治疗与IL-12、IL-23和/或IFN-α的调节相关的病症的酰胺取代的杂环化合物

摘要

具有下式I：的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐可用于通过作用于Tyk‑2以引起信号转导抑制来调节IL‑12、IL‑23和/或IFNα，式I中R1、R2、R3、R4、和R5如本文所定义。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月30日提交的美国临时申请号62/752414的权益，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及可用于通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供了酰胺取代的杂环化合物、包含此类化合物的组合物、以及它们的使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗哺乳动物中与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的病症。

背景技术

共有共同的p40亚基的异二聚体细胞因子白细胞介素(IL)-12和IL-23由活化的抗原呈递细胞产生，并且在Th1和Th17细胞(在自身免疫中起着关键作用的两个效应T细胞谱系)的分化和增殖中至关重要。IL-23由p40亚基和独特的p19亚基构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异二聚体受体起作用，是产生促炎细胞因子如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增必需的(McGeachy,M.J.等人,“The link between IL-23and Th17 cell-mediated immune pathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫性疾病的病理生物学中至关重要，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。IL-12除了与IL-23共有的p40亚基外，还含有p35亚基并且通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异二聚体受体起作用。IL-12是Th1细胞发育和IFNγ分泌必需的，IFNγ是通过刺激MHC的表达、将B细胞类别转换为IgG亚类以及活化巨噬细胞而在免疫中发挥决定性作用的一种细胞因子(Gracie,J.A.等人,“Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgGalloantibody subclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人,“Interferon-gamma:an overview of signals,mechanisms and functions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。

含有p40的细胞因子在自身免疫中的重要性通过以下发现得到证实：尤其在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和银屑病等的模型中，缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠被保护而不患疾病(Kyttaris,V.C.等人,“Cutting edge:IL-23 receptor deficiencyprevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人,“IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skindisorder”,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人,“Interleukin-23 drivesinnate and T cell-mediated intestinal inflammation”,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人,“Interleukin-23 rather than interleukin-12 is thecritical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人,“Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。

在人类疾病中，已经在银屑病病变中测量到p40和p19的高表达，并且已经在MS患者大脑中的活动性病变中和在活动性克罗恩病患者的肠粘膜中鉴定出Th17细胞(Lee,E.等人,“Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin ofpatients with psoriasis vulgaris”,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人,“Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cellsand glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。活动性SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示与非活动性SLE患者中的那些相比显著更高(Huang,X.等人,“Dysregulated expression ofinterleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosuspatients”,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，并且来自狼疮患者的T细胞具有占主导地位的Th1表型(Tucci,M.等人,“Overexpression of interleukin-12 and T helper 1predominance in lupus nephritis”,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。

此外，全基因组关联研究已经鉴定出了许多与慢性炎性和自身免疫性疾病相关的基因座，这些基因座编码在IL-23和IL-12途径中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.等人,“NewIBD genetics:common pathways with other diseases”,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人,“Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association withsusceptibility to autoimmune and inflammatory diseases",Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人,“Recent insights into the genetics ofinflammatory bowel disease”,Gastroenterology,140:1704-1712(2011))。

事实上，抗p40治疗(抑制IL-12和IL-23二者)和IL-23特异性抗p19疗法已显示在包括银屑病、克罗恩病和银屑病性关节炎在内的疾病中的自身免疫的治疗中是有效的(Leonardi,C.L.等人,“PHOENIX 1 study investigators.Efficacy and safety ofustekinumab,a human interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients withpsoriasis:76-week results from a randomized,double-blind,placebo-controlledtrial(PHOENIX 1)”,Lancet,371:1665-1674(2008)；Sandborn,W.J.等人,“UstekinumabCrohn's Disease Study Group.A randomized trial of Ustekinumab,a humaninterleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severeCrohn's disease”,Gastroenterology,135:1130-1141(2008)；Gottlieb,A.等人,“Ustekinumab,a human interleukin 12/23 monoclonal antibody,for psoriaticarthritis:randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial”,Lancet,373:633-640(2009))。因此，可以预期抑制IL-12和IL-23作用的药剂在人类自身免疫性障碍中具有治疗益处。

干扰素(IFN)的I型分组，包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω，通过异二聚体IFNα/β受体(IFNAR)起作用。I型IFN在先天免疫系统和适应性免疫系统中均具有多种效应，包括活化细胞和体液免疫应答以及增强自身抗原的表达和释放(Hall,J.C.等人,“TypeI interferons:crucial participants in disease amplification in autoimmunity”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:40-49(2010))。

在患有系统性红斑狼疮(SLE，一种具有潜在致命性的自身免疫性疾病)的患者中，干扰素(IFN)α(I型干扰素)血清水平增加或I型IFN调节的基因(所谓的IFNα签名)在外周血单核细胞和受影响器官中的表达增加已经在大多数患者中得到证明(Bennett,L.等人,“Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosusblood”,J.Exp.Med.,197:711-723(2003)；Peterson,K.S等人,“Characterization ofheterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis fromtranscriptional profiles of laser-captured glomeruli”,J.Clin.Invest.,113:1722-1733(2004))，并且几项研究已经显示，血清IFNα水平与疾病活动度和严重程度都相关(Bengtsson,A.A.等人,“Activation of type I interferon system in systemiclupus erythematosus correlates with disease activity but not withantiretroviral antibodies”,Lupus,9:664-671(2000))。IFNα在狼疮病理生物学中的直接作用通过以下观察而得到证明：向患有恶性或病毒性疾病的患者施用IFNα可以诱导狼疮样综合征。此外，狼疮易感小鼠中IFNAR的缺失提供了对自身免疫、疾病严重程度和致死性的高度保护(Santiago-Raber,M.L.等人,“Type-I interferon receptor deficiencyreduces lupus-like disease in NZB mice”,J.Exp.Med.,197:777-788(2003))，且全基因组关联研究已经鉴定出与狼疮相关的基因座，这些基因座编码在I型干扰素途径中起作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4(Deng,Y.等人,“Genetic susceptibility tosystemic lupus erythematosus in the genomic era”,Nat.Rev.Rheumatol.,6:683-692(2010)；Sandling,J.K.等人,“A candidate gene study of the type I interferonpathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”,Eur.J.Hum.Genet.,19:479-484(2011))。除了狼疮之外，有证据表明I型干扰素介导的途径的异常活化在其他自身免疫性疾病(如肖格伦综合征和硬皮病)的病理生物学中是十分重要的(

酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，并且已显示在小鼠(Ishizaki,M.等人.,“Involvement of Tyrosine Kinase-2in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo”,J.Immunol.,187:181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.等人,“TYK2 kinase activity is required for functional type Iinterferon responses in vivo”,PLoS One,7:e39141(2012))和人类(Minegishi,Y.等人,“Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles inmultiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity”,Immunity,25:745-755(2006))二者中调节IL-12、IL-23和I型干扰素的受体下游的信号转导级联中至关重要。Tyk2介导转录因子STAT家族成员的受体诱导磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的重要信号。Tyk2缺陷小鼠对结肠炎、银屑病和多发性硬化的实验模型具有抗性，这证明了Tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关障碍中的重要性(Ishizaki,M.等人,“Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 andIL-23/Th17 Axes In vivo”,J.Immunol.,187:181-189(2011)；Oyamada,A.等人,“Tyrosine kinase 2plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responsesfor the development of experimental autoimmune encephalomyelitis”,J.Immunol.,183:7539-7546(2009))。

