促进健康追赶生长的方法

摘要

提供了一种促进中度营养不良的个体的健康追赶生长的方法。所述方法包括向所述中度营养不良的个体施用营养组合物，所述营养组合物包含有碳水化合物共混物，其中所述碳水化合物共混物包含：提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源、提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源和至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年11月30日提交的欧洲专利申请号18382874.8的优先权和权益，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本公开涉及促进个体的追赶生长的方法。更特定来说，本公开涉及通过向中度营养不良的个体施用包含碳水化合物共混物的营养组合物来促进中度营养不良的个体的健康追赶生长的方法。

先前技术

全球营养界长期以来一直致力于解决体重过轻的婴幼儿问题。然而，体重增加本身并不一定等同于健康的成长。实际上，当体重增加很快且没有足够的线性增长时，体重增加是不健康的。在婴幼儿期间生长缓慢但后来又出现追赶生长的个体，更容易在以后的生活中患上腹部肥胖、2型糖尿病和心血管疾病。追赶生长的特征在于，身体脂肪的恢复速率不成比例地高于瘦组织，这种加速脂肪恢复现象称为“追赶脂肪”。在追赶生长期间的追赶脂肪现象可能会导致高胰岛素血症和生命后期代谢综合征的风险。

因此，迫切需要一种避免或减少追赶脂肪现象的促进追赶生长的方法。

发明内容

本公开涉及通过向中度营养不良的个体施用包含碳水化合物共混物的营养组合物来促进中度营养不良的个体的健康追赶生长的方法。

根据本公开，提供了一种促进中度营养不良的个体的健康追赶生长的方法。所述方法包括向中度营养不良的个体施用营养组合物，所述营养组合物包含以下的碳水化合物共混物：(i)提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；(ii)提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；和(iii)至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。

本公开还提供了一种用于治疗中度营养不良的个体的营养不良的营养组合物，所述营养组合物包含以下的碳水化合物共混物：(i)提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；(ii)提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；和(iii)至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。通过促进健康追赶生长来治疗营养不良。

本公开还提供了一种碳水化合物共混物的用途，所述碳水化合物共混物用于制造用于治疗中度营养不良的个体的营养不良的药物，所述碳水化合物共混物包含：(i)提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；(ii)提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；和(iii)至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。通过促进健康追赶生长来治疗营养不良。

根据本公开，提供了一种促进中度营养不良的个体的健康追赶生长的方法。所述方法包括向中度营养不良的个体施用包含蛋白质、脂肪和碳水化合物共混物的营养组合物，所述碳水化合物共混物包含：(i)提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；(ii)提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；和(iii)至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。

本公开还提供了一种用于治疗中度营养不良的个体的营养不良的营养组合物，其中所述营养组合物包含蛋白质、脂肪和碳水化合物共混物，所述碳水化合物共混物包含：(i)提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；(ii)提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；和(iii)至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。通过促进健康追赶生长来治疗营养不良。

本公开还提供了一种营养组合物的用途，所述营养组合物用于制造用于治疗中度营养不良的个体的营养不良的药物，其中所述营养组合物包含蛋白质、脂肪和碳水化合物共混物，所述碳水化合物共混物包含：(i)提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；(ii)提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；和(iii)至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。通过促进健康追赶生长来治疗营养不良。

附图说明

图1是描绘以下的体重测量的图：非限制组(NR)；限制组(RDC)，所述限制组在实施例1的研究中进食主要含有提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物来源的饮食；和限制组(SDC)，所述限制组进食含有碳水化合物共混物的饮食，所述碳水化合物共混物包括提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物的来源、提供缓慢可用的葡萄糖的碳水化合物的来源和不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源；

图2是柱状图，所述柱状图描绘在实施例1的研究结束时针对RDC组和SDC组测量的脂肪体质量；

图3是柱状图，所述柱状图描绘通过间接量热法对实施例1的研究中的RDC组和SDC组测量的静息呼吸商(RQ)；

图4是柱状图，所述柱状图描绘实施例1的研究中的RDC组和SDC组的白色脂肪组织(WAT)中的脂肪酸合成酶(FAS)的量；

图5A是柱状图，所述柱状图描绘从空腹状态至进食后1小时，实施例1的研究中的RDC组和SDC组的胰岛素变化除以葡萄糖变化；

图5B是柱状图，所述柱状图描绘实施例1的研究中的RDC组和SDC组的肌肉中的葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达；

图6A是柱状图，所述柱状图描绘实施例1的研究中针对RDC组和SDC组测量的瘦体质量的量；

图6B是柱状图，所述柱状图描绘实施例1的研究中的RDC组和SDC组的握力测量；

图7是柱状图，所述柱状图描绘实施例1的研究中的RDC组和DSC组的肌肉中的ATP合成酶(ATP5B)的表达；

图8是柱状图，所述柱状图描绘实施例2的研究中的RDC饮食组和SDC饮食组中的累积能量(kcal)利用；

图9A是柱状图，所述柱状图描绘实施例2的研究中的RDC饮食组和SDC饮食组中的外源碳水化合物能量(kcal)利用；

图9B是柱状图，所述柱状图描绘实施例2的研究中的RDC饮食组和SDC饮食组中的内源碳水化合物能量(kcal)利用；

图9C是柱状图，所述柱状图描绘实施例2的研究中的RDC饮食组和SDC饮食组中的内源脂肪能量(kcal)利用；

图9D是柱状图，所述柱状图描绘实施例2的研究中的RDC饮食组和SDC饮食组(标记为CHO-2)在静息阶段的能量利用的曲线下相对面积(AUC)；

图9E是柱状图，所述柱状图描绘实施例2的研究中的RDC饮食组和SDC饮食组(标记为CHO-2)在静息阶段+运动阶段的能量利用的曲线下相对面积(AUC)；

图9F是柱状图，所述柱状图描绘实施例2的研究中的RDC饮食组和SDC饮食组(标记为CHO-2)在静息阶段+运动阶段+恢复阶段的能量利用的曲线下相对面积(AUC)；

