模拟药物体内溶出的溶出仪系统及检测药物溶出的方法

摘要

本发明公开了一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统。该系统包括有体液模拟装置、溶出装置以及变径式溶质粒径检测装置。变径式溶质粒径检测装置设置在溶出装置的内腔中，其包括固定孔盘和可变孔盘，通过控制固定通孔与变径通孔之间有效通孔孔径的大小以契合药物溶质的粒径的实时变化。本发明通过变径式溶质粒径检测装置实时检测药物溶质的实时粒径变化情况，以准确反应药物在溶出介质中的溶出过程，通过绘制药物溶质的实时粒径变换曲线进而判断药物制剂的差异。

说明书

技术领域

本发明涉及药品溶出试验设备，具体涉及一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统及使用该溶出仪系统检测药物实时溶出的方法，属于药物溶出试验技术领域。

背景技术

口服固体制剂的体外溶出度研究不仅在其研发和终产品的质量控制中发挥着不可替代的作用，而且是建立体内外相关性(IVIVC) 的基础。结合药物的生物药剂学分类系统，对于固体口服制剂而言，影响其吸收入血的主要限制因素为固体制剂的体内释放、药物的溶解度和在胃肠道的跨膜吸收速率等。其中，BCSⅡ类药物的体内溶出速率慢于跨膜吸收速率，导致体内吸收受限于药物的体内溶出过程，将药物制剂的体外溶出速率调整与体内溶出速率一致，即可建立 IVIVC。但是，BCSII类药物的溶出速率快于跨膜吸收速率，属于跨膜吸收限速类药物，在体外模拟跨膜难度较大的情况下，一般很难建立合适的IVIVC体外溶出方法。

药物溶出的过程一般是：刚开始溶出时，药物是呈大颗粒的崩塌式溶出，然后大颗粒的药物在溶出介质中再进一步的溶出分解。也就是说，药物的溶出过程是一个先分解为大颗粒溶质，然后再分解为小颗粒溶质，小颗粒溶质再进一步分解为更小颗粒的溶质，直至药物颗粒在溶出介质中稳定存在的过程。在此过程中，药物溶质的粒径是一个不断变化的过程，而且越靠近溶出过程的后期，溶出的溶质粒径越小，溶出的速率也越缓慢。

作为一种药物特性的检查方法，溶出检查在药物制剂的仿制及批准后发生变更时的质量一致性评价等环节中发挥着重要的作用。常规的溶出方法有篮法、桨法、小杯法等。然而，这些常用的溶出方法如篮法和桨板法均采用“相同制剂不同药物使用不同条件达到相同的通用标准”这一基本模式，这种封闭的溶出系统存在不能模拟体内胃肠液的流体动力学特征、不能模拟药物在胃肠道内的动态转运过程和不同胃肠道部位的生理环境，导致药物制剂的体内外溶出行为不一致等问题。因此体外溶出检查往往不能够反映其进入体内的实际溶出行为和吸收情况。体外溶出检查仅仅成为控制药物制剂的体外溶出一致性的标准，无法说明药物制剂的内在质量差异。而常规溶出模式的这种缺陷很可能导致药物制剂仿制和质量一致性检测的失败。溶出仪作为药物溶出检查的重要仪器，而目前的溶出仪存在溶出不均衡的问题，进而导致溶出可靠性不高，无法准确反映药物制剂实际溶出过程。

中国专利CN208263738U虽然公开了一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收的微分溶出装置，其药物溶出池容积约为10mL，对于难溶性药物来说，药物容易在底部堆积，并粘附于流通池的侧壁，仅靠输液管路的介质冲刷作用无法对堆积的药物起到分散作用，限制了对于BCSⅡ类药物体外溶出的应用。另一方面该溶出池对一些制剂的不溶的微小颗粒无法起到截留作用，溶出样本过滤不彻底。对于BCSII类药物的体外渗透性研究主要利用细胞膜等生物膜系统，如Caco-2细胞，但这些渗透性研究都没有办法提供药物释放和通过吸收膜通道之间的复杂动力学关系。渗透性研究还存在一些缺点，如耗费时间较长，以动物模型为基础研究，主要适用于机制研究，不能准确预测药物在体内的吸收情况。

中国专利CN210863698U虽然公开了一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收的微分溶出装置，但是其主要通过溶出容器内的多层过滤片多级滤过后，被出液管路以微分的形式持续带出溶出系统，模拟了药物的体内跨膜吸收过程，以及通过设置循环系统，使堆在溶出容器底部的难溶性药物起到分散混匀效果，且加快新进的溶媒介质和溶出容器内溶解有药物的溶媒介质的混匀。同时还设置有不同的仿生溶媒介质以及设置循环泵的速度对溶媒介质施以不同的搅拌作用，分别模拟生物体内不同消化道部位的胃肠液、胃肠蠕动、胃肠液流体动力学特征等。其未有对药物溶出的溶质状态及药物溶出过程进行检测以分析药物溶出的体内外相关的研究。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明通过在溶出装置的内部设置变径式溶质粒径检测装置以契合药物溶出过程中溶出的溶质粒径逐渐变小的特性，同时根据库尔特原理实时检测不同阶段时溶出介质中药物溶质的实时粒径，绘制药物溶质的实时粒径曲线进而判断药物制剂的差异。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下所述：

