一种鞘氨醇激酶激动剂的合成方法

摘要

本发明公开了一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC‑5的合成方法，属于有机合成技术领域，所述合成方法的具体步骤为：(1)以辛酰氯(化合物II)为原料，在三乙胺作用下，在二氯甲烷中反应得到中间体III；(2)中间体III与丝氨醇反应得到化合物I，即所述激动剂K6PC‑5。本发明合成方法一种操作简单，经济高效的可用来大规模生产的合成方法，一锅法的使用避免了中间体III形成后过度的暴露在空气中，降低了其变质的可能性，使得整个操作安全可靠，快速高效。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的一锅法合成方法。

背景技术

鞘氨醇激酶(sphingosine kinases，SphKs)是维持细胞内鞘脂平衡的关键限速酶和细胞内信号转导酶，具有维持鞘氨醇-1-磷酸，神经酰胺和鞘氨醇的平衡，参与调节细胞增殖与凋亡、血管收缩与重塑、炎症与代谢等多种生理功能。K6PC-5是一种新型的对鞘氨醇激酶1有激动作用的非天然神经酰胺，可以有效增强鞘氨醇-1-磷酸的产生，控制角质形成细胞的增殖和分化、成纤维细胞的增殖和胶原合成，从而治疗皮肤创伤，改善皱纹和抑制皮肤老化。此外，也有报告K6PC-5作为鞘氨醇激酶激动剂，对于抗糖皮质激素相关的骨损伤，抑制内皮细胞中的Ebola病毒感染，以及抗肿瘤方面也具有一定的作用。

发明内容

本发明的目的针对现有技术中存在的空白，提供了一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的一锅法合成方法。本发明合成方法高效高收率，适合大规模工业化生产。

本发明所采用的技术方案如下：

一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的合成方法，按照如下流程进行：

具体步骤为：

(1)以辛酰氯(化合物II)为原料，在三乙胺作用下，在二氯甲烷中反应得到中间体III；

(2)中间体III与丝氨醇反应得到化合物I，即所述激动剂K6PC-5。

步骤(1)中，辛酰氯与三乙胺的摩尔比为1:1-1.2；优选地，辛酰氯与三乙胺的摩尔比为1:1.1。

步骤(1)中，二氯甲烷的体积用量为辛酰氯的4-6倍；优选地，二氯甲烷的体积用量为辛酰氯的5倍。

步骤(1)中，反应条件为：室温下反3-4h；优选地，25℃下反应4h。

步骤(2)中，丝氨醇与辛酰氯的摩尔比为0.55-0.65:1；优选地，丝氨醇与辛酰氯的摩尔比为0.6:1。

步骤(2)中，反应条件为：室温下反应8-12h；优选25℃下反应10h。

本发明有益的技术效果在于：

本发明所述方法为K6PC-5提供了一种操作简单，经济高效的可用来大规模生产的合成方法，中间体III常规条件下稳定性较差，容易与水，亲核试剂发生反应而变质，影响产品的纯度和收率，一锅法的使用避免了中间体III形成后过度的暴露在空气中，降低了其变质的可能性，使得整个操作安全可靠，快速高效。该方法已经被运用于放大生产。

附图说明

图1为本发明实施例1制得激动剂K6PC-5的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。

实施例1：

一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的合成方法，其具体步骤如下：

(1)反应釜中加入350L二氯甲烷，48kg三乙胺(475mol)，氮气保护下滴加70kg辛酰氯(432mol)，滴完保持25℃下搅拌4小时，得到含中间体III的反应液。

(2)上述反应釜中分批加入24kg丝氨醇(263mol)，加完后保持25℃下搅拌10小时，反应完毕后加入1mol/L稀盐酸，调节pH至3-5，静置分层，除去水相，有机相用100L饱和食盐水洗涤一次，浓缩得到粗品，加入70L丙酮，搅拌溶解，缓慢加入140L水，控制温度0-5℃析晶，过滤，烘干得到42.5kg产品(I)，即所述激动剂K6PC-5。

所得产品的核磁共振氢谱图如图1所示，由图1可以看出，化学位移6.89ppm的单氢双重峰对应酰胺键上的氨基氢，3.93ppm附近的单氢多重峰对应丝氨醇片段上与氨基相连的次甲基，3.75-3.86ppm处的四个氢的多重峰对应了丝氨醇片段上与羟基相连的两个亚甲基，3.40ppm的单氢三重峰对应了两个羰基中间的次甲基，2.60ppm处两个氢的宽峰对应了丝氨醇片段上的两个羟基氢，2.55ppm处的双氢三重峰对应了烷基链与羰基相邻的亚甲基，1.8ppm和1.6ppm处两个双氢多重峰对应了两条烷基链与羰基隔一个碳的两个亚甲基，1.27ppm处16个氢的宽峰对应了两条烷基链上其他的亚甲基，0.88ppm处的六氢三重峰对应了两条烷基链上的两个末端甲基。

实施例2：

一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的合成方法，其具体步骤如下：

(1)反应釜中加入28L二氯甲烷，4.36kg三乙胺(43.2mol)，氮气保护下滴加7kg辛酰氯(43.2mol)，滴完保持20℃下搅拌3小时，得到含中间体III的反应液。

(2)上述反应釜中分批加入2.16kg丝氨醇(23.8mol)，加完后保持20℃下搅拌8小时，反应完毕后加入1mol/L稀盐酸，调节pH至3-5，静置分层，除去水相，有机相用10L饱和食盐水洗涤一次，浓缩得到粗品，加入7L丙酮，搅拌溶解，缓慢加入14L水，控制温度0-5℃析晶，过滤，烘干得到4.05kg产品(I)，即所述激动剂K6PC-5。

实施例3：

一种鞘氨醇激酶激动剂K6PC-5的合成方法，其具体步骤如下：

(1)反应釜中加入42L二氯甲烷，5.23kg三乙胺(51.8mol)，氮气保护下滴加7kg辛酰氯(43.2mol)，滴完保持28℃下搅拌5小时，得到含中间体III的反应液。

(2)上述反应釜中分批加入2.55kg丝氨醇(28.1mol)，加完后保持28℃下搅拌12小时，反应完毕后加入1mol/L稀盐酸，调节pH至3-5，静置分层，除去水相，有机相用10L饱和食盐水洗涤一次，浓缩得到粗品，加入7L丙酮，搅拌溶解，缓慢加入14L水，控制温度0-5摄氏度析晶，过滤，烘干得到4.12kg产品(I)，即所述激动剂K6PC-5。