图10A是柱状图，所述柱状图描绘实施例2的研究中的RDC饮食组和SDC饮食组的毛细血管葡萄糖和胰岛素的浓度；以及

图10B是柱状图，所述柱状图描绘实施例2的研究中的RDC饮食组和SDC饮食组的葡萄糖反应。

具体实施方式

本文公开了促进中度营养不良的个体的健康追赶生长的方法。尽管本公开详细地描述了方法的某些实施例，但是本公开应被视为是示例性的，且并非旨在限于所公开的实施例。此外，本文公开的实施例的某些要素或特征不限于特定实施例，而是适用于本公开的所有实施例。

如本文所阐述的术语仅用于实施例的描述，且不应被解释为整体上限制本公开。除非在进行引用的上下文中相反地指示或清楚说明，否则本公开的单一特征或限制的所有引用应包括对应的多个特征或限制，且反之亦然。除非另有指示，否则“一(a/an)”、“所述”和“至少一个(种)”可互换使用。此外，如本说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文另有清楚指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述”也包括其复数形式。

就本说明书或权利要求中术语“包括(includes/including)”的使用程度来说，其意在以与术语“包含(comprising)”在权利要求中用作过渡词被解释时类似的方式具有包括性。此外，对于所采用的术语“或(or)”(例如A或B)来说，其意在表示“A或B或两者”。当申请人意图指示“仅A或B而不是两者”时，那么将使用术语“仅A或B而不是两者”。因此，在本文中术语“或”的使用是包括性的，而不是排他性的使用。

本公开的方法可包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：如本文所描述的本公开的基本要素以及本文所描述的或营养应用中另外有用的任何另外或任选的要素。

除非另外指示，否则如本文所使用的所有百分比、份数和比率均是按总组合物的重量计的。如它们所涉及的列出的成分的所有此类重量均是基于活性水平，且因此除非另外指示，否则不包括商业上可用的材料中可包括的溶剂、副产物或其它组分。

本文所公开的所有范围和参数(包括但不限于百分比、份数和比率)应理解为涵盖其中假定和包含的任何和所有子范围以及各端点之间的每个值。举例来说，所陈述的“1至10”的范围应被理解为包括以最小值1或更大数字开始且以最大值10或更小数字结束(例如，1至6.1、或2.3至9.4)的任何和所有子范围，且被认为是包括在所述范围内的每个整数(1、2、3、4、5、6、7、8、9以及10)。

除非在进行引用的组合的上下文中相反地明确指示或清楚说明，否则如本文所使用的方法或工艺步骤的所有组合可按任何顺序进行。

如本文所使用的术语“个体”一般是指早产儿、婴儿、蹒跚学步者或儿童。

如本文所使用的术语“婴儿”一般是指实际年龄或校正年龄多至36个月大的个体。

如本文所使用的术语“早产儿”是指在小于37周妊娠出生的婴儿、具有小于2,500克的出生体重的婴儿或两者的那些婴儿。

除非另有指示，否则如本文所使用的术语“营养组合物”是指合成配方，所述合成配方包括营养液、营养粉、营养固体、营养半固体、营养半液体、营养补品和本领域中已知的任何其它营养食品。营养粉可以重构以形成营养液，所有营养液均包含脂肪、蛋白质和碳水化合物中的一种或多种，且适合于人类口服消耗。术语“营养组合物”不包括人母乳，且不是指补充乳。

除非另有指示，否则如本文所使用的术语“营养液”是指呈即饮液体形式、浓缩形式的营养组合物，以及通过在使用前重构本文所描述的营养粉而制成的营养液。

除非另有指示，否则如本文所使用的术语“营养粉”是指呈可流动或可舀出形式的营养组合物，所述营养组合物可以在消耗前用水或另一种水性液体重构，且包括喷雾干燥的和干燥的混合/干燥的共混粉末。

除非另有指示，否则如本文所使用的术语“货架稳定的”是指在包装且随后在18-24℃下存储至少3个月，包括约3个月至约24个月且也包括约3个月至约18个月后在商业上保持稳定的营养组合物。

除非另有指示，否则如本文所使用的术语“追赶生长”是指在短暂的生长限制或抑制期之后达到基本生长水平的补救水平或生长或发育的速率。

除非另有指示，否则如本文所使用的术语“健康追赶生长”是指其中避免或减少了追赶脂肪现象的追赶生长。

除非另有指示，否则如本文所使用的术语“追赶脂肪”是指在追赶生长期间，身体脂肪的恢复速率不成比例地高于瘦组织。

除非另有指示，否则如本文所使用的术语“中度营养不良(moderatemalnutrition/moderately malnourished)”是指低于世界卫生组织(WHO)儿童生长标准中位数的-3至-2z评分之间的年龄体重。中度营养不良可能是由于身高体重低(消瘦)或年龄身高低(生长迟缓)或两者的组合。类似地，中度消瘦和生长迟缓分别定义为在-3至-2z评分之间的身高体重和年龄身高。

根据本公开的促进中度营养不良的个体的健康追赶生长的方法是基于以下发现：施用具有特定碳水化合物共混物的营养组合物改善中度营养不良的个体的代谢弹性，以使得在追赶生长期间避免或减少追赶脂肪。