根据本发明的第一种实施方案，提供一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统。

一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统，该系统包括体液模拟装置、溶出装置以及变径式溶质粒径检测装置。所述体液模拟装置通过进液管道与溶出装置底部的进液口相连接。所述变径式溶质粒径检测装置设置在溶出装置的内腔中。溶出装置顶部的出液口与出液管道相连接。

作为优选，所述体液模拟装置包括介质储存器、输液支管以及介质选择器。若干个介质储存器分别通过独立的输液支管与介质选择器的进液口相连接。所述介质选择器的出液口通过进液管道与溶出装置底部的进液口相连接。

作为优选，所述进液管道上还设置有进液泵和单向阀。

作为优选，所述输液支管上均设置有进液调节阀。若干个所述介质储存器均设置在恒温槽中。

作为优选，变径式溶质粒径检测装置包括内管、变径通孔机构、内电极以及外电极。所述内管为管状结构，其上端穿过溶出装置的顶部并伸出至溶出装置的外部，其下端位于溶出装置的内腔中。所述变径通孔机构设置在内管底端的管腔中。所述内电极设置在内管底部的管腔内。所述外电极设置在位于内管底端的溶出装置的内腔中，外电极与内电极分别位于变径通孔机构的两侧。

作为优选，所述变径通孔机构包括固定孔盘和可变孔盘。所述固定孔盘上开设有固定通孔。所述可变孔盘上开设有变径通孔。所述固定孔盘和可变孔盘为呈叠合状的可旋转式连接，并且固定通孔与变径通孔相对应。即通过控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化，进而控制固定通孔与变径通孔之间有效通孔孔径的大小变化。

作为优选，所述有效通孔孔径指的是固定通孔与变径通孔重合时所构成的几何通孔最大内切圆的直径。该有效通孔为直径≤200um的圆形通孔。

作为优选，所述变径通孔机构还包括旋转轴和旋转驱动装置。可变孔盘的中心设有旋转通孔，旋转通孔内设有轴承。旋转轴的一端固定连接在固定孔盘的中心位置，旋转轴的另一端伸入旋转通孔内，并通过轴承与可变孔盘连接。旋转驱动装置设置在可变孔盘上，旋转驱动装置与旋转轴连接，并驱动旋转轴转动，从而控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化。

作为优选，所述变径通孔机构还包括旋转轴和旋转驱动装置。固定孔盘的中心设有旋转通孔，旋转通孔内设有轴承。旋转轴的一端固定连接在可变孔盘的中心位置，旋转轴的另一端伸入旋转通孔内，并通过轴承与固定孔盘连接。旋转驱动装置设置在固定孔盘上，旋转驱动装置与旋转轴连接，并驱动旋转轴转动，从而控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化。

作为优选，所述变径通孔为若干个呈环状分布在可变孔盘上的孔径依次递增/递减的圆形通孔。

作为优选，所述变径通孔为一个孔径依次递增/递减的环形通孔。

作为优选，所述溶出装置包括流通池、内循环管路以及循环泵。所述流通池为具有内腔的圆筒状或塔罐状结构，并且在其侧壁的下部开设有循环进液口，在其侧壁的上部开设有循环出液口。所述内循环管路的一端与循环进液口相连通，其另一端与循环出液口相连通。所述循环泵设置在内循环管路上。在循环泵的作用下，流通池内的溶出液从循环出液口流入内循环管路，然后再从循环进液口流回到流通池内。即内循环管路为上进下出的循环机制。

作为优选，所述循环进液口和循环出液口分别开设在流通池相对的两个侧面的侧壁上。

作为优选，变径式溶质粒径检测装置还包括有回流管，回流管的一端伸入内管中，回流管的另一端连通至内循环管路。一般地，还在回流管上设置有微型泵，可将内管中的溶出介质输送至内循环管路内，同时可在内管中形成微负压，有利于流通池内的溶出介质流入到内管中。

作为优选，所述溶出装置还包括有上滤膜板和下滤膜板。所述上滤膜板设置在流通池的内腔上部，并位于循环进液口的上方。所述下滤膜板设置在流通池的内腔下部，并位于循环出液口的下方。

作为优选，位于上滤膜板上方的流通池内腔中以及位于下滤膜板下方的流通池内腔中均填充有惰性微球。

作为优选，该系统还包括有集样管和废液收集器。所述出液管道与废液收集器相连接。出液管道上还通过三通阀引出集液旁路与集样管相连接。

作为优选，该系统还包括有信号处理器和控制器。所述内电极和外电极均通过导线与信号处理器相连接。所述溶出装置、变径式溶质粒径检测装置、信号处理器均与控制器建立信号连接。

