基于结构的新型Kv1.5钾通道阻滞剂的发现

摘要

目的：通过基于靶标三维结构的虚拟筛选方法，发现全新结构的Kv1.5钾通道阻滞剂。方法：首先构建Kv1.5钾通道蛋白同源模型，定义Kv1.5钾通道跨膜区结合的S5-P-S6段氨基酸残基为活性位点，然后使用DOCK软件，对Maybridge小分子数据库进行虚拟筛选，结合类药性分析手段，寻找先导化合物；最后使用膜片钳电生理方法检测化合物对Kv1.5的阻滞水平。结果：通过虚拟筛选和类药性分析，获得的分数排名靠前的化合物18个中，5个化合物对Kv1.5通道有明显的阻滞作用(10μM抑制率大于50%)，这5个化合物属于4种新骨架类型。结论：通过计算机辅助药物设计与虚拟筛选手段，大大提高了先导化合物的发现效率，可以加快新药研究的步伐。