导致追赶脂肪的重要因素是脂肪氧化的减少和碳水化合物氧化的增加。这种向碳水化合物而不是脂肪组织脂肪垫的优先代谢使用的转变，伴随着骨骼肌中葡萄糖利用率的降低，导致胰岛素敏感性降低和补偿性高胰岛素血症。这转而有助于将多余的葡萄糖重新定向至脂肪组织中的新生脂肪形成，所述功能可将多余的葡萄糖用于协调追赶脂肪与葡萄糖稳态。为了避免葡萄糖从骨骼肌向脂肪组织的低利用而使代谢弹性受损的现象代表了追赶脂肪、高胰岛素血症和以后发生代谢综合征风险之间的联系的中心事件。

代谢弹性是利用脂肪和碳水化合物燃料且响应于饮食摄入或循环底物浓度的变化在它们之间转变的能力。代谢弹性的失败不仅可能导致胰岛素抵抗的代谢后遗症，而且可能导致肥胖状态。因此，控制代谢弹性以更平衡的方式利用脂肪和碳水化合物燃料可以通过避免或减少追赶脂肪来促进健康追赶生长。

根据本公开的促进中度营养不良的个体的健康追赶生长的方法包含向中度营养不良的个体施用营养组合物。向中度营养不良的个体施用的营养组合物包含碳水化合物共混物。在所述方法的实施例中，除了碳水化合物共混物之外，向中度营养不良的个体施用的营养组合物还包含蛋白质和脂肪中的一种或多种。

碳水化合物共混物包含提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源、提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源；和至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物在小肠的十二指肠和近端区域快速吸收，从而导致血糖快速升高和通常随后的低血糖发作。提供缓慢可用的葡萄糖的碳水化合物被稳定但被完全地消化，从而导致葡萄糖从小肠内腔长时间释放到血流中。不可消化的碳水化合物或抗性淀粉是指不在上消化道消化但在大肠内被肠道微生物菌群发酵而产生可为身体提供额外能量的短链脂肪酸的碳水化合物或其部分。

如本文所使用，术语“快速可用的葡萄糖”和“缓慢可用的葡萄糖”反映了根据Englyst等人研发的体外方法，葡萄糖变得可在人小肠中吸收的速率。(Am J Clin Nutr(1999)，第69卷，第448-454页)，所述文献通过引用并入本文。这种体外方法根据其化学成分和可能的胃肠道命运来表征饮食碳水化合物。可在小肠中吸收的血糖碳水化合物部分测量为糖和淀粉(包括麦芽糖糊精)的总和，且不包括抗性淀粉。Englyst方法通过在标准化条件下与消化酶定时培育(20分钟和120分钟)期间测量从碳水化合物或碳水化合物来源释放的葡萄糖量来测定快速可用的葡萄糖、缓慢可用的葡萄糖和淀粉部分。根据Englyst方法，对于碳水化合物或碳水化合物来源，在20分钟时测量的那部分葡萄糖(G20)表示“快速可用的葡萄糖”，而在120分钟时测量的葡萄糖量(G120)与G20值之间的差异(即G120-G20)表示“缓慢可用的葡萄糖”。Englyst方法还可以计算：(i)可快速消化的淀粉，所述淀粉促成那部分快速可用的葡萄糖；(ii)缓慢消化的淀粉，所述淀粉促成那部分缓慢可用的葡萄糖；(iii)总淀粉；和(iv)抗性淀粉。

根据本公开，碳水化合物共混物包含提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源。在实施方案中，提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含以下的一种或多种：(i)单糖；(ii)通过α-1、β-2糖苷键连接的葡萄糖单元和果糖单元；(iii)通过β(1,4)糖苷键连接的葡萄糖单元和半乳糖单元；(iv)通过α(1,4)糖苷键连接的葡萄糖单元；(v)通过α(1,6)糖苷键连接的葡萄糖单元；和(vi)具有α(1,2)、α(1,3)、α(1,4)和α(1,6)糖苷键的无规混合物的寡糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含单糖。适合用于碳水化合物共混物中以提供快速可用的葡萄糖的示例性单糖包括但不限于葡萄糖、果糖、塔格糖(tagatose)、半乳糖、甘露糖和核糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含通过α-1、β-2糖苷键连接的葡萄糖单元和果糖单元。包括通过α-1、β-2糖苷键连接的葡萄糖单元和果糖单元的碳水化合物的一个实例是蔗糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含通过β(1,4)糖苷键连接的半乳糖单元和葡萄糖单元。包括通过β(1,4)糖苷键连接的半乳糖单元和葡萄糖单元的碳水化合物的一个实例是乳糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含通过α(1,4)糖苷键连接的葡萄糖单元。具有通过α(1,4)糖苷键连接的葡萄糖单元的示例性碳水化合物或碳水化合物源包括但不限于麦芽糖、麦芽糖糊精和淀粉。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含通过α(1,6)糖苷键连接的葡萄糖单元。具有通过α(1,6)糖苷键连接的葡萄糖单元的碳水化合物的一个实例是异麦芽糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含具有α(1,2)、α(1,3)、α(1,4)和α(1,6)糖苷键的无规混合物的寡糖。包括具有α(1,2)、α(1,3)、α(1,4)和α(1,6)糖苷键的无规混合物的寡糖的碳水化合物来源的一个实例是异麦芽-寡糖。提供快速可用的葡萄糖的合适的异麦芽-寡糖包括聚合度(DP)为3或更高的寡糖的混合物，包括但不限于异麦芽糖、潘糖(panose)、麦芽四糖、异麦芽三糖、异麦芽四糖、麦芽五糖、异麦芽五糖、麦芽六糖、异麦芽六糖、麦芽七糖、异麦芽七糖、麦芽八糖、异麦芽八糖、麦芽九糖和异麦芽九糖。