根据本发明的第二种实施方案，提供一种模拟药物体内溶出、检测药物溶出（过程或状态）的方法。

一种模拟药物体内溶出检测药物溶出的方法或采用第一种实施方案所述溶出仪系统检测药物体内溶出（过程或状态）的方法，该方法包括如下步骤：

S1)连接装配好溶出仪系统，并保持溶出介质温度为37±0.5℃。然后放入待测药物进行药物溶出模拟试验。

S2)根据变径式溶质粒径检测装置实时检测到的药物溶质粒径的变化情况，通过信号处理器和控制器实时调节固定孔盘和可变孔盘之间旋转角度的大小，使得固定通孔与变径通孔308之间的有效通孔孔径呈由大到小的递减式变化。

或者，根据设定的时间间隔，通过控制器实时调节固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的大小，使得固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径呈由大到小的递减式变化。

S3)根据变径式溶质粒径检测装置的检测结果，绘制获得药物的时间-粒径溶出曲线。

作为优选，步骤S2)具体为：

A1)药物开始溶出时，调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为150~200um。

A2)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在100~130um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为110~150um。

A3)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在60~80um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为85~110um。

A4)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在20~40um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为45~70um。

A5)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在1~15um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为15~20um。

A6)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在0.1~5um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为5~8um。

或者，步骤S2)具体为：

B1)在[0，0.2h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为150~200um。

B2)在[0.2，0.5h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为100~150um。

B3)在[0.5，1h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为60~100um。

B4)在[1，2h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为25~60um。

B5)在[2，5h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为10~25um。

B6)在[5，+∞)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为5~10um。需要说明的是+∞指的是任何大于5h的时间（即超过5h后的时间统一用+∞进行表示），可根据实际需求进行合理设定。例如8h，10h，12h，24h，······。

在现有技术中，针对药物的体外溶出试验（模拟体内溶出），往往考虑的是如何将药物制剂的体外溶出速率调整与体内溶出速率一致，为了实现这一目的，一般采用的技术手段是尽可能的模拟体内药物的体内溶出环境，如溶媒介质的选择、溶媒介质的流速、温度、用量以及模拟体内肠胃的生理蠕动以及药物的跨膜吸收等。但是对于如何真实的模拟反应药物的溶出过程，特别是药物溶质-在溶出介质中的溶解浓度的变化以及粒径的变化历程等，进而判断和检测药物制剂的差异性，为进一步探索并提高药物制剂的标准提供理论研究基础缺少相关研究。

在本发明中，通过体液模拟装置模拟人体体内消化液环境，同时采用带有内循环管路的溶出装置，通过内循环管路的搅动，模拟了生物体内消化液的流体动力学特征。所述的内循环管路的循环作用相比于传统微分溶出装置的机械搅拌作用更加柔和，接近真实的生理条件。进一步的，在溶出装置的内腔中设置有变径式溶质粒径检测装置，通过变径式溶质粒径检测装置可以实时监测药物溶质的粒径变化情况，而且变径的设置，契合了药物溶质的粒径由大到小这一不断变化的过程，实时检测结果更加精确，更加证实客观的反应了药物的溶出过程和为客观真实的评价药物制剂的差异提供试验依据。

在本发明中，体液模拟装置中设置有多个不同的溶出介质储存器，每一个溶出介质储存器均通过独立的输液支管与介质选择器相连，根据实际需要，可选择合适的溶出介质。同时还设置有恒温槽，恒温槽的槽液（例如可循环流动的水）温度为37±0.5℃，所有的溶出介质储存器均置于恒温槽中，以使得溶出介质的温度与体液温度相一致。而且在将溶出介质输送至溶出装置的过程中，单位时间内输送进入溶出装置内的溶出介质与单位时间内输出溶出装置的溶出介质的量相等，也就是说，溶出装置内溶出介质的量恒定不变。输入/输出溶出装置的溶出介质的流速为一般为2-15ml/min（优选为4-12ml/min，例如4.5ml/min，5ml/min，5.5ml/min，6ml/min，6.5ml/min，7ml/min，7.5ml/min，8ml/min，8.5ml/min，9ml/min，9.5ml/min，10ml/min，10.5ml/min，11ml/min，11.5ml/min）。通过不断的输入新鲜溶出介质和输出含药溶出介质形成恒流机制，以保持药物制剂的漏槽条件，通过形成开放式溶出模型，有效模拟体内溶出状态。通过实时检测不同溶出阶段的药物溶质的实时粒径变化，判断药物制剂单位时间内的溶出能力，进而模拟药物在人体内的吸收过程。

