公开/公告号CN113292420A
专利类型发明专利
公开/公告日2021-08-24
原文格式PDF
申请/专利权人 神隆医药(常熟)有限公司;
申请/专利号CN202110587752.2
申请日2021-05-27
分类号C07C65/21(20060101);C07C51/09(20060101);C07C51/42(20060101);C07C51/44(20060101);
代理机构44663 广州博士科创知识产权代理有限公司;
代理人马天鹰
地址 215513 江苏省苏州市常熟经济开发区东周路16号
入库时间 2023-06-19 12:21:13
技术领域
本发明涉及了生物医药领域，具体的是一种加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法。
背景技术
原加兰他敏(Galantamine)中间体工艺中，辅助原料B13使用量为375Kg/批，与主原料当量数为1.4:1，于批次生产后，以B13-OMe(2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯)的状态溶解于母液中，作为废液委外焚烧处理。
辅助原料B13过量，生产物料成本较高，且三废处理成本也较高。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法，其有效将B13-OMe还原为B13，将母液进行分类处理，减少废弃物处理成本。
为实现上述目的，本申请实施例公开了一种加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法，包括以下步骤：
步骤一：将软水和氢氧化钠加入RX-2102反应釜，搅拌至全溶的到氢氧化钠溶液，将所述氢氧化钠溶液转移至桶中待用；
步骤二：氮气条件下，将软水和36％盐酸加入RX-2105反应釜，搅拌≥10min，得到盐酸溶液，将所述盐酸溶液转移至桶中待用；
步骤三：氮气条件下，将待回收B13-OMe加入至RX-2102反应釜中，检测B13-OMe的含量；
步骤四：将所述RX-2102反应釜内容物蒸馏至1-3倍；
步骤五：氮气条件下，将所述氢氧化钠溶液加入至RX-2102反应釜中，控制RX-2102内温≤35℃；
步骤六：将所述RX-2102反应釜内容物进行蒸馏，取样作IPC-2，检测B13-OMe残留≤1％；
步骤七：氮气条件下，将所述RX-2102反应釜内容物降温至≤20℃；
步骤八：氮气条件下，将所述RX-2102反应釜内容物转移至所述RX-2105反应釜中；
步骤九：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜内容物控温至≤20℃；
步骤十：氮气条件下，将乙酸乙酯加入至RX-2105反应釜中；
步骤十一：氮气条件下，将步骤二中配制的所述盐酸溶液经TK-2212高位槽转移至所述RX-2105反应釜中，调节pH至5-6；
步骤十二：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜内容物降温至0-10℃，并在0-10℃下搅拌≥1小时；
步骤十三：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜的内容物转移至离心机CG-2171和CG-2172进行过滤；
步骤十四：氮气条件下，向CR-2108反应釜中加入乙酸乙酯并预冷至0-10℃，接着将CR-2108反应釜内的预冷乙酸乙酯加入至离心机CG-2171和CG-2172中洗涤滤饼两次；
步骤十五：将所述离心机CG-2171和CG-2172中湿滤饼转移到所述RX-2105反应釜中；
步骤十六：氮气条件下，将所述步骤十四中预冷的乙酸乙酯加入至所述RX-2105反应釜中；
步骤十七：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜内容物降温至≤20℃；
步骤十八：氮气条件下，将所述盐酸溶液经所述高位槽TK-2212转移至所述RX-2105反应釜中，调节pH至1-2；
步骤十九：氮气条件下，将软水加入至所述RX-2105反应釜中；
步骤二十：将所述RX-2105反应釜内容物在≤35℃减压蒸馏至4.5-5.5倍；
步骤二十一：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜中内容物降温至0-10℃，并在0-10℃下搅拌≥1小时；
步骤二十二：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜的内容物转移至所述离心机CG-2171和CG-2172中进行过滤；
步骤二十三：氮气条件下，将在所述CR-2108反应釜中预冷至0-10℃的软水加入至所述离心机CG-2171和CG-2172中洗涤滤饼两次；
步骤二十四：氮气条件下，将所述离心机CG-2171和CG-2172中的内容物转移至双锥烘箱DR-2181中，于≤55℃减压干燥≥8小时；
步骤二十五：包装得到回收B13。
优选的，所述步骤一中配制的氢氧化钠溶液的浓度为15-22％。
优选的，所述步骤二中盐酸溶液浓度为10-20％。
优选的，所述步骤四中所述RX-2102反应釜蒸馏内温≤50℃。
优选的，所述步骤五中控制所述RX-2102反应釜内温≤35℃。
