细胞色素P450花生四烯酸表氧化酶在人类肿瘤中特异性高表达、促进肿瘤增殖、转移和抗凋亡作用及其作用机制的研究

摘要

目的与意义:我们和国外学者已有研究发现EETs在调节心血管系统稳态中发挥着重要作用,包括调节血压、对心脏和血管内皮细胞的保护及抗凋亡作用.然而表氧化酶基因在人类肿瘤组织中表达情况如何?带着这一疑问我们首先在130例人类肿瘤组织中检测了CYP2J2表达情况.证明其在肿瘤组织特异性高表达后,为了明确AA的CYP2J2代谢产物即EETs在肿瘤发生发展中所起的作用,我们又研究了CYP2J2在8种肿瘤细胞系中的表达和CYP表氧化酶及其代谢产物EETs对肿瘤细胞增殖、迁移、凋亡及在体肿瘤生长的影响,同时对其相关的信号转导机制进行初步探讨.结论总之,该项目首次研究了CYP表氧化酶在人类肿瘤组织中的表达情况及其在肿瘤的增殖、凋亡和转移过程中的作用及作用机制.结果令人非常惊讶地发现,CYP2J2非常显著地在77％的人肿瘤组织中选择性高表达(主要在肿瘤细胞中表达),而癌旁组织未能检测到CYP2J2.因此我们认为CYP2J2可能是肿瘤发生发展的一个新的标志物.而且,CYP表氧化酶能非常显著地促进肿瘤增殖,而使用表氧化酶抑制剂或转染反义CYP2J2则非常显著地抑制肿瘤增殖;其促肿瘤增殖作用与EGFR、MAPK及PI3K/Akt的激活有关;还发现CYP表氧化酶基因和EETs明显上调抗凋亡蛋白的表达和抑制凋亡蛋白表达,从而保护肿瘤、防止TNF-α诱导的肿瘤细胞凋亡,这也进一步促进了肿瘤的恶性增殖.同时还证明表氧化酶基因和EETs能明显促进肿瘤细胞迁移和侵袭生长,其机制主要与上调与转移密切相关的MMP-9表达有关,提示可能通过促进胶原酶分泌等机制促进肿瘤的转移.这一研究揭示了CYP表氧化酶在肿瘤增殖、凋亡和转移中的作用,对我们认识和理解肿瘤的病理生理过程和研究新的治疗肿瘤方法及发展新的抗肿瘤药物将具有重要的指导意义.

目录

研究背景

第一部分CYP表氧化酶2J2在人肿瘤组织及肿瘤细胞系中的表达

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第二部分CYP表氧化酶对肿瘤细胞增殖的影响

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第三部分CYP表氧化酶对人舌鳞癌细胞裸鼠移植瘤生长的影响

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第四部分CYP表氧化酶及EETs对肿瘤细胞迁移、侵袭生长的影响

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第五部分CYP表氧化酶及EETs对TNF-α诱导的肿瘤细胞凋亡的影响

材料与方法

结果

讨论

参考文献

小结

附录

1.Expression of cyclooxygenase-2 in human esophageal squamous cell carcinomas

2.内外源性EETs对血管内皮一氧化氮合酶的表达及其在Thr-495位磷酸化的作用

3. Cytochrome P450 Arachidonic Acid Epoxygenase 2J2 is a New Marker of Human Tumors and Accelerates Malignant Proliferation and Metastasis of Carcinomas

综 述 表皮生长因子受体与肿瘤的关系

缩略词表

致 谢