在本发明中，所述溶出装置为带有侧部内循环管路的溶出系统。在溶出装置的流通池一侧侧壁的下部设置有循环出液口，同时在对侧侧壁的上部设置有循环进液口，内循环管路连通循环进液口和循环出液口进而形成循环回路。在循环回路上设有循环泵，循环管路的进出液口满足上进下出原理，在流通池内形成回旋水流，可最大程度的对流通池内的溶出介质起到混匀效果。循环泵使得一定体积的溶出介质在流通池内部发生纵向循环流动，增强对药物的液流冲刷作用，同时与源源不断地输入和输出的溶出介质相互协同配合，即在恒流机制与循环回路的共同作用下，能够够较好地模拟体内胃肠道的生理蠕动、胃肠液的流体动力学特征和漏槽条件。所述的循环泵的循环作用相比于传统微分溶出装置的机械搅拌作用更加微弱，接近真实的生理条件。一般地，还可在所述的循环回路上设有保温套，以对回路的溶出介质进行保温。

在本发明中，所述溶出装置的流通池中还设置有上滤膜板和下滤膜板，上滤膜板和下滤膜板将流通池的内腔划分为上、中、下三个腔室，其中，上腔室和下腔室内均可选择性地填充有惰性微球。通过设置上滤膜板和下滤膜板（一般的，滤膜板可为多层设置，且每层的滤孔沿着溶出介质的流动方向相同或逐渐减小，对溶解有药物的溶媒起到逐级过滤的作用）。药物制剂的崩解和溶出通过流通池内的多层滤膜板多级过滤后，被出液管路以微分的形式持续带出流通池，很好的模拟了药物的体内跨膜吸收过程。通过设置惰性微球，很好的模拟食物的摩擦作用。

在本发明中，在溶出装置的流通池中设置有变径式溶质粒径检测装置，其包括有内管、变径通孔机构、内电极以及外电极；所述内管为管状结构，其上端穿过上滤膜板后从溶出装置顶部的出液口伸出至溶出装置的外部，方便取样。其下端位于上滤膜板和下滤膜板之间的流通池的内腔中。所述变径通孔机构设置在内管底端的管腔中。所述内电极设置在内管底部的管腔中。所述外电极设置在位于内管底端的流通池的内腔中。利用库尔特原理，在内管的内外分别设置有电极，流通池内的溶出介质通过变径通孔机构进入到内管中，内外电极之间有电流流过。虽然电流的幅度较小(通常是≤1mA)，但分离电极的限制而产生的阻抗在变径通孔机构的通孔内形成可观的电流密度，每一个微粒通过通孔（敏感带）时，排开了相当于自身体积的导电液（溶出介质），即刻增加了通孔的电阻。电阻的变化产生了微小但成比例的电压变化，通过放大器，电压波动转变成足够的电压脉冲以便能精确测量。脉冲的幅度是与产生脉冲的微粒的体积是直接成比例的。通过在电压单位上衡量这些脉冲的高度，能准确获得和显示粒度分布图。利用定量仪器抽取已知量的内管中的溶出介质，那么脉冲数的统计就反映了内管中溶出介质中每单位体积微粒的浓度。

进一步地，变径通孔机构包括固定孔盘和可变孔盘。所述固定孔盘上开设有固定通孔；所述可变孔盘上开设有变径通孔。所述固定孔盘和可变孔盘为呈叠合状的可旋转式连接，并且固定通孔与变径通孔相对应。即通过控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化，进而控制固定通孔与变径通孔之间有效通孔孔径的大小变化。药物溶出的过程是一个溶质粒径由大到小的过程，同时越到药物溶出的后期，溶质的粒径越小，浓度越大。这就要求内外电极之间的通孔需要随着溶质的粒径变化而做出实时的调整。因为若通孔的孔径始终不变，那么其口径势必较大（药物溶出前期溶质粒径较大，若通孔孔径较小，容易发生堵塞现象）才能满足需求，但是由于药物溶出后期溶质粒径较小，且溶质的浓度变大，极易造成多个溶质粒子同时通过通孔，而电信号仅仅发生一次变化，进而导致测量不准确。本发明通过控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化，进而控制固定通孔与变径通孔之间有效通孔孔径的大小变化，既能够很好的契合药物的溶质粒径变化历程，又能够精确的控制溶质粒子的通过，保证了溶质粒径测定的精确性。