在人类中，表达Tyk2的非活性变体的个体受到保护免患多发性硬化和可能的其他自身免疫障碍(Couturier,N.等人,“Tyrosine kinase 2 variant influences Tlymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility”,Brain,134:693-703(2011))。全基因组关联研究显示，与自身免疫性障碍如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关的Tyk2的其他变体，从而进一步证明了Tyk2在自身免疫中的重要性(Ellinghaus,D.等人,“Combined Analysis of Genome-wide Association Studiesfor Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci”Am.J.Hum.Genet.,90:636-647(2012)；Graham,D.等人,“Association of polymorphismsacross the tyrosine kinase gene,TYK2 in UK SLE families”,Rheumatology(Oxford),46:927-930(2007)；Eyre,S.等人,“High-density genetic mappingidentifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis”,Nat.Genet.,44:1336-1340(2012))。

鉴于可能通过涉及细胞因子和/或干扰素调节的治疗而受益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素(如IL-12、IL-23和/或IFNα)的新化合物以及使用这些化合物的方法可能为有此需要的各种各样的患者提供实质性的治疗益处。

发明内容

本发明涉及如下式I的化合物，其可通过抑制Tyk2介导的信号转导而用作IL-12、IL-23和/或IFNα的调节剂。

本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和中间体。

本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物。

本发明还提供了一种用于通过抑制Tyk-2介导的信号转导来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的方法，其包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。

本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。

优选的实施方案是一种用于治疗炎性和自身免疫性疾病或障碍的方法。出于本发明的目的，炎性和自身免疫性疾病或障碍包括具有炎性或自身免疫性成分的任何疾病。

本发明还提供了本发明的化合物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。

本发明还提供了用于疗法的本发明的化合物。

本发明的这些和其他特征将随本公开文本的继续以扩展的形式加以阐述。

本发明的实施方案的详细描述

在本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物

其中

X是N或CH；

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第二方面，提供了下式的

其中

X是N或CH；

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第三方面，提供了下式的化合物

其中

X是N或CH；

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第4方面，提供了下式的化合物

其中

X是N或CH；

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第5方面，提供了下式的化合物

其中

X是N或CH；

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第6方面，提供了下式的化合物

其中

X是N或CH；

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第7方面，提供了下式的化合物

其中

X是N或CH；

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第8方面，提供了下式的化合物

其中

X是N或CH；

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第9方面，提供了下式的化合物

其中

R

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第10方面，提供了下式的化合物

其中

R

R

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第11方面，提供了下式的化合物

其中

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的第12方面，提供了下式的化合物

其中

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p是0、1、或2；

r是0、1、2、3、4或5；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供了一种选自第一方面的范围内的示例性例子的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。

在另一方面，本发明提供了一种选自任何上述方面的范围内的化合物的任何子集列表的化合物。

在另一方面，提供了选自以下的化合物(IUPAC命名惯例)：

6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(5-{1-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]丙基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

6-环丙烷酰胺基-4-[(2-甲氧基-3-{5-[1-(吗啉-4-基)-1-氧代戊-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(5-{1-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]丁基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

N-[(1R,2R)-2-(叔丁氧基)-1-{5-[3-({6-环丙烷酰胺基-3-[(2H3)甲基氨基甲酰基]哒嗪-4-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}丙基]氨基甲酸叔丁酯、

6-环丙烷酰胺基-4-[(3-{3-[(1R,2R)-1-乙酰胺基-2-羟丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

N-[(1R,2R)-1-{5-[3-({6-环丙烷酰胺基-3-[(2H3)甲基氨基甲酰基]哒嗪-4-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-羟丙基]氨基甲酸甲酯、

6-环丙烷酰胺基-4-[(3-{3-[(1R,2R)-2-羟基-1-丙酰胺基丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

N-[(1R)-2-(叔丁氧基)-1-{5-[3-({6-环丙烷酰胺基-3-[(2H3)甲基氨基甲酰基]哒嗪-4-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯、

6-环丙烷酰胺基-4-[(3-{3-[(1R)-2-羟基-1-丙酰胺基乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

6-环丙烷酰胺基-4-[(3-{3-[(1R)-1-乙酰胺基-2-羟基乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

乙酸(2R)-2-{5-[3-({6-环丙烷酰胺基-3-[(2H3)甲基氨基甲酰基]哒嗪-4-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-乙酰胺基乙酯、

6-环丙烷酰胺基-4-[(3-{3-[(1R)-2-羟基-1-(2-甲氧基乙酰胺基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

6-环丙烷酰胺基-4-[(3-{3-[(1S,2S)-1-乙酰胺基-2-羟丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

6-环丙烷酰胺基-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-羟基-1-(2-甲氧基乙酰胺基)丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

N-[(1S,2S)-2-(叔丁氧基)-1-{5-[3-({6-环丙烷酰胺基-3-[(2H3)甲基氨基甲酰基]哒嗪-4-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}丙基]氨基甲酸叔丁酯、

6-环丙烷酰胺基-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-羟基-1-丙酰胺基丙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺、

N-[(1S)-2-(叔丁氧基)-1-{5-[3-({6-环丙烷酰胺基-3-[(2H3)甲基氨基甲酰基]哒嗪-4-基}氨基)-2-甲氧基苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯、或

6-环丙烷酰胺基-4-[(3-{3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-羟基乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基]-N-(2H3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，提供了包含一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

本发明还涉及可用于通过作用于Tyk-2引起信号转导抑制来治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明进一步涉及治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物。

本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和中间体。

本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。

本发明还提供了一种治疗炎性或自身免疫性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。

本发明还提供了一种用于治疗疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、炎性肠病、银屑病、克罗恩病、银屑病性关节炎、舍格伦综合征、系统性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人发作的斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、败血症、感染性休克、志贺氏菌病、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球肾炎、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、古德帕斯彻病、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、多肌炎、葡萄膜炎、格-巴二氏综合征、自身免疫性肺炎症、自身免疫甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病、和慢性脱髓鞘性多发性神经病。

本发明还提供了一种治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗所述疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、全身性发作的幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、和多发性硬化。

本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的方法或本发明的化合物用于制造用于治疗类风湿性关节炎的药物的用途，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。

此外，本发明还提供了一种治疗病症的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些病症的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述病症选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管、和婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和热凝集素疾病、伊文思综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、舍格伦综合征、周围神经病变、寻常型天疱疮和哮喘。

本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物。

本发明还提供了一种治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I的化合物，其中所述IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病是通过IL-12、IL-23和/或IFNα调节的疾病。

本发明还提供了一种治疗疾病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用与其他治疗剂组合的治疗有效量的式I的化合物。

本发明还提供了用于疗法的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，式I的化合物选自例示的化合物或例示的化合物的组合或者本文其他实施方案。

在另一个实施方案中，提供了在至少一种下述测定中IC

本发明可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以将本发明的任何和所有实施方案与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的更优选的实施方案。还应理解，优选实施方案的每个单独要素是其自己独立的优选实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。

具体实施方式

以下是本说明书和所附权利要求书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则本文提供的对于基团或术语的初始定义适用于整个说明书和权利要求书中的该基团或术语(单独地或作为另一基团的一部分)。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都包括在本发明中。化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并且其可以作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成。除非特别指出具体的立体化学或异构体形式，否则意指结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式以及所有几何异构形式。

当任何变量(例如，R

当显示与取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这个取代基可键合至所述环上的任何原子。当列出取代基而没有指示这个取代基是经由哪个原子键合至给定式的化合物的其余部分时，则这个取代基可以经由这个取代基中的任何原子键合。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，此类组合才可被允许。

在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些氮原子转化为N-氧化物，以得到本发明的其他化合物。因此，所有显示和要求保护的氮原子被认为包括所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。

根据本领域使用的惯例，

不在两个字母或符号之间的短划线“-”用于指示取代基的附接点。例如，-CONH

关于式I的化合物的特定部分的术语“任选被取代的”(例如，任选被取代的杂芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选被取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“被取代的烷基”二者。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入在空间方面不实用、在合成方面不可行和/或在内在方面不稳定的任何取代或取代模式。

如本文所用，术语“至少一种化学实体”可以与术语“化合物”互换。

如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团二者。例如，“C

“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型的并且具有一个或多个可以在沿着链的任何稳定点处出现的碳-碳双键的烃链。例如，“C