根据本公开，碳水化合物共混物包含提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源。在实施方案中，提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包括以下的一种或多种：(i)通过α(1,6)糖苷键连接的葡萄糖单元和果糖单元；(ii)通过α(1,1)糖苷键连接的两个葡萄糖单元；(iii)通过α(1,5)糖苷键连接的葡萄糖单元和果糖单元；(iv)具有交替的α(1,3)和α(1,6)糖苷键的寡糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含通过α(1,6)糖苷键连接的葡萄糖单元和果糖单元。具有通过α(1,6)糖苷键连接的葡萄糖单元和果糖单元的碳水化合物的一个实例是异麦芽酮糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含通过α(1,1)糖苷键连接的两个葡萄糖单元。具有通过α(1,1)糖苷键连接的两个葡萄糖单元的碳水化合物的一个实例是海藻糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含通过α(1,5)糖苷键连接的葡萄糖单元和果糖单元。具有通过α(1,5)糖苷键连接的葡萄糖单元和果糖单元的碳水化合物的一个实例是明串珠菌二糖。明串珠菌二糖是存在于舒可曼(sucromalt)中的二糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源包含通过交替的α(1,3)和α(1,6)糖苷键连接的寡糖。包括具有交替的α(1,3)和α(1,6)糖苷键的寡糖的碳水化合物来源的一个实例是舒可曼。

根据本公开，碳水化合物共混物包含至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。在实施方案中，至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源包括以下的一种或多种：(i)具有α(1,2)、α(1,3)、α(1,4)和β糖苷键的无规混合物的寡糖；(ii)具有通过α(2,1)糖苷键连接的2至60个果糖单元的直链的糖或通过β(2,1)糖苷键连接的果糖聚合物；和(iii)具有α(1,2)、α(1,3)、α(1,4)和α(1,6)糖苷键的无规混合物的寡糖。

在实施方案中，至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉(包括麦芽糖糊精)的来源包含具有α(1,2)、α(1,3)、α(1,4)和β糖苷键的无规混合物的寡糖。包括具有α(1,2)、α(1,3)、α(1,4)和β糖苷键的无规混合物的寡糖的碳水化合物来源的一个实例是抗性麦芽糖糊精。构成抗性麦芽糖糊精的寡糖混合物是通过淀粉(例如玉米、小麦、大米、马铃薯)的热解和酶水解产生，且分子量约为2,000道尔顿。可商购的抗性麦芽糖糊精的实例包括来自Roquette America,Inc.(Geneva,IL)的

在实施方案中，至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源包含具有2至60个果糖单元的直链的糖或通过β(2,1)糖苷键连接的果糖聚合物。包括具有2至60个果糖单元的直链的糖或通过β(2,1)糖苷键连接的果糖聚合物的示例性碳水化合物和碳水化合物来源包括但不限于菊糖和果寡糖。

在实施方案中，至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源包含具有α(1,2)、α(1,3)、α(1,4)和α(1,6)糖苷键的无规混合物的寡糖。包括具有α(1,2)、α(1,3)、α(1,4)和α(1,6)糖苷键的无规混合物的寡糖的碳水化合物来源的一个实例是异麦芽-寡糖。异麦芽-寡糖可以是本文先前描述的任何一种或多种异麦芽-寡糖。

在实施方案中，碳水化合物共混物包含：(i)提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源，所述至少一种碳水化合物的来源选自以下中的一种或多种：葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、核糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、麦芽糖糊精、淀粉或异麦芽-寡糖；(ii)提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源，所述至少一种碳水化合物的来源选自以下中的一种或多种：异麦芽酮糖、海藻糖、明串珠菌二糖或舒可曼；和(iii)至少一种不可消化或抗性淀粉的来源，所述至少一种不可消化或抗性淀粉的来源选自以下中的一种或多种：抗性淀粉、果寡糖、菊糖或异麦芽-寡糖。在实施方案中，碳水化合物共混物包含：(i)提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源，所述至少一种碳水化合物的来源选自以下中的一种或多种：麦芽糖糊精、异麦芽糖或异麦芽-寡糖；(ii)提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源，所述至少一种碳水化合物的来源选自以下中的一种或多种：异麦芽酮糖、舒可曼、海藻糖或明串珠菌二糖；和(iii)至少一种不可消化或抗性淀粉的来源，所述至少一种不可消化或抗性淀粉的来源选自以下中的一种或多种：抗性淀粉、果寡糖、菊糖或异麦芽-寡糖。在实施方案中，碳水化合物共混物包含：(i)提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源，所述至少一种碳水化合物的来源选自以下中的一种或多种：麦芽糖糊精或异麦芽-寡糖；(ii)提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源，所述至少一种碳水化合物的来源选自以下中的一种或多种：异麦芽酮糖或舒可曼；和(iii)至少一种不可消化或抗性淀粉的来源，所述至少一种不可消化或抗性淀粉的来源选自以下中的一种或多种：抗性淀粉、果寡糖、菊糖或异麦芽-寡糖。