在本发明中，所述变径通孔机构还包括旋转轴和旋转驱动装置。可变孔盘的中心设有旋转通孔，旋转通孔内设有轴承。旋转轴的一端固定连接在固定孔盘的中心位置，旋转轴的另一端伸入旋转通孔内，并于通过轴承与可变孔盘连接。旋转驱动装置设置在可变孔盘上，旋转驱动装置与旋转轴连接，并驱动旋转轴转动，从而控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化。或者所述变径通孔机构还包括旋转轴和旋转驱动装置。固定孔盘的中心设有旋转通孔，旋转通孔内设有轴承。旋转轴的一端固定连接在可变孔盘的中心位置，旋转轴的另一端伸入旋转通孔内，并于通过轴承与固定孔盘连接。旋转驱动装置设置在固定孔盘上，旋转驱动装置与旋转轴连接，并驱动旋转轴转动，从而控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化。即，通过旋转驱动装置驱动旋转轴进而驱动固定孔盘相对于可变孔盘进行转动（或者驱动可变孔盘相对于固定孔盘进行转动），进而调节并控制有效通孔的大小。一般地，所述有效通孔指的是固定通孔与变径通孔重合时所构成的几何通孔（一般为椭圆形或类椭圆形）的最大内切圆所构成的圆形通孔。并且该效通孔为直径≤200um的圆形通孔。

在本发明中，根据溶质粒径实时检测装置实时检测到的药物溶质粒径的变化情况，实时调节固定孔盘和可变孔盘之间旋转角度的大小，使得固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径呈由大到小的递减式变化，具体为：

A1)药物开始溶出时，调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为150~200um。（优选为170~200um）。一般地，由于药物开始溶出时粒径较大，因此在设计过程中，固定通孔的孔径即为最大的有效通孔孔径（在本发明中最大有效通孔孔径为200um）。同时根据实际需求，该固定通孔的孔径还可进行合理设计，例如230um、250um、280um、300um、350um、400um、······。

A2)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在100~130um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为110~150um。

A3)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在60~80um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为85~110um。

A4)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在20~40um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为45~70um。

A5)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在1~15um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为15~20um。

A6)当变径式溶质粒径检测装置检测、信号处理器分析有60%~90%的药物溶质粒径在0.1~5um时，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径为5~8um。

在本发明中，还可根据设定的时间间隔，实时调节固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的大小，使得固定通孔与变径通孔之间的有效通孔孔径呈由大到小的递减式变化，具体为：

B1)在[0，0.2h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为150~200um。

B2)在[0.2，0.5h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为100~150um。

B3)在[0.5，1h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为60~100um。

B4)在[1，2h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为25~60um。

B5)在[2，5h)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为10~25um。

B6)在[5h，+∞)内，通过控制器调节固定通孔与变径通孔之间的有效连通孔孔径为5~10um。

需要说明的是，上述A1)-A6)步骤和B1)-B6)步骤仅为本方案的较佳实施方式，根据试验需求，设计更多的步骤和数据调节范围，例如可以是A1)-A8)、A1)-A10)、······或者B1)-B8)、B1)-B10)、······等等。

在本发明中，[5h，+∞)是指等于或超过5h的药物溶出时间。

在本发明中，所述进液管道和出液管道的管径各自独立的为1-100mm，优选为3-80mm，更优选为5-50mm，例如为6mm，7mm，8mm，9mm，10mm，15mm，20mm，25mm，30mm，35mm，40mm，45mm等等，可根据实际需要进行合理设计。一般情况下，进液管道和出液管道的管径相一致。

在本发明中，所述溶出装置的内腔容积为5-5000ml，优选为10-3000ml，更优选为15-1000ml，例如为20ml，25ml，30ml，35ml，40ml，45ml，50ml，80ml，100ml，200ml，300ml，500ml，800ml等等。可根据实际需要进行合理设计。一般情况下，溶出装置的内腔容积指的是流通池内腔的容积。

在本发明中，所述内循环管路的管径为1-1000mm，优选为5-800mm，更优选为8-500mm，例如为10mm，15mm，20mm，25mm，30mm，35mm，40mm，45mm，50mm，80mm，100mm，200mm，300mm，400mm等等，可根据实际需要进行合理设计。

与现有技术相比较，本发明的有益技术效果如下：

1：本发明通过在溶出装置的内部设置变径式溶质粒径检测装置以契合药物溶出过程中溶出的溶质粒径逐渐变小的特性，实时检测不同阶段时溶出介质中药物溶质的实时粒径变化情况，根据药物溶质的实时粒径变化曲线进而判断药物制剂的差异。

2：本发明通过控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化，进而控制固定通孔与变径通孔之间有效通孔孔径的大小变化，既能够很好的契合药物的溶质粒径变化历程，又能够精确的控制溶质粒子的通过，保证了溶质粒径测定的精确性。