“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型的并且具有一个或多个可以在沿着链的任何稳定点处出现的碳-碳三键的烃链。例如，“C

本领域技术人员将理解，当在本文中使用名称“CO

当术语“烷基”与另一个基团一起使用时，如在“芳基烷基”中，这种结合以更高的专一性定义了被取代的烷基将含有的取代基中的至少一个。例如，“芳基烷基”是指如上定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基，如苄基。因此，术语芳基(C

当提及被取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被一至三个如上文针对被取代的烷基所定义的取代基取代。

术语“烷氧基”是指被如上定义的烷基或被取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C

应理解，本领域技术人员将对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)进行选择，以提供稳定的化合物。

如本文所用，术语“被取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自所指示组的选择取代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代基或酮基(即，＝O)时，则所述原子上的2个氢被替代。芳香族部分上不存在酮基取代基。除非另外指定，否则取代基被命名至核心结构中。例如，应理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，此取代基与核心结构的附接点在烷基部分中。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。

只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，此类组合才可被允许。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以在从反应混合物中分离至有用的纯度以及随后配制成有效的治疗剂中幸存。优选的是，本发明列举的化合物不含N-卤代基、S(O)

术语“环烷基”是指环化的烷基，其包括单环、二环或多环环系。C

术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基团，如苯基和萘基，它们中的每一个均可以被取代。

因此，在式I的化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等，以及以下环系：

等，其任选地可以在所述一个或多个环的任何可用原子处被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、和

术语“卤代基”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。

术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤代基取代基的被取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤代基取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF

因此，芳基的例子包括：

术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用，并且是指被取代和未被取代的3至7元单环基团、7至11元二环基团、以及10至15元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。这种含有杂原子的基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的”和“杂环基”包括“杂芳基”基团，如以下所定义。

除了下面描述的杂芳基之外，示例性单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧噻吩基等。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。另外的单环杂环基包括

术语“杂芳基”是指被取代和未被取代的芳香族5元或6元单环基团、9元或10元二环基团、以及11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但是其他一个或多个稠环可以是芳香族的或非芳香族的。杂芳基可以被附接在任何环的任何可用氮或碳原子上。在化合价允许的情况下，如果所述另一环是环烷基或杂环，则其另外任选地被＝O(氧代)取代。

示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。

示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。

示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

在式I的化合物中，优选的杂芳基包括：

除非另有说明，否则当提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)、或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，所述提及旨在包括视情况具有0至3个、优选0至2个取代基的环，所述取代基选自上文针对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基列举的取代基。

术语“碳环基”或“碳环”是指饱和或不饱和的单环或二环的环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子、仍更通常5或6个环原子。二环碳环具有7至12个环原子，例如排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系；或者9或10个环原子，排列为二环[5,6]或[6,6]体系。单环和二环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环的环可以是被取代的，在这种情况下，取代基选自上文针对环烷基和芳基列举的那些取代基。

术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。

当术语“不饱和的”在本文中用于指环或基团时，所述环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。

在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物，以及可用作药学上可接受的化合物的化合物和/或可用于制造药学上可接受的化合物的中间体化合物。

式I的化合物可以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“一种或多种盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“一种或多种盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，如例如其中阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。式I的化合物的盐可以例如通过使式I的化合物与一定量的酸或碱(如当量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而形成。

示例性酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。

示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱如三烷胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N'-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)以及其他试剂。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。

本文采用短语“药学上可接受的”指代在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表发现于Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，将其公开内容通过引用特此并入。

考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或呈纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特定地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或者通过手性柱色谱法分离。单独的光学异构体可以通过常规方法(例如像，用光学活性酸形成盐，随后结晶)从外消旋体获得。

本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括

还考虑了本发明的化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样一种化合物，所述化合物在被施用受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂(即，式I的化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解产生式I化合物本身而充当前药。此类前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生在血液中的那些情况下，可以使用肠胃外施用。式I的化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C

各种形式的前药在本领域中是熟知的。关于此类前药衍生物的例子，参见：

a)Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，和Widder,K.等人编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；

b)Bundgaard,H.,第5章,"Design and Application of Prodrugs",Krosgaard-Larsen,P.等人,编辑,A Textbook of Drug Design and Development,第113-191页,Harwood Academic Publishers(1991)；以及

c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)，

将其中的每一个通过引用并入本文。

式I的化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应理解，所有互变异构体形式只要它们可存在都包括在本发明内。另外，本发明的化合物可以具有反式和顺式异构体。

还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化方法在本领域中是通常已知的。

实用性

本发明的化合物调节IL-23刺激的和IFNα刺激的细胞功能，包括基因转录。可以通过本发明的化合物调节的其他类型的细胞功能包括但不限于IL-12刺激的反应。

因此，式I的化合物通过作用于Tyk2以介导信号转导而在治疗与IL-23或IFNα的功能的调节相关，并且特别是与IL-23、IL-12和/或IFNα的功能的选择性抑制相关的病症中具有效用。此类病症包括IL-23、IL-12或IFNα相关疾病，其中发病机制通过这些细胞因子介导。

如本文所用，术语“治疗(“treating”或“treatment”)”涵盖对哺乳动物、特别是人类中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当这个哺乳动物易患所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或障碍和/或其症状。

鉴于它们作为IL-23、IL-12和IFNα刺激的细胞应答的调节剂的活性，式I的化合物可用于治疗IL-23、IL-12或IFNα相关疾病，所述疾病分别包括但不限于炎性疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、系统性狼疮红斑、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、银屑病；自身炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人发作的斯蒂尔病、全身性发作的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨障碍，如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增生性障碍，如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，如包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤的血管生成障碍；感染性疾病，如败血症、感染性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经退行性疾病，肿瘤和病毒性疾病，如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎，AIDS。

更特别地，可用本发明的化合物治疗的特定病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素引起的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病性关节炎、莱特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟疾、慢性肺炎性疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、感染性休克、和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性损伤引起的脑缺血或神经退行性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧[这应该是低氧症]、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症、和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎和寻常型天疱疮的那些。可替代地，优选治疗方法是其中病症选自缺血再灌注损伤的那些，所述缺血再灌注损伤包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法是其中病症是多发性骨髓瘤的方法。

当在本文使用术语“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症”或“IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病或障碍”时，每个所述术语旨在涵盖以上鉴定的所有病症，如同详细重复一般，以及受IL-23、IL-12和/或IFNα影响的任何其他病症。

因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式I的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括本发明的化合物在单独或组合施用时有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗疾病的量。

治疗IL-23、IL-12和/或IFNα相关的病症的方法可以包括将式I的化合物单独或与彼此组合和/或与用于治疗此类病症的其他合适治疗剂组合地施用。因此，“治疗有效量”还旨在包括所要求保护的化合物的组合有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗与IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病的量。

此类其他治疗剂的例子包括皮质类固醇、咯利普兰、卡弗他丁、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核转位抑制剂，如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，如阿巴卡韦；抗增殖剂，如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，

当与本发明的化合物组合使用时，以上其他治疗剂可以例如以Physicians’DeskReference(PDR)中指示的或者如本领域普通技术人员以其他方式确定的那些量来使用。在本发明的方法中，一种或多种此类其他治疗剂可以在施用本发明的化合物之前、同时或之后施用。本发明还提供了能够通过抑制Tyk2介导的信号转导来治疗IL-23、IL-12或IFNα相关病症的药物组合物，所述病症包括IL-23、IL-12和/或IFNα介导的疾病，如上所述。

本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据技术(如药物配制领域熟知的那些)来配制。

因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I的化合物和药学上可接受的载体的组合物。

“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington's PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其整体并入本文。

