CDX2 及 COX2 的表达与结直肠癌预后的相关性研究

摘要

目的：在我国，近30年结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势，而且多数患者发现时已属于中晚期。近年来越来越多的研究发现尾型同源盒转录因子2(caudal-related homeobox transcription factor2,CDX2)及环氧合酶2(cyclooxygenase2,COX2)共同参与结直肠癌的形成、侵袭、转移过程，而且CDX2可通过多条信号转导途径调控COX2的转录和表达，两者之间关系密切。本实验通过研究CDX2及 COX2在结直肠癌组织中蛋白的表达情况，探讨二者的表达与结直肠癌各项临床病理因素之间的相关性，二者之间表达的相关性以及二者的表达与结直肠癌患者的预后的相关性，为结直肠癌的早期诊断和预后评估提供理论依据。
　　方法：收集大连医科大学附属第一医院2009年6月-2011年6月经手术后病理证实的结直肠腺癌患者的术后结直肠癌组织石蜡包埋标本44例。所有患者均行结直肠癌根治术治疗，术前均未接受放疗和化疗，临床及病理资料完整。术后采用电话方式进行随访，起点为手术之日，终点为患者出现死亡、失访或至截止时间（2016年6月3日）。随访结束时，获得完整随访资料40例，随访率为90.9%，15例结直肠癌患者死亡。同时选取距肿瘤大于3cm的切缘正常组织作为对照组。采用免疫组化染色法检测44例结直肠腺癌及其对应癌旁正常结直肠黏膜组织标本的CDX2及COX2的蛋白表达水平。统计学分析：①运用χ2检验及Fisher确切概率法分析肿瘤组织CDX2及COX2的表达与临床病理因素的关系；②运用Spearman秩和检验分析 CDX2和 COX2在结直肠癌中表达水平的相关性；③运用Kaplan-Melen法、Log-rank检验分析肿瘤组织CDX2及COX2的表达与患者总生存期(OS)、无病生存期(DFS)、术后生存时间、5年生存率的关系。
　　结果：
　　1.CDX2在结直肠癌组织与癌旁正常组织中呈现不同程度表达，在结直肠癌组织中阳性表达为65.9%（29/44），而在癌旁正常结直肠黏膜组织中阳性表达为93.2%（41/44），两组间差异存在统计学意义，χ2=10.057，P=0.003。COX2在结直肠癌组织与癌旁正常组织中呈现不同程度表达，在结直肠癌组织中阳性表达为72.7%（32/44），而在癌旁正常结直肠黏膜组织中阳性表达为25.0%（11/44），两组间差异存在统计学意义，χ2=20.056，P<0.001。
　　2.CDX2的表达水平与性别（P=0.431）、年龄（P=0.294）、TNM分期（P=0.184）、侵润深度（P=0.135）、远处转移（P=0.07）无显著相关性，而与分化程度（P=0.049）、左右半结肠部位（P=0.034）、淋巴结转移（P=0.034）、5年生存率（P=0.048）显著相关。COX2的表达水平与性别（P=0.658）、年龄（P=0.873）、TNM分期（P=0.75）、侵润深度（P=0.333）、远处转移（P=0.53）、分化程度（P=0.826）、左右半结肠部位（P=0.388）、淋巴结转移（0.622）均无显著相关性，P值均＞0.05，均无统计学意义。
　　3. CDX2和COX2在结直肠癌肿瘤组织中表达的相关性，用Spearman秩和检验相关性分析来分析发现两者在结直肠癌组织中的表达呈明显负相关，且具有统计学意义（r=-0.339，P=0.024<0.05）。
　　4.用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验进行生存分析，CDX2阴性组患者中位OS为39.86个月，明显低于CDX2阳性组的62.09个月，χ2=6.844，P=0.009，有统计学意义。CDX2阴性组患者中位DFS为26.79个月，明显低于CDX2阳性组的51.65个月，χ2=7.246，P=0.007，也具有统计学意义。COX2阴性组患者中位OS为55.23个月，中位DFS为44.86个月，COX2阳性组中位OS为54.70个月，中位DFS为43.02个月。生存分析两组OS之间差异没有统计学意义，χ2=0.901，P=0.342；两组DFS之间差异同样没有统计学意义，χ2=0.940，P=0.332。
　　5.在有淋巴结转移的亚组中，CDX2阴性组的术后生存时间明显短于CDX2阳性组，且差异有统计学意义，P=0.001；而在无淋巴结转移的亚组中，CDX2阴性组的术后生存时间与CDX2阳性组之间差异无统计学意义，P=0.617。
　　结论：
　　1.CDX2在结直肠癌组织中的表达水平明显低于正常结直肠组织，其表达与结直肠癌分化程度、左右半结肠部位、淋巴结转移相关，与5年生存率、OS、DFS、术后生存时间相关。其表达缺失或下调提示不良预后，尤其是对于淋巴结阳性的患者。CDX2可能成为预测结直肠癌预后的生物标志物。
　　2.COX2在结直肠癌组织中的表达水平明显高于正常结直肠组织。但其表达与各项临床病理因素及患者OS及DFS均无相关性，不能作为结直肠癌的预后指标。
　　3.CDX2和COX2在结直肠癌中的表达呈负相关，表明CDX2在结直肠癌中的缺失可能诱导激活COX2的表达，两者可能均参与了结直肠癌的发生发展，为肿瘤精准治疗提供了新的潜在靶点。

目录

声明

前言

材料与方法

一. 材料

二. 实验方法及步骤

三. 结果判定标准

四. 统计学分析方法

五. 患者随访

结果

一. CDX2在结直肠癌及癌旁正常组织中的表达

二. COX2在结直肠癌及癌旁正常组织中的表达

三. CDX2及COX2在结直肠癌组织中的表达的关系

四. CDX2及COX2的表达与患者预后的相关性

讨论

结论

参考文献

综述：结直肠癌生物标志物CDX2的特征分析

致谢