；所有成分溶解在50 mM pH 7.5Hepes缓冲液、10mM氯化镁(II)、1mM EGTA和0.01%35中。通过添加所述16μM ATP开始反应，25℃下温育1小时后，添加5 μL的ATyr 6显色反应物，并且在25℃下温育1小时。然后，在每个孔中，使用来自Tecan的荧光微板读取器量化磷酸化。

在本试验中，1到1b、1e到1g、1n到1p、1s、2、2e、3、3b、3d、 3e、4、4c、5、5a、5b、5e、5f、5h、5i、5s、7到7c、7f到7n、7p、7r 到7u、8到8c、8d、8f到8h、9a、9b、9c、9f、9g、9i到9k、9m到9s、 10a、10b、10e、10h、10i、10k、10l、10m、10n、13b到13k、15到15b、 15f、15h、15i、15k、16、16a、16d到16f、17到17c、18a、18b、18d 到18i、19、20、21a到21d、21g到21i、21k、22到23、23d、24、24a、 24b、24c、25、26、26a、26c、26d、26e、26f、26g、27、27a、29、31、 33、34、34b和35到36a，在1μM下均表现出对JAK2活性超过50％的抑制作用。

实施例40

人肝微体清除率的测定

37℃下，待测试的单一浓度(1μM在pH7.4缓冲液中)的化合物与人肝微体一起温育0、10、30和60分钟(0.4mg蛋白质/mL)。肝代谢程度通过 LC-MS/MS测量为母体化合物峰面积的下降，并且表示为固有清除率。

在该试验中，测试了本发明的数种化合物。

实施例41

Hep G2细胞试验的细胞毒性

使用阿尔玛蓝(AB)评估待被测试的化合物对人肝细胞癌细胞(HepG2)的可能细胞毒性。在存在含有0.2%DMSO的不同浓度(1到20μM)化合物的情况下，在37℃下，将细胞(20000细胞/孔)在96-孔板中培养72小时。加入AB之后，测量荧光。计算，所述EC₅₀值定义为导致AB荧光下降等于对照50%的化合物浓度。

在该试验中，测试了本发明的数种化合物。

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1. 作为JAK3激酶抑制剂的含氮杂芳基衍生物 [P] . 中国专利： CN102712658B . 2015.06.03
2. 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物 [P] . 中国专利： CN104583195B . 2018.08.17
3. N-containing heteroaryl derivatives as JAK3 kinase inhibitors [P] . AU2014201789B2 . 2015-07-09

机译：含氮杂芳基衍生物作为JAK3激酶抑制剂
4. N-containing heteroaryl derivatives as JAK3 kinase inhibitors [P] . 美国专利： US8946257B2 . 2015-02-03

机译：含氮杂芳基衍生物作为JAK3激酶抑制剂
5. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives as JAK3 kinase inhibitors [P] . 日本专利： JP5759471B2 . 2015-08-05

机译：含氮杂芳基衍生物作为JAK3激酶抑制剂