式I的化合物可以通过适合于待治疗病症的任何手段施用，这可取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的药物的量。局部施用通常对于皮肤相关疾病是优选的，并且全身性治疗对于癌性或癌变前病症是优选的，但是也考虑其他递送模式。例如，化合物可以口服递送，如以片剂、胶囊、颗粒、粉末、或包括糖浆在内的液体配制品的形式；局部递送，如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；经颊递送；肠胃外递送，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性的溶液或悬浮液)；经鼻递送，如通过吸入喷雾；局部递送，如以乳膏或软膏的形式；直肠递送，如以栓剂的形式；或脂质体递送。可以施用含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位配制品。化合物可以适合于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物实现，或者特别是在延长释放的情况下，用设备如皮下植入物或渗透泵实现。

用于局部施用的示例性组合物包括局部载体，如

用于口服施用的示例性组合物包括悬浮液，所述悬浮液可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素、以及甜味剂或调味剂，如本领域已知的那些；以及立即释放片剂，所述立即释放片剂可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，如本领域已知的那些。本发明的化合物还可以通过舌下和/或经颊施用来口服递送，例如采用模制、压缩或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可以包含快速溶解的稀释剂，如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类配制品中还可以包含高分子量赋形剂，如纤维素

用于鼻用气雾剂或吸入施用的示例性组合物包括溶液，所述溶液可含有例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂，和/或其他增溶剂或分散剂，如本领域已知的那些。

用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，所述可注射溶液或悬浮液可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸(包括油酸)。

用于直肠施用的示例性组合物包括栓剂，所述栓剂可含有例如合适的无刺激性赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

本发明的化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天约0.05至1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式(如每天1至4次)施用。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用的模式和时间，排泄速率，药物组合，以及特定病症的严重性。用于治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，如人，以及家畜，如狗、猫、马等。因此，当本文使用术语“患者”时，所述术语旨在包括通过调节IL-23、IL-12和/或IFNα介导的功能而受影响的所有受试者，最优选哺乳动物物种。

制备方法

本发明的化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法合成。用于制备本发明的化合物的通用合成方案描述于下文中。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是清楚的。另外，合成中的各个步骤可以交替顺序进行，以便得到所希望的一种或多种化合物。通过通用方案中描述的方法制备的本发明的化合物的例子在下文列出的制备和实施例章节中给出。

实施例

式(I)的化合物和用于制备式(I)的化合物的中间体的制备可以使用以下实施例中示出的程序和有关程序来制备。这些实施例中使用的方法和条件，以及在这些实施例中制备的实际化合物并不意在限制，而意在显示可以如何制备式(I)的化合物。当不通过本文所描述的方法制备时，这些实施例中使用的起始材料和试剂通常是可商购的，或者报道在化学文献中，或者可以通过使用化学文献中描述的程序制备。

在给出的实施例中，短语“进行干燥和浓缩”通常是指将在有机溶剂中的溶液经硫酸钠或硫酸镁干燥，接着过滤并且从滤液中除去溶剂(通常在减压下并且在适用于所制备的材料的稳定性的温度下)。使用Isco中压色谱装置(Teledyne Corporation)用预填充的硅胶柱进行柱色谱法，用所指示的溶剂或溶剂混合物洗脱。使用了以下缩写：

缩写

制备

下面列出的制备用于非商业来源获得并且用于制备本发明的式I的化合物的试剂的合成。除非另外指定，否则表和方案中的所有手性化合物均为外消旋化合物。

用Shimadzu 8A液相色谱仪，使用YMC S5 ODS柱(20x100、20x250或30x250毫米(“mm”))进行反相制备型高效液相色谱法(“HPLC”)。在0.1％三氟乙酸(“TFA”)存在下，用甲醇(“MeOH”)/水混合物进行梯度洗脱。

HPLC方法

柱：Waters Acquity BEH C

QC-ACN-AA-XB：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。

Phenominex Kinetics C18，2.1x50mm，2.1μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相A：在含0.1％TFA的水中的10％乙腈；流动相B：在含0.1％TFA的水中的90％乙腈；温度：40℃；梯度：经2分钟0-100％B：在220nm下的UV。

柱：YMC Combiscreen ODS-A 4.6X50mm S-5；5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相A：在含0.1％TFA的水中的10％甲醇；流动相B：在含0.1％TFA的水中的90％甲醇；温度：RT；流速1mL/min；梯度：经4min0-100％B，然后在100％B下1min等度；在254nm下的UV。

Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。

柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：在220nm下的UV。

柱：Sunfire C18(4.6x150)mm，3.5μm；流动相A：5:95乙腈:含0.05％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.05％TFA的水；温度：50℃；梯度：经12分钟10％-100％B；流速：1ml/min。

柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm)，1.7微米；溶剂A＝含0.05％TFA的100％水；溶剂B＝含0.05％TFA的100％乙腈；梯度＝经1分钟2％-98％B，然后在98％B下保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；

实施例1

6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(三氘代甲基)哒嗪-3-甲酰胺

步骤1

将3-溴-2-甲氧基苯胺(500mg，2.48mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(943mg，3.71mmol)、KOAc(729mg，7.42mmol)和PdCl

步骤2：

向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(295mg，1.41mmol)和2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(387mg，1.55mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加LiHMDS(在THF中的1M，3.53mL，3.53mmol)。将反应小瓶在25℃下搅拌20分钟。完成后，将反应用饱和的氯化铵水溶液淬灭并且用DCM和水稀释。将水层用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到假定为定量的6-氯-4-((2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(1.41mmol)的粗材料，并且像这样使用。LCMS m/z 422.1(M+H)

步骤3

将6-氯-4-((2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(0.11mmol，来自步骤2的粗品)、环丙烷甲酰胺(50.5mg，0.593mmol)、Pd2(dba)3(10.9mg，0.012mmol)、Xantphos(13.7mg，0.024mmol)和Cs

步骤4

将6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(20mg，0.043mmol)悬浮于MeOH(0.3mL)中，并且添加叠氮化钠(5.5mg，0.085mmol)和乙酸铜(II)(1.9mg，0.011mmol)。将反应在空气气氛下在65℃下搅拌2.5小时。完成后，将反应冷却至室温并且顺序添加抗坏血酸钠(2.1mg，0.011mmol)和4-(丙-2-炔-1-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(29.5mg，0.170mmol)。将反应搅拌2小时。完成后，将反应浓缩，吸收在DMF中，通过0.45微米注射器过滤器过滤，并且用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺，TFA(11.4mg，0.017mmol，38％产率)。LCMS m/z 559.3(M+H)

使用用于制备实施例1的相似程序制备表1中的实施例。

表1

实施例6

4-((3-(5-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺

步骤1：

向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(605mg，2.89mmol)和3-氨基-2-甲氧基苯甲腈(472mg，3.18mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加LiHMDS(在2-MeTHF中的0.5M，18.52mL，9.26mmol)。将反应小瓶在25℃下搅拌35分钟。完成后，将反应经由添加饱和的氯化铵水溶液、水、和DCM淬灭。将水层用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到假定为定量产率的6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(2.89mmol)的材料。像这样进行。LCMS m/z 321.0(M+H)

步骤2：

将来自步骤1的材料(6-氯-4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(2.89mmol))、环丙烷甲酰胺(1.23g，14.5mmol)、Pd

步骤3：

向4-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(0.541mmol)和盐酸羟胺(192mg，2.76mmol)在EtOH(15mL)中的混合物中添加氢氧化钾(149mg，2.65mmol)。将混合物密封并且加热至80℃。24小时后，各自添加另一等分试样的盐酸羟胺(192mg，2.76mmol)和氢氧化钾(149mg，2.65mmol)并且将反应在80℃下再加热90分钟。完成后，将反应冷却至室温，浓缩，吸收在含少量MeOH的DCM中并且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以按假定的定量产率得到(Z)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(N'-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(0.541mmol)的材料。将材料像这样使用。LCMS m/z 403.1(M+H)

