2-胺基喹啉及2-喹啉膦酸酯类衍生物的合成研究

摘要

喹啉及其衍生物是一类重要有机杂环化合物，在自然界中广泛存在。由于其化学性质多样，可以与其他原料反应形成各种不同的衍生物，因此它们在医药行业，染料化工，以及分子生物学等不同的领域都有着诸多重要的应用。胺基喹啉作为喹啉衍生物的一种，相比于其他喹啉衍生物具有更高的生物活性;其中2-胺基喹啉衍生物，由于被证明具有多种生物活性，如抗疟疾、抗菌、蛋白酶抑制剂、抗诱导突变，以及抗肿瘤、抗癌、抗氧化的性质，对其的研究和应用受到人们越来越多的重视和关注。合成2-胺基喹啉衍生物的方法较多，主要包括使用氨基强碱的齐齐巴宾类反应，2-位取代喹啉与胺类的反应，以及从苯胺出发的环加成反应;但是，这些方法中都有一些明显的不足之处，如何简单快捷，条件温和地合成2-胺基喹啉衍生物，一直以来都是众多化学工作者研究的一个重要方面。在此，本文提出了一种磷试剂参与的用于直接构建含有sp2C-N键的2-胺基喹啉衍生物的新方法。
　　 高效高选择性地合成有机化合物是化学研究中的一个重要发展方向，经典的化学合成方法大多建立在官能团之间的相互转化的基础之上。非活泼的化学键（如C-H键）的直接反应，则可以省去一步，或是多步制备、分离提纯官能团化反应底物的过程;因此，对非活泼化学键的活化，是提高有机化学反应效率的一个重要的发展方向。2003年，McGill大学的李朝军教授首次提出了交叉脱氢偶联(CrossDehydrogenativeCoupling，CDC)的概念，即直接利用不同反应底物中的C-H键(X-H键)，进行氧化脱氢偶联反应，形成新的C-C键（C-X键）。该方法实现了更为简短，更加经济，更具绿色化学理念的合成路线，极大地丰富了有机合成的方法。同时，有文献报道指出，2-喹啉膦酸酯类杂环化合物具有重要的生物活性，可以作为临床上应对一些疾病的潜在药物。因此，本文首先对近年来交叉脱氢偶联反应方法的发展做了系统全面的概括，然后根据本课题组研究的基础和方向，发展了一种利用CDC反应简单、快捷地构建含有sp2C-P键的2-喹啉膦酸酯类衍生物的新方法。
　　 本文的研究内容如下:
　　 1.提出了一种合成2-胺基喹啉衍生物的新方法。以喹啉以及取代的喹啉衍生物的氮氧化物，三级胺为反应底物，在二异丙基亚磷酸酯，四氯化碳等的参与下，合成了一系列的2-胺基喹啉类化合物。同时，从辅助剂的必要性、反应试剂的用量、溶剂、以及温度等几个方面对反应条件进行了筛选优化，提出了合理的反应机理，并通过核磁磷谱跟踪的方法对机理做进一步的解释阐述。研究结果表明:1）二异丙基亚磷酸酯和四氯化碳在此反应过程中不可或缺，充当着反应辅助剂的角色;2）该方法通过直接构建sp2C-N键来合成2-胺基喹啉衍生物，简单高效，条件温和，对比其他方法具有很大的优势;3）合成了16个2-胺基喹啉衍生物，其结构均经过了ESI-MS，NMR的鉴定。
　　 2.在前人研究的基础上，利用交叉脱氢偶联反应的原理和方法，以喹啉及取代的喹啉衍生物为反应底物，以空气中的氧气为氧化剂，无需催化剂的条件下，分别与不同的H-亚磷酸酯反应，合成了一系列的2-喹啉膦酸酯类衍生物。研究过程中，首先考察了所设计反应的可行性，接着从氧化剂的种类、催化剂、溶剂、温度等多个方面对反应做了进一步的探究，确立了最优的反应条件。最终得到了目标化合物2-喹啉膦酸酯，同时生成了另外两种喹啉膦酸酯类衍生物:2，4-二（亚膦酸酯基）-1，2，3，4-四氢喹啉和少量的2，4-二亚膦酸酯基喹啉。该方法条件简单，无需官能团化的反应底物，直接利用空气中的氧气作为氧化剂，符合绿色化学的理念。这种利用CDC反应直接构建sp2C-P键来生成2-喹啉膦酸酯类衍生物的方法，具有非常重要的意义，值得做进一步的探索和研究。最终，合成了7个2-喹啉膦酸酯类衍生物，其结构经过了NMR，ESI-MS的鉴定。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 喹啉的简介

1．1．1 喹啉的结构及性质

1．1．2 喹啉N-氧化物

1．2 喹啉及其衍生物的合成方法

1．2．1 Skraup-Doebner-Miller合成法

1．2．2 Friedlander-Pfitzinger合成法

1．2．3 Combes合成法

1．2．4 Bischler-Napieralski合成法

1．3 喹啉及其衍生物在医药领域的发展和应用

1．4 2-胺基喹啉的合成意义及方法

1．4．1 2-胺基喹啉衍生物的合成意义

1．4．2 2-胺基喹啉的合成方法

1．5 交叉脱氢偶联(Cross Dehydrogenative Coupling)方法的应用和发展

1．5．1 交叉脱氢偶联的发展(Ⅰ)：C-C键的构建

1．5．2 交叉脱氢偶联的发展(Ⅱ)：C-N键的构建

1．5．3 交叉脱氢偶联的发展(Ⅲ)：C-P键的构建

1．6 硕士论文的设计思想及主要研究内容

第二章 磷试剂参与的2-胺基喹啉类衍生物的合成研究

2．1 引言

2．2 实验路线

2．3 实验部分

2．3．1 仪器与试剂

2．3．2 氧化喹啉的制备

2．3．3 二异丙基亚磷酸酯(DIPPH)的合成

2．3．4 2-(N，N-二乙胺基)喹啉的合成

2．4 反应条件的优化

2．4．1 Antherton-Todd反应条件中各组分的必要性

2．4．2 反应体系中各组分的用量对反应产率的影响

2．4．3 不同磷试剂对反应产率的影响

2．4．4 溶剂对反应的影响

2．4．5 温度对反应的影响

2．5 目标化合物的合成

2．6 化合物的结构表征

2．7 结果与讨论

2．7．1 推测反应机理

2．7．2 磷谱跟踪

2．8 本章小结

第三章 基于交叉脱氢偶联(CDC)反应原理的2-喹啉膦酸酯类衍生物的合成研究

3．1 引言

3．2 实验路线

3．3 实验部分

3．3．1 仪器与试剂

3．3．2 二正丁基亚磷酸酯的合成

3．3．3 2-喹啉膦酸二乙酯的合成

3．4 反应可行性探究

3．5 反应条件的优化

3．5．1 氧化剂对反应的影响

3．5．2 不同氧化剂体系下的催化剂的影响

3．5．3 溶剂对反应的影响

3．5．4 温度对反应的影响

3．6 目标化合物的合成

3．7 结构表征

3．8 本章小结

第四章 结论

参考文献

部分化合物附图

在读期间已发表的学术论文

致谢