附图说明

图1为本发明模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统的结构简图。

图2为本发明模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统的整体结构示意图。

图3为本发明旋转驱动装置设置在可变孔盘时的变径通孔机构示意图。

图4为本发明固定孔盘上设置有旋转轴时的仰视结构示意图。

图5a为旋转通孔具有若干个圆形变径通孔的可变孔盘结构示意图；

图5b为旋转通孔具有一个环形变径通孔的可变孔盘结构示意图。

图6为本发明旋转驱动装置设置在固定孔盘时的变径通孔机构示意图。

图7为本发明固定孔盘上设置有旋转通孔时的仰视结构示意图。

图8a为具有若干个圆形变径通孔的可变孔盘设置有旋转轴时的结构示意图；

图8b为具有一个环形变径通孔的可变孔盘设置有旋转轴时的结构示意图。

图9为本发明固定通孔和变径通孔共同构成有效通孔（阴影部分）的示意图。

图10为本发明变径式溶质粒径检测装置的局部放大示意图。

附图标记：1：体液模拟装置；101：介质储存器；102：输液支管；103：介质选择器；104：进液泵；105：单向阀；106：进液调节阀；107：恒温槽；108：进液管道；109：出液管道；110：集液旁路；2：溶出装置；201：流通池；202：内循环管路；203：循环泵；204：循环进液口；205：循环出液口；206：上滤膜板；207：下滤膜板；208：惰性微球；3：变径式溶质粒径检测装置；301：内管；302：变径通孔机构；303：内电极；304：外电极；305：固定孔盘；306：可变孔盘；307：固定通孔；308：变径通孔；309：回流管；310：旋转轴；311：旋转驱动装置；312：旋转通孔；4：集样管；5：废液收集器；6：信号处理器；7：控制器；8：待测药物。

具体实施方式

下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。

一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统，该系统包括体液模拟装置1、溶出装置2以及变径式溶质粒径检测装置3。所述体液模拟装置1通过进液管道108与溶出装置2底部的进液口相连接。所述变径式溶质粒径检测装置3设置在溶出装置2的内腔中。溶出装置2顶部的出液口与出液管道109相连接。

作为优选，所述体液模拟装置1包括介质储存器101、输液支管102以及介质选择器103。若干个介质储存器101分别通过独立的输液支管102与介质选择器103的进液口相连接。所述介质选择器103的出液口通过进液管道108与溶出装置2底部的进液口相连接。

作为优选，所述进液管道108上还设置有进液泵104和单向阀105。

作为优选，所述输液支管102上均设置有进液调节阀106。若干个所述介质储存器101均设置在恒温槽107中。

作为优选，变径式溶质粒径检测装置3包括内管301、变径通孔机构302、内电极303以及外电极304。所述内管301为管状结构，其上端穿过溶出装置2的顶部并伸出至溶出装置2的外部，其下端位于溶出装置2的内腔中。所述变径通孔机构302设置在内管301底端的管腔中。所述内电极303设置在内管301底部的管腔内。所述外电极304设置在位于内管301底端的溶出装置2的内腔中，外电极304与内电极303分别位于变径通孔机构302的两侧。

作为优选，所述变径通孔机构302包括固定孔盘305和可变孔盘306。所述固定孔盘305上开设有固定通孔307。所述可变孔盘306上开设有变径通孔308。所述固定孔盘305和可变孔盘306为呈叠合状的可旋转式连接，并且固定通孔307与变径通孔308相对应。即通过控制固定孔盘305和可变孔盘306相互旋转角度的变化，进而控制固定通孔307与变径通孔308之间有效通孔孔径的大小变化。

作为优选，所述有效通孔孔径指的是固定通孔307与变径通孔308重合时所构成的几何通孔最大内切圆的直径。该有效通孔为直径≤200um的圆形通孔。

作为优选，所述变径通孔机构302还包括旋转轴310和旋转驱动装置311。可变孔盘306的中心设有旋转通孔312，旋转通孔312内设有轴承。旋转轴310的一端固定连接在固定孔盘305的中心位置，旋转轴310的另一端伸入旋转通孔312内，并通过轴承与可变孔盘306连接。旋转驱动装置311设置在可变孔盘306上，旋转驱动装置311与旋转轴310连接，并驱动旋转轴310转动，从而控制固定孔盘305和可变孔盘306相互旋转角度的变化。

作为优选，所述变径通孔机构302还包括旋转轴310和旋转驱动装置311。固定孔盘305的中心设有旋转通孔312，旋转通孔312内设有轴承。旋转轴310的一端固定连接在可变孔盘306的中心位置，旋转轴310的另一端伸入旋转通孔312内，并通过轴承与固定孔盘305连接。旋转驱动装置311设置在固定孔盘305上，旋转驱动装置311与旋转轴310连接，并驱动旋转轴310转动，从而控制固定孔盘305和可变孔盘306相互旋转角度的变化。

作为优选，所述变径通孔308为若干个呈环状分布在可变孔盘306上的孔径依次递增/递减的圆形通孔。

作为优选，所述变径通孔308为一个孔径依次递增/递减的环形通孔。

作为优选，所述溶出装置2包括流通池201、内循环管路202以及循环泵203。所述流通池201为具有内腔的圆筒状或塔罐状结构，并且在其侧壁的下部开设有循环进液口204，在其侧壁的上部开设有循环出液口205。所述内循环管路202的一端与循环进液口204相连通，其另一端与循环出液口205相连通。所述循环泵203设置在内循环管路202上。