步骤4：

将来自步骤3的材料((Z)-6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(N'-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(0.0541mmol))的一部分(1/10)悬浮于含有2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(19mg，0.108mmol)的DMF(0.5mL)中。在室温下向此混合物中添加DIC(0.020mL，0.130mmol)，并且将反应搅拌90分钟。然后，以单一部分添加TBAF(在THF中的1M，0.249mL，0.249mmol)。4小时后，添加另一等分试样的TBAF(在THF中的1M，0.12mL，0.12mmol)。16小时后，将反应经由添加几滴饱和的氯化铵水溶液、水和DCM淬灭。将水层用4/1CHCl

步骤5：

将来自步骤4的材料(((3-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.0270mmol))的一半悬浮于DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中并且在室温下搅拌1小时。完成后，将反应浓缩。将粗残余物吸收于含有几滴Et

使用用于制备实施例6的相似程序制备表2中的实施例。

表2

实施例120

4-((3-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺

步骤1：

将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.931g，5mmol)、溴乙腈(0.348mL，5.00mmol)和碳酸钾(1.037g，7.50mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物在EtOAc(75ml)与水(75ml)之间分配。将有机层用10％LiCl溶液(2x75ml)和盐水(75ml)洗涤。干燥(Na

步骤2：

将4-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.07g，4.75mmol)、盐酸羟胺(0.495g，7.12mmol)和碳酸氢钠(0.798g，9.50mmol)在叔BuOH(20mL)中的混合物在80℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc(75ml)与水(75ml)之间分配。将有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na

步骤3：

将2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(6g，30.4mmol)、碘甲烷(3.81mL，60.9mmol)和碳酸钾(10.52g，76mmol)在DMF(100mL)中的混合物在室温下搅拌3天。添加冰水(500ml)并且将所得的悬浮液搅拌30分钟。过滤并且干燥得到呈白色固体的2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.17g，24.48mmol，80％产率)。LCMS m/z 219.1(M+H)

步骤4：

将2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.16g，24.44mmol)和1N NaOH(51.3mL，51.3mmol)在MeOH(200mL)中的混合物在室温下搅拌18h。在旋转蒸发器(rotovap)上去除MeOH并且将剩余的溶液用100ml的水稀释。将pH用1N HCl调节至1并且将所得的悬浮液过滤并且干燥以得到呈白色固体的2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(4.65g，23.59mmol，97％产率)。LCMS m/z 198.0(M+H)

步骤5：

在0℃下向2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(4.55g，23.08mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.282g，2.308mmol)和叔丁醇(3.31mL，34.6mmol)在DCM(200mL)中的混合物分2部分添加二环己基碳二亚胺(4.76g，23.08mmol)。允许将反应混合物升温并且在室温下搅拌16h。通过硅藻土过滤后，将滤液用1N HCl(2x200ml)和盐水(200ml)洗涤。干燥(MgSO

步骤6：

将2-甲氧基-3-硝基苯甲酸叔丁酯(5.1g，20.14mmol)和10％Pd/C(1.072g，1.007mmol)在乙酸乙酯(200ml)中的混合物在室温下在氢气氛下搅拌16h。通过0.45微米尼龙过滤器过滤并浓缩滤液，得到呈黄色油状物的3-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(4.50g，20.16mmol，100％产率)。所述材料在静置后变为结晶固体。

步骤7：

在室温下经5分钟向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(制备参见先前的专利)(1g，4.78mmol)和3-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.067g，4.78mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加1M LiHMDS(11.96mL，11.96mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌10分钟。将反应混合物用10ml的饱和的氯化铵溶液淬灭。将所得混合物在EtOAc(150ml)与饱和的氯化铵溶液(150ml)之间分配。将有机层用盐水(150ml)洗涤，干燥(Na

步骤8：

将3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.2g，3.03mmol)、环丙烷甲酰胺(0.516g，6.06mmol)、Pd

步骤9：

将3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(1.01g，2.272mmol)和二噁烷中的4N HCl(5.68mL，22.72mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌8h。允许将反应混合物在冰箱中静置3天。在真空中去除挥发物并且将残余物干燥以得到呈黄色固体的((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，HCl(0.96g，2.260mmol，99％产率)。LCMS m/z389.3(M+H)

步骤10：

将3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代-甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(350mg，0.901mmol)、(Z)-4-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(233mg，0.901mmol)、3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺、HCl(190mg，0.991mmol)、1-羟基苯并三唑(152mg，0.991mmol)和三乙胺(377μl，2.70mmol)在DMF中的混合物在室温下搅拌18h。添加等于起始等分试样一半的另外量的每种试剂(起始材料除外)并且在室温下继续搅拌3天。添加另外量的(Z)-4-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg)然后添加BOP(199mg，0.451mmol)并且在室温下将混合物搅拌1h。将反应混合物在EtOAc(40ml)与水(40ml)之间分配。将有机层用10％LiCl溶液(2x40ml)和盐水(40ml)洗涤。干燥(Na

步骤11：

将(Z)-4-(2-氨基-2-(((3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰基)氧基)亚氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(565mg，0.899mmol)和THF中的1M四丁基氟化铵(1.348mL，1.348mmol)在乙腈(9mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在EtOAc(30ml)与水(30ml)之间分配。形成乳液。添加约1gm的NaCl并且分离各层。将有机层用盐水(30ml)洗涤。干燥(Na

步骤12：

允许将4-((5-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(201mg，0.329mmol)和二噁烷中的4N HCl(0.823mL，3.29mmol)在DCM(4mL)中的混合物在室温下静置过夜。在真空中去除挥发物和干燥得到呈黄色固体的6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺，HCl(180mg，0.329mmol，100％产率)。LCMS m/z 511.5(M+H)

步骤13：

将6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(3-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺，HCl(12mg，0.022mmol)、乙酸酐(2.277μl，0.024mmol)和三乙胺(0.012ml，0.088mmol)在DCM(0.25ml)中的混合物在室温下搅动1h。添加MeOH(0.2ml)并且在真空中去除挥发物。将残余物溶解于DMSO中并且用以下条件经由制备型LC/MS纯化：柱：waters xbridge c-18，19x100mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经12分钟10％-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并并且经由离心蒸发干燥以得到4-((3-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(10.3mg，0.0.018mmol，84％产率)。LCMS m/z 553.2(M+H)

使用用于制备实施例120的相似程序制备表3中的实施例。

表3

实施例239

5-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基噻唑-2-甲酰胺

步骤1：

将2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(116mg，0.491mmol)、2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(135mg，0.540mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(16.01mg，0.025mmol)在二噁烷(4mL)中的搅拌的混合物通过将氮气鼓泡通过所述混合物5分钟进行脱气。快速添加2M K

将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释并且然后经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过快速色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。这得到呈黄色油状物的2-(3-氨基-2-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(84mg，0.299mmol，60.8％产率)。LCMS m/z 279.2(M+H)

步骤2：

在室温下经5分钟向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(62mg，0.297mmol)和2-(3-氨基-2-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(83mg，0.297mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中逐滴添加1M LiHMDS(0.741mL，0.741mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用1ml的饱和的NH

步骤3：

将4-(3-((2-氯-5-(三氘代甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)噻唑-2-甲酰胺(80mg，0.177mmol)、Xantphos(20.53mg，0.035mmol)、和环丙烷甲酰胺(75mg，0.887mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物通过将N

步骤4：

向2-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(41mg，0.082mmol)在THF(2ml)中的溶液中添加氢氧化锂，H

步骤5：

将2-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-((甲基-d

使用用于制备实施例239的相似程序制备表4中的实施例。

表4

实施例409

N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-甲基哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺

步骤1：

将4,6-二氯-3-甲基哒嗪(112mg，0.687mmol)、环丙烷甲酰胺(64.3mg，0.756mmol)、Cs

步骤2：

将N-(5-氯-6-甲基哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(10mg，0.047mmol)、2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(19.30mg，0.094mmol)、Pd