优选的，所述步骤六中控制所述RX-2102反应釜内温在≤35℃减压蒸馏下搅拌≥3.5小时，过程通过加入软水维持体积≥2.5倍。
本发明的有益效果如下：有效减少生产加兰他敏产生的废水，可重复利用溶剂二氯甲烷，有效回收废水中的2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸。
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图式，作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例中加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收产品B13的分析图谱；
图2是本发明实施例中加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收产品B13的分析图谱放大图
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为达到上述目的，本发明提供一种加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法，包括以下步骤：
步骤一：将软水和氢氧化钠加入RX-2102反应釜，搅拌至全溶的到氢氧化钠溶液，将所述氢氧化钠溶液转移至桶中待用；
步骤二：氮气条件下，将软水和36％盐酸加入RX-2105反应釜，搅拌≥10min，得到盐酸溶液，将所述盐酸溶液转移至桶中待用；
步骤三：氮气条件下，将待回收B13-OMe加入至RX-2102反应釜中，检测B13-OMe的含量；
步骤四：将所述RX-2102反应釜内容物蒸馏至1-3倍；
步骤五：氮气条件下，将所述氢氧化钠溶液加入至RX-2102反应釜中，控制RX-2102内温≤35℃；
步骤六：将所述RX-2102反应釜内容物进行蒸馏，取样作IPC-2，检测B13-OMe残留≤1％；
步骤七：氮气条件下，将所述RX-2102反应釜内容物降温至≤20℃；
步骤八：氮气条件下，将所述RX-2102反应釜内容物转移至所述RX-2105反应釜中；
步骤九：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜内容物控温至≤20℃；
步骤十：氮气条件下，将乙酸乙酯加入至RX-2105反应釜中；
步骤十一：氮气条件下，将步骤二中配制的所述盐酸溶液经TK-2212高位槽转移至所述RX-2105反应釜中，调节pH至5-6；
步骤十二：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜内容物降温至0-10℃，并在0-10℃下搅拌≥1小时；
步骤十三：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜的内容物转移至离心机CG-2171和CG-2172进行过滤；
步骤十四：氮气条件下，向CR-2108反应釜中加入乙酸乙酯并预冷至0-10℃，接着将CR-2108反应釜内的预冷乙酸乙酯加入至离心机CG-2171和CG-2172中洗涤滤饼两次；
步骤十五：将所述离心机CG-2171和CG-2172中湿滤饼转移到所述RX-2105反应釜中；
步骤十六：氮气条件下，将所述步骤十四中预冷的乙酸乙酯加入至所述RX-2105反应釜中；
步骤十七：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜内容物降温至≤20℃；
步骤十八：氮气条件下，将所述盐酸溶液经所述高位槽TK-2212转移至所述RX-2105反应釜中，调节pH至1-2；
步骤十九：氮气条件下，将软水加入至所述RX-2105反应釜中；
步骤二十：将所述RX-2105反应釜内容物在≤35℃减压蒸馏至4.5-5.5倍；
步骤二十一：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜中内容物降温至0-10℃，并在0-10℃下搅拌≥1小时；
步骤二十二：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜的内容物转移至所述离心机CG-2171和CG-2172中进行过滤；
步骤二十三：氮气条件下，将在所述CR-2108反应釜中预冷至0-10℃的软水加入至所述离心机CG-2171和CG-2172中洗涤滤饼两次；
步骤二十四：氮气条件下，将所述离心机CG-2171和CG-2172中的内容物转移至双锥烘箱DR-2181中，于≤55℃减压干燥≥8小时；
步骤二十五：包装得到回收B13。
进一步的，所述步骤一中配制的氢氧化钠溶液的浓度为15-22％。
进一步的，所述步骤二中盐酸溶液浓度为10-20％。
进一步的，所述步骤四中所述RX-2102反应釜蒸馏内温≤50℃。
进一步的，所述步骤五中控制所述RX-2102反应釜内温≤35℃。
进一步的，所述步骤六中控制所述RX-2102反应釜内温在≤35℃减压蒸馏下搅拌≥3.5小时，过程通过加入软水维持体积≥2.5倍。
实施例1
步骤一：将软水和氢氧化钠加入RX-2102反应釜，搅拌至全溶的到氢氧化钠溶液，将所述氢氧化钠溶液转移至桶中待用；所述氢氧化钠溶液的浓度为20％。