作为优选，所述循环进液口204和循环出液口205分别开设在流通池201相对的两个侧面的侧壁上。

作为优选，变径式溶质粒径检测装置3还包括有回流管309，回流管309的一端伸入内管301中，回流管309的另一端连通至内循环管路202。

作为优选，所述溶出装置2还包括有上滤膜板206和下滤膜板207。所述上滤膜板206设置在流通池201的内腔上部，并位于循环进液口205的上方。所述下滤膜板207设置在流通池201的内腔下部，并位于循环出液口204的下方。

作为优选，位于上滤膜板206上方的流通池201内腔中以及位于下滤膜板207下方的流通池201内腔中均填充有惰性微球208。

作为优选，该系统还包括有集样管4和废液收集器5。所述出液管道109与废液收集器5相连接。出液管道109上还通过三通阀引出集液旁路110与集样管4相连接。

作为优选，该系统还包括有信号处理器6和控制器7。所述内电极303和外电极304均通过导线与信号处理器6相连接。所述溶出装置2、变径式溶质粒径检测装置3、信号处理器6均与控制器7建立信号连接。

实施例1

如图1所示，一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统，该系统包括体液模拟装置1、溶出装置2以及变径式溶质粒径检测装置3。所述体液模拟装置1通过进液管道108与溶出装置2底部的进液口相连接。所述变径式溶质粒径检测装置3设置在溶出装置2的内腔中。溶出装置2顶部的出液口与出液管道109相连接。

实施例2

重复实施例1，如图2所示，只是所述体液模拟装置1包括介质储存器101、输液支管102以及介质选择器103。若干个介质储存器101分别通过独立的输液支管102与介质选择器103的进液口相连接。所述介质选择器103的出液口通过进液管道108与溶出装置2底部的进液口相连接。

实施例3

重复实施例2，只是所述进液管道108上还设置有进液泵104和单向阀105。

实施例4

重复实施例3，只是所述输液支管102上均设置有进液调节阀106。若干个所述介质储存器101均设置在恒温槽107中。

实施例5

重复实施例4，如图1-2所示，只是变径式溶质粒径检测装置3包括内管301、变径通孔机构302、内电极303以及外电极304。所述内管301为管状结构，其上端穿过溶出装置2的顶部并伸出至溶出装置2的外部，其下端位于溶出装置2的内腔中。所述变径通孔机构302设置在内管301底端的管腔中。所述内电极303设置在内管301底部的管腔内。所述外电极304设置在位于内管301底端的溶出装置2的内腔中，外电极304与内电极303分别位于变径通孔机构302的两侧。

实施例6

重复实施例5，如图3-8所示，只是所述变径通孔机构302包括固定孔盘305和可变孔盘306。所述固定孔盘305上开设有固定通孔307。所述可变孔盘306上开设有变径通孔308。所述固定孔盘305和可变孔盘306为呈叠合状的可旋转式连接，并且固定通孔307与变径通孔308相对应。即通过控制固定孔盘305和可变孔盘306相互旋转角度的变化，进而控制固定通孔307与变径通孔308之间有效通孔孔径的大小变化。

实施例7

重复实施例6，如图9所示，只是所述有效通孔孔径指的是固定通孔307与变径通孔308重合时所构成的几何通孔最大内切圆的直径。该有效通孔为直径≤200um的圆形通孔。

实施例8

重复实施例7，如图3-8所示，只是所述变径通孔机构302还包括旋转轴310和旋转驱动装置311。可变孔盘306的中心设有旋转通孔312，旋转通孔312内设有轴承。旋转轴310的一端固定连接在固定孔盘305的中心位置，旋转轴310的另一端伸入旋转通孔312内，并通过轴承与可变孔盘306连接。旋转驱动装置311设置在可变孔盘306上，旋转驱动装置311与旋转轴310连接，并驱动旋转轴310转动，从而控制固定孔盘305和可变孔盘306相互旋转角度的变化。

实施例9

重复实施例7，如图3-8所示，只是所述变径通孔机构302还包括旋转轴310和旋转驱动装置311。固定孔盘305的中心设有旋转通孔312，旋转通孔312内设有轴承。旋转轴310的一端固定连接在可变孔盘306的中心位置，旋转轴310的另一端伸入旋转通孔312内，并通过轴承与固定孔盘305连接。旋转驱动装置311设置在固定孔盘305上，旋转驱动装置311与旋转轴310连接，并驱动旋转轴310转动，从而控制固定孔盘305和可变孔盘306相互旋转角度的变化。

实施例10

重复实施例9，如图5和图8所示，只是所述变径通孔308为若干个呈环状分布在可变孔盘306上的孔径依次递增/递减的圆形通孔。

实施例11

重复实施例9，如图5和图8所示，只是所述变径通孔308为一个孔径依次递增/递减的环形通孔。

实施例12

重复实施例11，如图3-5所示，只是所述溶出装置2包括流通池201、内循环管路202以及循环泵203。所述流通池201为具有内腔的圆筒状或塔罐状结构，并且在其侧壁的下部开设有循环进液口204，在其侧壁的上部开设有循环出液口205。所述内循环管路202的一端与循环进液口204相连通，其另一端与循环出液口205相连通。所述循环泵203设置在内循环管路202上。