实施例410

6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺

步骤1：

向3-((6-氯-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(参考文献：Wipf,P.等人；Org.Lett.,2004,第6卷,第20号,第3593-3595页)(98mg，0.288mmol)在二氯甲烷(5mL)和THF(5mL)中的混合物中添加草酰氯(0.050mL，0.577mmol)和1滴DMF。搅拌一小时。将反应混合物在真空中浓缩然后溶解于THF(5mL)中。添加4-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)丁-2-炔酸乙酯(102mg，0.375mmol)和TBAF(0.288mL，0.288mmol)。在室温下搅拌过夜然后用水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和的NaCl洗涤。将有机层用MgSO

步骤2：

向4-(3-((6-氯-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)丁-2-炔酸乙酯(55mg，0.123mmol)在CH

步骤3：

将2-(2-(3-((6-氯-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)噁唑-5-基)乙酸乙酯(40mg，0.089mmol)、环丙烷甲酰胺(7.58mg，0.089mmol)、碳酸铯(58.1mg，0.178mmol)、xantphos(7.73mg，0.013mmol)和Pd

向2-(2-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)噁唑-5-基)乙酸乙酯(31mg，0.062mmol)在THF中的混合物中添加1NNaOH(1mL)。在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和的KH

步骤4：

向2-(2-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)噁唑-5-基)乙酸(24mg，0.051mmol，84％)、盐酸二甲胺(6.95mg，0.085mmol)、和BOP(11.31mg，0.026mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加Et

使用用于制备实施例410的相似程序制备表5中的实施例。

表5

实施例422

6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺

步骤1：

向2-溴-6-硝基苯酚(5g，22.94mmol)在DMF(18ml)中的溶液中添加碳酸钾(9.51g，68.8mmol)。将所得的混合物搅拌15分钟，然后添加碘甲烷(2.87ml，45.9mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。

HPLC和LC-MS指示完全转化为产物。添加冷水(75mL)，并且将所得的混合物搅拌并且进行超声处理。接下来，通过过滤收集固体。然后将此材料溶解于EtOAc(150mL)中。将此溶液用10％LiCl洗涤1x并且用盐水洗涤1x。将反应混合物经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。将此加载到120g ISCO柱上，然后通过快速色谱法纯化，用在己烷中的0-50％EtOAc洗脱。反应得到浅黄色固体，1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(4.997g，20.46mmol，89％产率)HPLCt

步骤2：

将1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(2.48g，9.62mmol)，锌(6.29g，96mmol)和氯化铵(5.15g，96mmol)在乙醇(40mL)和水(5.71mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应用二氯甲烷(200ml)稀释，并且过滤。将滤液用水(50ml)洗涤，干燥(Na

HPLC t

步骤3：

将3-溴-2-甲氧基苯胺(1.0g，4.95mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.347g，0.495mmol)、和碘化铜(I)(0.377g，1.980mmol)在DMA(20mL)中的混合物在室温下搅拌并且通过将干氮气鼓泡通过所述混合物10分钟进行脱气。然后添加乙炔基三甲基硅烷(3.50mL，24.75mmol)和二异丙胺(15.41mL，109mmol)并且反应混合物立即变为黄色溶液。然后将反应容器密封并且放置在105℃温浴中。在105℃下搅拌过夜。

蒸发二异丙胺并且过量的TMS-乙炔，然后用100mL乙酸乙酯稀释。将有机溶液用1x1:1氢氧化铵:饱和的氯化铵、1x饱和的氯化铵、1x 10％水性LiCl、1x盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。然后将此过滤并且浓缩，并且加载到80g ISCO柱上用于通过快速色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱，以得到呈不纯的棕色固体的2-甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(995mg，2.95mmol，59.6％产率)。按原样进行脱保护。LCMS m/z 220.2(M+H)

步骤4：

将2-甲氧基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(995mg，4.54mmol)和碳酸钾(1881mg，13.61mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。30分钟后，反应完成。在EtOAc(50mL)与水(25mL)之间分配。将水层用1x EtOAc洗涤，然后将合并的EtOAc层用1x饱和的氯化铵，1x盐水洗涤。将反应混合物经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。将油状物加载到12g ISCO柱上，然后通过快速色谱法纯化，用在DCM中的0-10％MeOH洗脱以得到呈橙色油状物的3-乙炔基-2-甲氧基苯胺(301mg，2.004mmol，44.2％产率)。HPLC t

步骤5：

将4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(220mg，1.052mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)中并且添加3-乙炔基-2-甲氧基苯胺(163mg，1.105mmol)。使用针头和注射器以逐滴的方式(<2min)向此溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(2.63mL，2.63mmol)并且搅拌反应直到依据LCMS完成(约15min)。添加HCl(1M水溶液)(1.579mL，1.579mmol)以淬灭残余的碱。然后将反应在EtOAc与水之间分配。将水层用1x乙酸乙酯洗涤，并且然后将合并的有机层用1x氯化铵(饱和的)、1x盐水洗涤。然后将其经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩以得到呈棕褐色固体的粗乙炔。将反应混合物重新溶解于DCM中，然后加载到24g ISCO柱上用于通过快速色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。反应得到呈白色固体的6-氯-4-((3-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(228mg，0.677mmol，64.4％产率)。LCMS m/z 320.2(M+H)

步骤6：

将苯甲酸(2mg，0.016mmol)，L-抗坏血酸钠盐(2mg，10.10μmol)、和硫酸铜(II)(2mg，0.013mmol)全部称重到含有6-氯-4-((3-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(77mg，0.241mmol)的小烧瓶中。添加4-(2-叠氮基乙基)吗啉(75mg，0.482mmol)在t-BuOH(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液并且将混合物在室温下搅拌。搅拌过夜后，反应完成。用EtOAc(50mL)和10mL水稀释。将有机层用1x盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。加载到12g柱上，通过快速色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。反应得到6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(108mg，0.216mmol，90％产率)，无色油状物。LCMS m/z 476.4(M+H)

步骤7：

将6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(26mg，0.055mmol)、Xantphos(6.32mg，10.93μmol)、和环丙烷甲酰胺(9.30mg，0.109mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物通过将N

使用用于制备实施例422的相似程序制备表6中的实施例。

表6

实施例426

6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺

步骤1：

将在烧瓶中的3-溴-2-甲氧基苯胺(0.95g，4.70mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.791g，7.05mmol)、PdCl

步骤2：

在50℃下向1H-1,2,3-三唑(0.524mL，9.05mmol)在水(5mL)中的溶液中添加溴(0.625mL，12.13mmol)。将反应在50℃下搅拌90分钟，然后将沉淀的产物滤出。将此材料在过滤器上风干。将另一等分试样的溴(0.625mL，12.13mmol)添加到母液中，将所述母液在室温下搅拌过夜。搅拌过夜后，通过过滤收集固体产物。滤出呈白色固体的总4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑(1.83g，7.91mmol，87％产率)。按原样进行烷基化。

步骤3：

在-10℃下(在盐冰水浴中)向4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑(1.5g，6.61mmol)在DMF(22mL)中的溶液中添加第一碳酸钾(1.828g，13.22mmol)。搅拌15分钟后，逐滴添加溴乙酸乙酯(0.736mL，6.61mmol)。1h后，LC-MS指示反应完成。将反应混合物用10mL水淬灭并且用50mL EtOAc萃取4x。将反应混合物用合并的EtOac 1x 10％LiCl、1x盐水洗涤并且经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将反应混合物加载到40g ISCO柱上用于通过快速色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。反应得到2-(4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸乙酯(1.475g，4.67mmol，70.6％产率)。观察到非常少的其他异构体，没有分离。LCMS m/z313.9/315.9(M+H)