用于碳水化合物共混物中的碳水化合物的某些来源可以包括提供超过一种类型的葡萄糖可利用性(即，快速可用的葡萄糖、缓慢可用的葡萄糖和不可用的葡萄糖(例如，不可消化的碳水化合物或抗性淀粉))的碳水化合物或其部分。因此，根据本公开的方法，碳水化合物共混物中的碳水化合物来源可包括以下中的一种或多种：提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物、提供缓慢可用的葡萄糖的碳水化合物和不可消化的碳水化合物或抗性淀粉。举例来说，包括提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物和不可消化的碳水化合物或抗性淀粉(例如，通过纤维部分，其是不可消化的碳水化合物或抗性淀粉)的碳水化合物来源是异麦芽-寡糖。包括提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物和提供缓慢可用的葡萄糖的碳水化合物的碳水化合物来源的一个实例是舒可曼。因此，可以在本公开的方法中使用单一碳水化合物来源以提供以下中的一种或超过一种：提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物、提供缓慢可用的葡萄糖的碳水化合物和不可消化的碳水化合物或抗性淀粉。

在实施方案中，碳水化合物共混物中提供快速可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源提供营养组合物中碳水化合物供应的总卡路里的4％到71％，碳水化合物共混物中提供缓慢可用的葡萄糖的至少一种碳水化合物的来源提供营养组合物中碳水化合物供应的总卡路里的25％到86％，且碳水化合物共混物中的至少一种不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源提供营养组合物中碳水化合物供应的总卡路里的3％到20％。具有这种带有规定的葡萄糖利用性的碳水化合物分布的碳水化合物共混物通过建立和维持碳水化合物和脂肪作为能量来源的更平衡使用来促进发展健康追赶生长。

在先前所提及，在本公开方法的实施方案中，除了碳水化合物共混物之外，向中度营养不良的个体施用的营养组合物还包含蛋白质和脂肪中的一种或多种。在本公开的方法的实施方案中，向中度营养不良的个体施用的营养组合物包含如先前所描述的蛋白质、脂肪和碳水化合物共混物。

如先前所描述，除了如先前所描述的碳水化合物共混物之外，用于治疗中度营养不良的个体的营养不良的营养组合物还包含蛋白质和脂肪中的一种或多种。

此外，在营养组合物的用于制造用于治疗中度营养不良的个体的营养不良的药物的使用中，除了如先前所描述的碳水化合物共混物之外，所述营养组合物包含蛋白质和脂肪中的一种或多种。

按营养组合物的重量计，以干重计，营养组合物中碳水化合物的量通常将在约5％至约75％的范围内，包括约15％至约70％，包括约30％至约65％。当存在时，按营养组合物的重量计，以干重计，营养组合物中脂肪的量通常将在约1％至约30％的范围内，包括约2％至约15％，且还包括约3％至约10％。当存在时，按营养组合物的重量计，以干重计，营养组合物中蛋白质的量通常将在约0.5％至约30％的范围内，包括约1％至约25％，且还包括约10％至约20％。

在任何本文所描述的营养组合物中的碳水化合物、脂肪和蛋白质中任一种或所有的量也可表征为如下表中所阐述的营养组合物中总卡路里的百分比。适合根据本公开方法使用的营养组合物的常量营养物最通常地调配为下表(每个数值前面有术语“约”)中所描述的任何卡路里范围(实施方案A-F)。

表1：营养组合物的示例性常量营养物概况

根据本公开方法使用的营养组合物可包含脂肪或脂肪来源。营养组合物中使用的脂肪或脂肪来源可源自各种来源，包括但不限于植物、动物和其组合。

适合用于营养组合物中的脂肪来源包括但不限于：椰子油、分馏椰子油、大豆油、高油酸大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、中链甘油三酯油(MCT油)、高γ亚麻酸(GLA)红花油、葵花籽油、高油酸葵花籽油、棕榈油、棕榈仁油、棕榈油精、菜籽油，高油酸菜籽油、海产动物油、鱼油(例如，金枪鱼油)、藻油、琉璃苣油、棉籽油、真菌油、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)、共轭亚油酸(CLA)、α-亚麻酸、酯交换油(interesterified oil)、酯交换油(transesterified oil)、结构化脂质和其组合。

一般来说，营养组合物中使用的脂肪或脂肪来源提供作为能量来源和用于个体的健康发育所需的脂肪酸。脂肪来源通常包含甘油三酯，尽管脂肪来源也可包含甘油二酯、甘油单酯、磷脂(例如卵磷脂)和游离脂肪酸。营养组合物中脂肪来源提供的脂肪酸包括但不限于：癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸、ARA、EPA、DHA和其组合。根据本公开方法施用的营养组合物可包括任何个别脂肪来源或以上列出的各种脂肪来源的组合。

根据本公开方法使用的营养组合物可包含蛋白质或蛋白质来源。营养组合物中使用的蛋白质或蛋白质来源可以是基于植物的蛋白质、基于动物的蛋白质、基于乳的蛋白质以及前述的组合。蛋白质可以是完整的、部分水解的(即，水解度小于20％)或充分水解的(即，水解度至少为20％)。蛋白质还可以包括至少一种游离氨基酸。

适合用于营养组合物中的基于植物的蛋白质包括但不限于大豆蛋白质、豌豆蛋白质、大米蛋白质和马铃薯蛋白质。适合用于营养组合物中的基于动物的蛋白质包括但不限于家禽蛋白质(例如，鸡蛋白质)、胶原蛋白、鱼蛋白质、绵羊蛋白质、猪蛋白质和牛蛋白质。适合用于营养组合物的基于乳的蛋白质包括但不限于全脂牛奶、部分或完全脱脂的牛奶、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂奶粉、浓缩脱脂乳、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、酸性酪蛋白、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙和酪蛋白酸钾。蛋白质来源可以是经过认证的有机物(例如USDA有机物)或非有机物，也可以是非基因修饰的(non-GMO)或基因修饰的。根据本公开方法所使用的营养组合物可包括任何个别蛋白质来源或以上列出的各种蛋白质来源的组合。

