目的:观察临床常用剂量的格列本脲对CYP2C9的底物洛沙坦的药代动力学及药效学影响,探讨其是否对CYP2C9有抑制作用及与CYP2C9基因型的关系.方法:对265个汉族健康志愿者基因分型后,选取14名汉族健康女性志愿者,采用洛沙坦作为探药,采用2期交叉设计.在给予格列本脲4天后,格列本脲及对照组均服用50mg洛沙坦,经过10天洗脱期后交叉重复试验.服药后24小时血中洛沙坦以及E3174用HPLC测定.结果:给予临床剂量的格列本脲四天后,洛沙坦药-时曲线下面积(AUC<,0~12>)及消除半衰期(T<,1/2>)显著性提高(819.9士245 2ng·h/mL VS 995.4士290.2ng·h/mL,P<0.01;2.6士0.3hours to 3.3士1.1hours,P<0.05),药-时曲线下面积与对照组相比增加了22﹪(P<0.05).E3174的药-时曲线下面积(AUC<,0~24>)(2278.5士1000.4ng.h/mL VS 1749.5士853.6ng.h/mL,P<0.01)显著性降低,消除半衰期显著性延长(4.6士0.7hours VS 5.3±1.2hours,P<0.05),药-时曲线下面积下降了23﹪(P<0.05).在CYP2C9<'*>1<'*>1及CYP2C9<'*>1<'*>3个体中,服用格列苯脲后显著性的影响洛沙坦及E3174的药-时曲线下面积,抑制程度分别为14﹪和30﹪,P<0.05.(1054.7±271.1ng.h/mL VS 917.4士180.8ng.h/mL,P<0.05;2484.8士1245.9ng.h/mL VS 1495.1士231.1ng.h/mL,P<0.05:).结论:格列本脲显著性抑制CYP2C9的底物洛沙坦的代谢,明显影响其药代动力学的改变,在CYP2C9<'*>1的纯合子个体中与CYP2C9<'*>3的杂合子个体中比较两者之间的抑制程度有着显著性差异.临床上合用格列苯脲与经过CYP2C9代谢的药物时,特别是一些治疗指数狭窄的药物,应注意与格列苯脲的相互作用,并且最好结合基因型进行分析.
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