步骤4：

将2-(4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸乙酯(1.1g，3.51mmol)、2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.876g，3.51mmol)和PdCl

步骤5：

将2-(4-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-5-溴-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸乙酯(0.595g，1.675mmol)溶解于乙醇(12mL)中，并且添加10％Pd/C(0.446g，0.419mmol)。将此混合物脱气，并且然后用氢气充满。将此在50℃下搅拌过夜。搅拌过夜后，反应完成。用EtOAc/MeOH稀释，然后通过硅藻土过滤并且浓缩以得到呈棕褐色固体的2-(4-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸乙酯，AcOH(0.575g，1.624mmol，97％产率)。LCMS m/z 277.1(M+H)

步骤6：

使用注射器以逐滴的方式(<1min)向4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(155mg，0.741mmol)和2-(4-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸乙酯，AcOH(262mg，0.779mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(2.224mL，2.224mmol)并且搅拌反应直到依据LCMS完成(约15min)。添加HCl(1M水溶液)(0.278mL，1.112mmol)以淬灭残余的碱。然后将反应在EtOAc与水之间分配。将水层用1x乙酸乙酯洗涤，并且然后将合并的有机层用1x氯化铵(饱和的)、1x盐水洗涤。然后将其经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩以得到呈棕褐色固体的粗乙炔。重新溶解于DCM中，然后加载到12g ISCO柱上用于通过快速色谱法纯化。用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。反应得到呈灰白色固体的2-(4-(3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸乙酯(135mg，0.298mmol，40.2％产率)。LCMS m/z 449.3(M+H)

步骤7：

将2-(4-(3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸乙酯(120mg，0.267mmol)、Xantphos(30.9mg，0.053mmol)、和环丙烷甲酰胺(45.5mg，0.535mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物通过将N

步骤8：

向2-(4-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸乙酯(61mg，0.123mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加1N NaOH(0.135mL，0.135mmol)和几滴甲醇。将溶液在室温下搅拌。2h后，反应完成。用140uL 1N HCl中和，然后用50mL EtOAc稀释。将此材料经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩以得到呈黄色固体的粗2-(4-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(56mg，0.113mmol，92％产率)。LCMS m/z 470.2(M+H)

步骤9：

将2-(4-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(30mg，0.064mmol)、BOP(42.4mg，0.096mmol)、2-甲氧基乙胺(14.40mg，0.192mmol)、和DIEA(0.056mL，0.320mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌45分钟。依据LC-MS，反应似乎完成。将反应混合物用DMF稀释，然后过滤并且通过制备型HPLC纯化以得到6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-氧代乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(10.6mg，0.020mmol，30.6％产率)LCMS m/z 527.3(M+H)

使用用于制备实施例426的相似程序制备表7中的实施例。

表7

实施例451

4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)-6-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺

步骤1：

在0℃下(在冰水浴中)向4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑(0.401g，1.768mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加第一碳酸钾(0.366g，2.65mmol)并且然后逐滴添加碘甲烷(0.116mL，1.856mmol)。

搅拌1h后，依据HPLC，反应似乎未完成。添加另外的50uL碘甲烷，现在在室温下继续搅拌。反应似乎仍未完成。添加另外的50uL碘甲烷。用10mL水淬灭。用2x50mL EtOAc萃取。将合并的EtOac用1x 10％LiCl、1x盐水洗涤。然后经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。加载到40gISCO柱上用于通过快速色谱法纯化，用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。洗脱两个峰，第一洗脱依据UV吸光度较大，但未产生MS信号。这是4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(0.266g，1.082mmol，61.2％产率)，称为异构体2。HPLC t

步骤2：

将4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(100mg，0.415mmol)、2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(98mg，0.394mmol)和PdCl

步骤3：

将3-(5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(0.145g，0.512mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并且添加10％Pd/C(0.136g，0.128mmol)。将此混合物脱气，并且然后用氢气充满。将此在室温下搅拌过夜。搅拌过夜后，LC-Ms指示清洁反应，有约30％转化为所希望的产物。添加另外的10％Pd/C(0.136g，0.128mmol)和乙醇(1mL)。将此混合物再次脱气，并且然后用氢气充满。将此在50℃下搅拌3h。3h后，反应完成。过滤并且浓缩以得到呈棕褐色固体的2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(78mg，0.374mmol，73.1％产率)。LCMS m/z 205.1(M+H)

步骤4：

使用注射器以逐滴的方式(<5min)向4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(270mg，1.292mmol)和2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(290mg，1.421mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(3.23mL，3.23mmol)并且搅拌反应直到依据LCMS完成(约15min)。添加HCl(1M水溶液)(0.484mL，1.937mmol)以淬灭残余的碱。然后将反应在EtOAc与水之间分配。将水层用1x乙酸乙酯洗涤，并且然后将合并的有机层用1x氯化铵(饱和的)、1x盐水洗涤。然后将其经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩以得到呈棕褐色固体的粗乙炔。重新溶解于DCM中，然后加载到24g ISCO柱上用于通过快速色谱法纯化。用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。反应得到呈灰白色固体的6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(182mg，0.473mmol，36.6％产率)。LCMS m/z 377.2(M+H)

步骤5：

将6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(30mg，0.080mmol)、Xantphos(9.21mg，0.016mmol)、和6-甲氧基哒嗪-3-胺(19.92mg，0.159mmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物通过将N

使用用于制备实施例451的相似程序制备表8中的实施例。

表8

实施例455

6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺

步骤1：

将3-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(200mg，1.146mmol)、2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(499mg，2.005mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(37.3mg，0.057mmol)在二噁烷(6ml)中的搅拌的混合物通过将氮气鼓泡通过所述混合物5分钟进行脱气。快速添加2M K

步骤2：

在室温下经5分钟向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(72mg，0.344mmol)和3-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(90mg，0.344mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中逐滴添加1M LiHMDS(0.861mL，0.861mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用1ml的饱和的NH

步骤3：

将3-(3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯(0.141g，0.325mmol)、Xantphos(0.038g，0.065mmol)、和环丙烷甲酰胺(0.055g，0.650mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物通过将N

步骤4：

将3-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(99mg，0.205mmol)和氢氧化锂一水合物(10.34mg，0.246mmol)在THF(2mL)和水(0.4mL)中的混合物在室温下搅拌24h。在真空中去除挥发物以得到呈黄色固体的3-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，锂盐(96mg，0.192mmol，93％产率)。按原样使用。LCMS m/z 469.4(M+H)

步骤5：

将3-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，锂盐(10mg，0.021mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(7.11mg，0.053mmol)、BOP(12.09mg，0.027mmol)和Et

反应得到6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(8.1mg，0.013mmol，60.5％产率)LCMS m/z 586.4(M+H)

使用用于制备实施例455的相似程序制备表9中的实施例。

表9

实施例556

4-((3-(1-(2-乙酰胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺

步骤1：

将(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.620mmol)、2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.170g，0.682mmol)、和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.020g，0.031mmol)的溶液通过将N

LCMS m/z 333.2(M+H)

步骤2：

向4,6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(122mg，0.586mmol)和(2-(4-(3-氨基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(177mg，0.532mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加在THF中的1M LiHMDS(2.130mL，2.130mmol)并且将反应在室温下搅拌总共20分钟。将粗反应用饱和的氯化铵水溶液淬灭，然后用EtOAc稀释。将水层用2x EtOAc洗涤，并且将合并的EtOAc层用1x盐水洗涤。然后将此溶液经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。然后将粗材料加载到24g ISCO柱上用于通过快速色谱法纯化。用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱。反应得到呈灰白色固体的(2-(4-(3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(184mg，0.353mmol，66.4％产率)。LCMS m/z 505.4(M+H)

步骤3：

将(2-(4-(3-((6-氯-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(182mg，0.360mmol)、Xantphos(41.7mg，0.072mmol)、和环丙烷甲酰胺(92mg，1.081mmol)在二噁烷(3.5mL)中的混合物通过将N