另外，营养组合物中的蛋白质来源还可包括一种或多种游离氨基酸。营养组合物中可使用的游离氨基酸包括但不限于：L-赖氨酸、L-色氨酸、L-谷氨酰胺、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、L-半胱氨酸、牛磺酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸和L-肉碱。

根据本公开方法使用的营养组合物可包含维生素和矿物质。在实施方案中，营养组合物包含以下中的至少一种：维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、硫胺素、核黄素、吡哆醇，维生素B12、烟酸、叶酸、泛酸、生物素、维生素C、胆碱和肌醇。在实施方案中，营养组合物包含以下中的至少一种：钙、磷、镁、铁、锌、锰、铜、钠、钾、钼、铬、硒、氯和碘。

根据本公开方法使用的营养组合物还可包括多种任选成分，所述任选成分可改变营养组合物的物理、化学或加工特性，或仅用作额外的营养成分。在实施方案中，营养组合物可包含以下中的一种或多种：益生菌、核苷酸、核苷和类胡萝卜素(例如叶黄素、β-胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质)。

根据本公开方法所使用的营养组合物可以具有适合最终使用者的营养需求的卡路里密度。在本公开的实施方案中，营养组合物的卡路里密度为至少1kcal/mL。在本公开的实施方案中，营养组合物的卡路里密度为1kcal/mL至2kcal/mL，包括1.1kcal/mL至2kcal/mL、1.15kcal/mL至1.9kcal/mL、1.2kcal/mL至1.8kcal/mL，且也包括1.25kcal/mL至1.5kcal/mL。

根据本公开方法使用的营养组合物可以以任何已知的或其它合适的口服产品形式调配和施用。任何固体、液体、半固体和半液体或粉末产品形式，包括其组合或变化形式，都适用于本发明，条件是这类形式允许将本文公开的基本成分安全且有效地口服递送至个体。

营养组合物可以呈包含本文所描述成分的任何产品形式，且所述形式对于口服施用是安全且有效的。营养组合物可以调配为仅包括本文所描述的成分，或可以用任选的成分进行改变以形成许多不同的产品形式。

在实施方案中，将根据本公开方法施用的营养组合物调配为液体营养组合物。液体营养组合物包括浓缩的和即食的营养液体。这些营养液体最典型地被调配为悬浮液或乳液，但其它液体形式也在本公开的范围内。适合使用的乳液形式的营养组合物可以是包含蛋白质、脂肪和碳水化合物的水性乳液。这些乳液一般在约1℃至约25℃下为可流动或可饮用的液体，且通常呈水包油、油包水或复杂的水性乳液形式，但这类乳液最典型地呈具有连续水相和不连续油相的水包油乳液形式。

营养液可以且通常是货架稳定的。按营养液的重量计，营养液通常含有最多约95％的水，包括约50％至约95％，也包括约60％至约90％，且还包括约70％至约85％的水。营养液可以具有多种产品密度，但最通常具有大于约1.03g/mL的密度，包括大于约1.04g/mL，包括大于约1.055g/mL，包括约1.06g/mL至约1.12g/mL，且包括约1.085g/mL至约1.10g/mL。营养液的pH可以在约2.5至约8的范围内，但最有利地在约4.5至约7.5的范围内，包括约5.5至约7.3，包括约6.2至约7.2。

尽管营养液的份量可以根据许多变量而变化，但典型的份量一般为至少约1mL，或甚至至少约2mL，或甚至至少约5mL，或甚至至少约10mL，或甚至至少约25mL，包括在约1mL至约360mL的范围内，包括约30mL至约250mL，且包括约60mL至约240mL。

在实施方案中，将根据本公开方法施用的营养组合物调配为营养固体。营养固体可以是任何固体形式，但通常是可流动或大体上可流动的颗粒组合物或至少颗粒组合物的形式。特别合适的营养固体产品形式包括喷雾干燥的、附聚的和/或干混粉末组合物。可以容易地用勺子或类似的其它装置将组合物舀出且测量，且可以容易地用合适的水性液体(通常水)重构以形成营养组合物，以用于立即口服或肠内使用。在本文中，“立即”使用一般是指在约48小时内，最通常在约24小时内，优选在重构后立即使用。

如先前所提及，根据本公开的促进中度营养不良的个体的健康追赶生长的方法包含向中度营养不良的个体施用营养组合物。营养组合物包含如先前所描述的碳水化合物共混物。可以根据本公开方法，向中度营养不良的个体施用本文所描述的各种营养组合物中的任何一种。

如先前所提及，用于治疗中度营养不良的个体的营养不良的营养组合物包含如先前所描述的碳水化合物共混物。

另外，在营养组合物的用于制造用于治疗中度营养不良的个体的营养不良的药物的用途中，营养组合物包含如先前所描述的碳水化合物共混物。

在本公开方法的实施方案中，中度营养不良的个体可以是婴儿、早产儿、蹒跚学步者或儿童。在本公开的方法的实施方案中，中度营养不良的个体患有生长迟缓和消瘦中的一种或多种。如上文简要提及，生长迟缓的特征是年龄身高低，如基于WHO儿童生长标准中位数，年龄身高z-评分小于-2。类似地，消瘦的特征是身高低体重，如基于WHO儿童生长标准中位数，身高体重z-评分小于-2。生长迟缓和消瘦可能由许多因素引起，包括但不限于营养不良、营养不足、肠道健康状况不佳、传染病和免疫功能受损。在本公开方法中，中度营养不良的个体是患有生长迟缓的婴儿或早产儿，且生长迟缓是由营养不良、营养不足、肠道健康状况不良、传染病和免疫功能受损中的一种或多种引起。