步骤二：氮气条件下，将软水和36％盐酸加入RX-2105反应釜，搅拌≥10min，得到盐酸溶液，将所述盐酸溶液转移至桶中待用；所述盐酸溶液浓度为15％。
步骤三：氮气条件下，将待回收B13-OMe加入至RX-2102反应釜中，取样检测B13-OMe含量为11％。
步骤四：将所述RX-2102反应釜内容物蒸馏至1倍，所述RX-2102反应釜蒸馏内温21℃。
步骤五：氮气条件下，将所述氢氧化钠溶液加入至RX-2102反应釜中，控制RX-2102内温21℃。
步骤六：将所述RX-2102反应釜内容物进行蒸馏，取样作IPC-2检测B13-OMe残留为0.1％；所述步骤六中控制所述RX-2102反应釜内温在31℃减压蒸馏下搅拌5小时，过程通过加入软水维持体积2.5倍。
步骤七：氮气条件下，将所述RX-2102反应釜内容物降温至16℃；
步骤八：氮气条件下，将所述RX-2102反应釜内容物转移至所述RX-2105反应釜中；
步骤九：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜内容物控温至≤20℃；
步骤十：氮气条件下，将乙酸乙酯加入至RX-2105反应釜中；
步骤十一：氮气条件下，将步骤二配制的所述盐酸溶液经TK-2212高位槽转移至所述RX-2105反应釜中，调节pH至5-6；
步骤十二：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜内容物降温至1.5℃，并在1.5℃下搅1小时；
步骤十三：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜的内容物转移至离心机CG-2171和CG-2172进行过滤；
步骤十四：氮气条件下，向CR-2108反应釜中加入乙酸乙酯并预冷至2℃，接着将CR-2108反应釜内的预冷乙酸乙酯加入至离心机CG-2171和CG-2172中洗涤滤饼两次；
步骤十五：将所述离心机CG-2171和CG-2172中湿滤饼转移到所述RX-2105反应釜中；
步骤十六：氮气条件下，将步骤十四中冷却的所述乙酸乙酯加入至所述RX-2105反应釜中；
步骤十七：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜内容物降温至17℃；
步骤十八：氮气条件下，将所述盐酸溶液经所述高位槽TK-2212转移至所述RX-2105反应釜中，调节pH至1-2；
步骤十九：氮气条件下，将软水加入至所述RX-2105反应釜中；
步骤二十：将所述RX-2105反应釜内容物在31℃减压蒸馏至5倍；
步骤二十一：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜中内容物降温至1.5℃，并在1.5℃下搅拌1小时；
步骤二十二：氮气条件下，将所述RX-2105反应釜的内容物转移至所述离心机CG-2171和CG-2172中进行过滤；
步骤二十三：氮气条件下，将在所述CR-2108反应釜中预冷至5℃的软水加入至所述离心机CG-2171和CG-2172中洗涤滤饼两次；
步骤二十四：氮气条件下，将所述离心机CG-2171和CG-2172中的内容物转移至双锥烘箱DR-2181中，55℃减压干燥16小时；
步骤二十五：请参考图1或图2，回收得到B13。
请参考表1，表1显示所得产品B13的纯度分析结果，B13纯度为99.2665％。
PeakResults
原加兰他敏(Galantamine)中间体工艺母液5632Kg/批。使用本发明方法，委外处理废水下降至约750Kg/批；可再利用溶剂二氯甲烷900Kg/批，可回收B13固体60-90Kg/批，批次成本下降7-10％。
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
机译： 新型1- [2-（4-羟基-3-甲氧基）乙烯L] -4 {3-[[4硝基苯甲基）亚甲基]氨基] -5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲氧基吡啶-1-溴鎓和1- [2-（4-羟基-3-羟苯基）乙炔基] -4- {N'-[（4-苯氧基）亚甲基]肼基羰基}吡啶-1-溴鎓化合物的反-肺结核活动
机译： 化合物的生产方法，用于生产7-羟基-4-（4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉，用于生产7-（1-叔丁氧基羰基）-哌啶4-基甲氧基）- 4-（4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉和用于生产4-（4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-（1-甲基哌啶）4-基甲氧基）喹唑啉
机译： 化合物的生产方法，用于生产7-羟基-4-（4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉，用于生产7-（1-叔丁氧基羰基）-哌啶4-基甲氧基）- 4-（4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉和用于生产4-（4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-（1-甲基哌啶）4-基甲氧基）喹唑啉