步骤4：

将(2-(4-(3-((6-(环丙烷甲酰胺基)-3-(三氘代甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(155mg，0.280mmol)在DCM(3mL)和1,4-二噁烷中的4M HCl(0.700mL，2.80mmol)中的溶液在室温下搅拌过夜。搅拌过夜后，反应完成。浓缩至黄色固体，按原样用于下一步骤。(4-((3-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(125mg，0.255mmol，91％产率)。LCMS m/z 454.3(M+H)

步骤5：

向4-((3-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(12mg，0.026mmol)在DMF(0.5mL)和三乙胺(0.011mL，0.079mmol)中的溶液中添加乙酸酐(3.74μl，0.040mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后依据LC-MS，反应完成。用甲醇淬灭过量的乙酸酐，然后浓缩至固体。重新溶解于2mL甲醇中，过滤并提交进行纯化。反应得到4-((3-(1-(2-乙酰胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(7.5mg，0.015mmol，56.6％产率)LCMS m/z 496.2(M+H)

使用用于制备实施例556的相似程序制备表10中的实施例。

表10

实施例563

4-((3-(1-(2-乙酰胺基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺

使用用于制备实施例563的相似程序制备表11中的实施例。

表11

实施例576

6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(3-(吗啉代甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)烟酰胺

步骤1：

将2-甲氧基-3-硝基苯甲酸叔丁酯(200mg，0.790mmol)和10％钯碳(42.0mg，0.039mmol)在乙酸乙酯(8ml)中的混合物在室温下在氢气氛下搅拌16h。通过0.45微米尼龙过滤器过滤并浓缩滤液，得到呈黄色油状物的3-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(165mg，0.739mmol，94％产率)。HPLC t

步骤2：

在氮气下向4,6-二氯烟酸(1g，5.21mmol)在二氯甲烷(35mL)中的不均匀的无色溶液中添加草酰氯(oxalyl dichloride)(0.585mL，6.77mmol)，然后添加DMF(0.403mL，5.21mmol)；接着发生泡腾现象。2h后，基本上均匀的溶液的LCMS显示反应完成(用乙醇淬灭，参见乙酸乙酯M+H 219.9)。将溶液在真空中浓缩；添加DCE(20mL)，并且将溶液在真空中浓缩。将此重复两次以得到粗4,6-二氯烟碱酰氯。将50mL 28％氢氧化铵倒入分液漏斗中，用3x15mL DCM萃取。将合并的DCM层经硫酸钠干燥，然后过滤并且将此氨溶液按原样用于反应中。将此溶液添加到4,6-二氯烟碱酰氯(1.1g，5.23mmol)在0℃的5mL DCM和TEA(2.186mL，15.68mmol)中的均匀的黄色溶液中。15分钟后，依据LC-MS，反应完成。用二氯乙烷(100mL)稀释并且用1N HCl水溶液洗涤。将各层分离，并且将水层用二氯乙烷(2x50mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗品吸收在DCM中，然后使用40g硅胶柱通过快速色谱法纯化，用在己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱。收集适当的级分并且在真空中浓缩以得到4,6-二氯烟酰胺(0.787g，3.91mmol，74.9％产率)。LCMS m/z 190.9(M+H)

步骤3：

在室温下经1分钟向4,6-二氯烟酰胺(192mg，1.008mmol)和3-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(225mg，1.008mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中逐滴添加1M LiHMDS(2.52mL，2.52mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物用1ml的饱和的氯化铵水溶液淬灭。将所得混合物在EtOAc(30ml)与饱和的NH

步骤4：

将3-((5-氨基甲酰基-2-氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(22mg，0.058mmol)、环丙烷甲酰胺(49.6mg，0.582mmol)、Pd

步骤5：

将3-((5-氨基甲酰基-2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(35mg，0.082mmol)和二噁烷中的4N HCl(0.205mL，0.821mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌8h。允许将反应混合物在室温下在冰箱中静置经过周末。在真空中去除挥发物并且将残余物干燥以得到呈黄色固体的3-((5-氨基甲酰基-2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，HCl(36mg，0.080mmol，97％产率)。

步骤6：

将3-((5-氨基甲酰基-2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，HCl(35mg，0.089mmol)、(Z)-N'-羟基-2-吗啉代乙脒(acetimidamide)(17.00mg，0.107mmol)、BOP(59.0mg，0.133mmol)和Et

步骤7：

将(Z)-4-((3-((((1-氨基-2-吗啉代亚乙基)氨基)氧基)羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)烟酰胺(40mg，0.070mmol)和THF中的1M TBAF(0.106mL，0.106mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。搅拌过夜后，反应完成。将反应混合物浓缩至油状物然后重新溶解于1.5mL DMF中，过滤并提交进行纯化。反应得到6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(3-(吗啉代甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)烟酰胺(12.4mg，0.024mmol，34.6％产率)LCMS m/z 494.4(M+H)

使用用于制备实施例576的相似程序制备表12中的实施例。

表12

实施例579

N-(4-((2-甲氧基-3-(3-(吗啉代甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

步骤1：

在冰浴中在0℃下向4-溴吡啶-2-胺(300mg，1.734mmol)和三乙胺(0.725mL，5.20mmol)在DCM(15mL)中的溶液中逐滴添加环丙烷羰酰氯(0.189mL，2.081mmol)。添加完成后，允许将此溶液升温至室温。1小时后，反应完成。用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用3x50mL DCM萃取。经硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。反应得到呈结晶灰白色固体的N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(401mg，1.580mmol，91％产率)。按原样直接进行下一步骤。HPLC t

步骤2：

将N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(100mg，0.415mmol)、Xantphos(48.0mg，0.083mmol)、和3-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(185mg，0.830mmol)在二噁烷(3.5mL)中的混合物通过将N

步骤3：

将3-((2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(108mg，0.282mmol)和二噁烷中的4N HCl(0.704mL，2.82mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌8h。允许将反应混合物在室温下搅拌。在真空中去除挥发物并且将残余物干燥以得到呈黄色固体的3-((2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，HCl(100mg，0.261mmol，93％产率)。)LCMS m/z 328.2(M+H)

步骤4：

将3-((2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸，HCl(40mg，0.114mmol)、(Z)-N'-羟基-2-吗啉代乙脒(21.81mg，0.137mmol)、BOP(76mg，0.171mmol)和Et

步骤5：

将(Z)-N-(4-((3-((((1-氨基-2-吗啉代亚乙基)氨基)氧基)羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(44mg，0.094mmol)和THF中的1M TBAF(0.141mL，0.141mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在室温下搅拌经过周末。反应未完成，因此添加另外300uL的TBAF溶液，并且允许将反应在室温下再搅拌过夜。依据LC-MS，现在反应完成。将反应混合物在EtOAc(30ml)与盐水之间分配。干燥(Na

使用用于制备实施例579的相似程序制备表13中的实施例。

表13

生物学测定

使用以下测定来显示本发明的化合物的活性。

在人全血中IFNα诱导的STAT磷酸化

与化合物一起孵育一小时后，将人全血(用EDTA或ACD-A作为抗凝剂抽取)用1000U/mL重组人IFNαA/D(R&D Systems 11200-2)刺激15min。通过添加固定/裂解缓冲液(BD 558049)停止刺激。将细胞用CD3 FITC抗体(BD 555916)染色，洗涤，并且使用Perm III缓冲液(BD 558050)在冰上透化。然后将细胞用Alexa-Fluor 647 pSTAT5(pY694)抗体(BD612599)染色30min，然后在FACS Canto II上分析。在对CD3阳性群体门控后，通过中值荧光强度定量pSTAT5表达的量。

在人全血中IFNα诱导的STAT磷酸化的抑制数据

ND-无可用数据

表14