根据本公开方法，施用具有如本文所描述的碳水化合物共混物的营养组合物改善代谢弹性，使得在追赶生长期间避免或减少追赶脂肪，从而导致特征为较少的脂肪质量积累的生长，换句话说，健康追赶生长。本公开的促进健康追赶生长的方法还可以降低个体将在以后的生活中罹患病患的风险，所述病患包括但不限于肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征。

实施例

呈现以下实施例以提供对本公开方法的更好的理解。所述实施例仅用于说明目的，且并非旨在限制本公开的范围。

实施例1-使用生长迟缓或营养矮化的动物模型进行研究，以评价长期施用碳水化合物共混物对健康生长相关结果的影响。

营养矮化模型是基于对断奶雄性大鼠的营养应激，所述断奶雄性大鼠在限制饮食(正常摄入的30％)中接受了四周的控制饮食。限制期之后是另外四周完全获取实验饮食。

在限制期内，将动物分为两组。在整个研究期间，对非限制性大鼠(NR组)随意喂食标准啮齿动物饮食(AIN93M)。受限制的大鼠(RR组)接受NR组消耗的食物量的70％。在四周的食物限制期后，对RR组随意喂食不同的人性化实验饮食(RDC组和SDC组)四周(再喂食期)。RDC和SDC饮食设计为等能量的。然而，应注意，根据本发明，RDC饮食主要含有提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物来源，而SDC饮食含有包括以下的碳水化合物共混物：提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物来源、提供缓慢可用的葡萄糖的碳水化合物来源和不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。AIN93M饮食是一种被结构化以提供恰好能维持成年大鼠或小鼠种群所需浓度的营养物的纯化的啮齿动物饮食。饮食的组成在下表2中提供。

表2：饮食的组成

MD＝麦芽糖糊精；IMO＝异麦芽-寡糖；FOS＝果寡糖；菊糖:FOS＝菊糖与果寡糖的1:1混合物。

在研究期间，分析体重、食物摄入量、身体组成、呼吸商和代谢的关键分子标记。

在食物限制期结束时，数据显示，与NR组相比，接受NR组所消耗饮食的70％的动物的体重增加大幅减少(约56％减少)，如图1所示。在再喂食期期间，饮食干预诱导体重增加大幅增加(+80％增加)。然而，在RDC组和SDC组之间未观测到差异。各组之间的喂食效率类似。

关于身体组成，在再喂食期结束时通过MRI进行的测量显示，SDC组的积聚比RDC组显著更低(低约33％；p<0.05)，如图2所示。RDC组中脂肪库的增加可能导致发展追赶脂肪表型。

促成追赶脂肪的重要因素是脂肪氧化减少和碳水化合物氧化增加。为了测定能量底物利用，对呼吸商(RQ)进行了测量，且结果绘示于图3中。RQ是耗氧量和二氧化碳生成量之间的比率，且反映了碳水化合物氧化与脂肪氧化的比率。比率接近1:1表示碳水化合物氧化相比于脂肪氧化增加，而较低的比率(接近0.7:1)反映了脂肪酸氧化相对于碳水化合物氧化增加。

如图3所示，与RDC组相比，SDC组具有明显更低的RQ值(p<0.05)。基于修改后的Lusk表，计算RDC组和SDC组的每种能量来源的大致使用量。RDC组主要使用碳水化合物(约75％)作为能量来源，而SDC组在使用碳水化合物和脂肪作为能量来源方面保持了更好的平衡(约59％碳水化合物和约41％脂肪)。

因为脂肪生成发生在高于1.0的RQ中，所以SDC组的低RQ值有可能反映了相对较高的脂肪酸氧化和较低的脂肪生成。在分析脂肪组织脂肪酸合成酶(FAS)(一种涉及新脂肪生成的关键酶)时，确认这个结果。如图4所示，RDC组的白色脂肪组织(WAT)中的FAS量明显高于SDC组的FAS量(高约61％；p<0.05)。

先前研究表明，出生时体重过轻或在婴儿期间生长迟缓的人呈现与优先促进脂肪恢复或追赶脂肪相关的胰岛素抵抗状态。在这项研究中，在再喂食期结束时，在空腹和吸收后的条件下(RDC和SDC饮食口服耐受性挑战后1小时；10kcal/kg bw)分离血液样本。当计算Δ血液胰岛素/Δ血糖(Δ：灌胃后1小时的值–空腹值)时，SDC组所需的循环胰岛素水平低于RDC组维持血糖量正常所需的水平，如图5A所示。此外，从肌肉样本获得的分子数据显示与RDC组相比，SDC组的葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达显著增加(增加约33％；p<0.05)，如图5B所示，指示更高的肌肉葡萄糖摄取。两种结果均得出结论：如与消耗含有快速可用的葡萄糖的来源的碳水化合物共混物的饮食所引起的对胰岛素的敏感性相比，消耗含有以下的来源的碳水化合物共混物的饮食促成更高的对胰岛素的敏感性：快速可用的葡萄糖、缓慢可用的葡萄糖和不可消化的碳水化合物或抗性淀粉。

评价RDC组和SDC组的前肢握力，作为肌肉功能的指标。如图6A所示，尽管软瘦体质量在SDC组和RDC组之间没有发现任何差异，但如与RDC组相比，SDC组显示朝向更高的握力强度值(高约12％)的趋势，如图6B所示。这些结果表明在补饲期间通过摄入SDC饮食对骨骼肌功能有积极作用。实际上，众所周知，功能性和活动性肌肉会增加GLUT4表达，以支持充足的葡萄糖供应。因此，由SDC饮食促进的较高GLUT4水平(图5B)可能有助于改善肌肉功能(图6B)。