实施例13

重复实施例12，如图1-2所示，只是所述循环进液口204和循环出液口205分别开设在流通池201相对的两个侧面的侧壁上。

实施例14

重复实施例13，只是变径式溶质粒径检测装置3还包括有回流管309，回流管309的一端伸入内管301中，回流管309的另一端连通至内循环管路202。

实施例15

重复实施例13，只是所述溶出装置2还包括有上滤膜板206和下滤膜板207。所述上滤膜板206设置在流通池201的内腔上部，并位于循环进液口205的上方。所述下滤膜板207设置在流通池201的内腔下部，并位于循环出液口204的下方。

实施例16

重复实施例15，只是位于上滤膜板206上方的流通池201内腔中以及位于下滤膜板207下方的流通池201内腔中均填充有惰性微球208。

实施例17

重复实施例16，只是该系统还包括有集样管4和废液收集器5。所述出液管道109与废液收集器5相连接。出液管道109上还通过三通阀引出集液旁路110与集样管4相连接。

实施例18

重复实施例17，只是该系统还包括有信号处理器6和控制器7。所述内电极303和外电极304均通过导线与信号处理器6相连接。所述溶出装置2、变径式溶质粒径检测装置3、信号处理器6均与控制器7建立信号连接。

方法实施例1

一种检测药物溶出的方法，该方法包括如下步骤：

S1)连接装配好溶出仪系统，并保持溶出介质温度为37±0.5℃。然后放入待测药物进行药物溶出模拟试验。

S2)根据变径式溶质粒径检测装置3实时检测到的药物溶质粒径的变化情况，通过信号处理器6和控制器7实时调节固定孔盘305和可变孔盘306之间旋转角度的大小，使得固定通孔307与变径通孔308之间的有效通孔孔径呈由大到小的递减式变化。

S3)根据变径式溶质粒径检测装置3的检测结果，绘制获得药物的时间-粒径溶出曲线。

方法实施例2

一种检测药物溶出的方法，该方法包括如下步骤：

S1)连接装配好溶出仪系统，并保持溶出介质温度为37±0.5℃。然后放入待测药物进行药物溶出模拟试验。

S2)根据设定的时间间隔，通过控制器7实时调节固定孔盘305和可变孔盘306相互旋转角度的大小，使得固定通孔307与变径通孔308之间的有效通孔孔径呈由大到小的递减式变化。

S3)根据变径式溶质粒径检测装置3的检测结果，绘制获得药物的时间-粒径溶出曲线。

方法实施例3

一种检测药物溶出的方法，该方法包括如下步骤：

S1)连接装配好溶出仪系统，并保持溶出介质温度为37±0.5℃。然后放入待测药物进行药物溶出模拟试验。

S2) 具体为：

A1)药物开始溶出时，调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效通孔孔径为200um。

A2)当变径式溶质粒径检测装置3检测、信号处理器6分析有超过80%的药物溶质粒径在100~130um时，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效通孔孔径为150um。

A3)当变径式溶质粒径检测装置3检测、信号处理器6分析有超过80%的药物溶质粒径在60~80um时，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效通孔孔径为110um。

A4)当变径式溶质粒径检测装置3检测、信号处理器6分析有超过80%的药物溶质粒径在20~40um时，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效通孔孔径为70um。

A5)当变径式溶质粒径检测装置3检测、信号处理器6分析有超过80%的药物溶质粒径在1~15um时，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效通孔孔径为20um。

A6)当变径式溶质粒径检测装置3检测、信号处理器6分析有超过80%的药物溶质粒径在0.1~5um时，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效通孔孔径为8um。

S3)根据变径式溶质粒径检测装置3的检测结果，绘制获得药物的时间-粒径溶出曲线。

方法实施例4

一种检测药物溶出的方法，该方法包括如下步骤：

S1)连接装配好溶出仪系统，并保持溶出介质温度为37±0.5℃。然后放入待测药物进行药物溶出模拟试验。

S2) 具体为：

B1)在[0，0.2h)内，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效连通孔孔径为200um。

B2)在[0.2h，0.5h)内，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效连通孔孔径为150um。

B3)在[0.5h，1h)内，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效连通孔孔径为100um。

B4)在[1h，2h)内，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效连通孔孔径为60um。

B5)在[2h，5h)内，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效连通孔孔径为25um。

B6)在[5h，+∞)内，通过控制器7调节固定通孔307与变径通孔308之间的有效连通孔孔径为10um。

S3)根据变径式溶质粒径检测装置3的检测结果，绘制获得药物的时间-粒径溶出曲线。