肌肉功能的另一个重要因素是充足的三磷酸腺苷(ATP)供应。线粒体负责通过氧化磷酸化产生ATP形式的能量。较高的线粒体活性可防止异位脂肪堆积和胰岛素抵抗。因此，在再喂食期后，评估RDC组和SDC组的肌肉中的ATP合成酶(ATP5B)表达水平。如图7所示，SDC组的ATP5B水平显著高于(高约19％；p<0.05)RDC组的ATP5B水平。

研究结果指示，含有如SDC饮食中所存在的快速可用的葡萄糖、缓慢可用的葡萄糖和不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源的碳水化合物共混物的饮食，可以减少发展追赶脂肪且维持充足的肌肉表现。在SDC组中观测到的健康追赶生长可能是代谢弹性改善的直接结果，所述能力是响应稳态信号而在碳水化合物氧化和脂肪氧化之间轻松切换的能力。

实施例2-进行了一项研究，以检查两种碳水化合物共混物(RDC和SDC)对青春期前儿童的餐后代谢和脂肪氧化的影响。所述研究是一项单中心、无规、双盲、交叉、两次治疗的试验性研究，共计19个受试者(n＝19；10个男孩和9个女孩)。

在每次持续180分钟的两次研究访问中，受试者(无规)消耗了一份8液盎司的柠檬水味研究产品，所述产品含有30克RDC碳水化合物共混物和SDC碳水化合物共混物。RDC碳水化合物共混物含有提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物来源。根据本发明，SDC碳水化合物共混物含有：提供快速可用的葡萄糖的碳水化合物来源、提供缓慢可用的葡萄糖的碳水化合物来源和不可消化的碳水化合物或抗性淀粉的来源。表3提供了RDC和SDC碳水化合物共混物的组成。

在消耗产品后，在自行车测力计上进行60分钟体育锻炼之前和之后的60分钟的静息期间进行研究(标准化为50％最大VO2)。总测试时间段为180分钟。

在每个测试期间，使用间接量热法评估氧气(O2)消耗量和二氧化碳(CO2)产生。使用代谢车、面罩、气压计和O2以及CO2，每15分钟收集一次呼吸气体，持续180分钟。收集气体样本以分析

碳水化合物氧化(g/min)＝4.55*VCO2–3.21*VO2–2.87*n

脂肪氧化(g/min)＝1.67*VO2–1.67*VCO2–1.92*n

其中VO2是耗氧速率，VCO2是二氧化碳产生速率，且n是氮排泄速率(假设可忽略不计)。

表3：碳水化合物共混物的组成

菊糖:FOS＝菊糖与果寡糖的1:1混合物。

如图8所示，在180分钟餐后研究期间，使用RDC碳水化合物共混物和SDC碳水化合物共混物进行的治疗之间，总能量消耗没有差异。然而，底物利用的差异显示如与RDC碳水化合物共混物相比，在消耗SDC碳水化合物共混物之后，显著更多的存储能量(糖原+脂肪)且更少的来自碳水化合物的饮食能量用于满足能量需求，如表4所示。

表4：每个研究阶段期间利用的存储:饮食能量的比率

如图9A所示，如与RDC碳水化合物共混物相比，在消耗SDC碳水化合物共混物后，利用更少的外源能量(即，来自消耗碳水化合物共混物的能量)(在大多数时间点，p<0.05)。图9B显示，如与RDC碳水化合物共混物相比，在消耗SDC碳水化合物共混物后，利用更多的内源性碳水化合物能量(存储的糖原)。类似地，图9C显示，如与RDC碳水化合物共混物相比，在消耗SDC碳水化合物共混物后，利用略微更多的内源性脂肪能量。

如图9D至图9F所示，如与消耗RDC碳水化合物共混物相比，消耗SDC碳水化合物共混物(标记为“CHO-2”)导致外源能量的利用降低了28-30％。在消耗SDC碳水化合物共混物(CHO-2)后的餐后初始阶段期间，来自碳水化合物(存储的糖原)的内源性能量利用显著更高(+26％增加；p<0.05)，如图9D所示；但在运动期间(图9E)或在运动后(图9F)并没有显著升高，这可能是由于能源需求的显著增加与有限的样本量。如与消耗RDC碳水化合物共混物相比，消耗SDC碳水化合物共混物(标记为“CHO-2”)后的脂肪氧化一般更高，但差异在统计学上并不显著，这可能是由于样本量小。

令人感兴趣且出乎意料的是，当使用指尖血液样本评估时，在毛细血管葡萄糖和胰岛素方面观测到显著差异，如图10A所示。如图10B所示，单独的葡萄糖反应显示在消耗SDC碳水化合物共混物30分钟和60分钟后出现两个葡萄糖峰，这表明速度较慢的消化/代谢动力学。

研究数据表明，在喂食后的短时间内，SDC碳水化合物共混物可以将能量利用朝向使用更多存储的能量或内源性能量转移。重要的是，仅在一份30克碳水化合物共混物中观测到这些变化，这等效于单份口服营养补品中存在的碳水化合物的量。

除非本文另外指示，否则所有子实施方案和任选的实施方案均为本文所描述的所有实施例的相应子实施方案和任选的实施方案。虽然本公开通过描述其实施例来说明，且虽然实施例已相当详细地描述，但是本申请人不意欲将所附权利要求书的范围限定或以任何方式限制于这类细节。其它的优点和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。因此，本公开在其较广泛的方面来说不限于特定细节、代表性组合物或制剂以及所示和所描述的说明性实例。因此，可在不背离本文的申请人的一般公开的精神或范围的情况下对这类细节进行修改。