本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年9月13日提交的美国序列号62/730,871的优先权权益，所述申请的全部内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明总体上涉及单磷酸鸟苷合成酶抑制剂，并且更具体地涉及新型单磷酸鸟苷合成酶抑制剂的用途，其用于治疗疾病或病症并且用作免疫抑制剂。
本发明是在政府支持下根据国家科学基金会(National Science Foundation)授予的资助CHE-1455306进行的。政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
单磷酸鸟苷(GMP)的从头生物合成途径涉及单磷酸肌苷(IMP)首先转化为单磷酸黄苷(XMP)以及随后转化为GMP的转化，后一个步骤由一种酶——单磷酸鸟苷合成酶(GMPS)催化。GMPS是一种由谷氨酰胺酰胺转移酶结构域(GAT)和合成酶结构域组成的双结构域酶。GAT结构域使谷氨酰胺水解以产生氨，所述氨被转移到合成酶结构域以与核苷酸中间体反应，以便产生GMP——细胞中RNA和DNA的重要前体和结构单元。因此，GMPS在细胞分裂和增殖以及病毒感染中发挥重要作用。
人GMPS合成酶已经被鉴定为用于抗癌治疗的潜在靶标。与原发性黑色素瘤相比，转移性黑色素瘤中的GMPS水平已经被示出是增加的。很多研究证明GMPS在人类转移性黑色素瘤的肿瘤侵袭中发挥重要作用。重要的是，已经证明GMPS抑制导致肿瘤侵袭和肿瘤发生减少。
GMPS还被鉴定为免疫抑制疗法的有吸引力的靶标，具体地在器官移植和狼疮的临床环境中。用于免疫抑制的主要策略之一涉及从头嘌呤合成途径的抑制，特别是从头GMP合成抑制以预防GTP和dGTP产生。尽管补救途径能够在许多细胞类型中从头合成被阻断后产生一些GMP，但B和T淋巴细胞缺乏补救途径的重要酶并且在很大程度上依赖于从头嘌呤生物合成以供增殖。
除了其在上述癌症和免疫中的作用外，GMPS还调节病毒感染。作为从头GMP生物合成的重要参与者，GMPS产生了病毒基因组复制所需的大的嘌呤核苷酸池。因此认为GMPS的抑制将对抗病毒感染。
现有的GMPS抑制剂是谷氨酰胺类似物或核苷类似物，其可以模拟底物并与所述底物竞争与GMPS的活性位点结合。例如，阿西维辛(acivicin)是一种通过与GAT结构域共价结合来抑制GMPS的谷氨酰胺类似物。因为有多种利用谷氨酰胺或核苷酸作为底物的酶，所以这些模仿底物的抑制剂倾向于与多种酶结合并且对GMPS表现出低的选择性。在过去，这成为在评估多种GMPS抑制剂的治疗应用时其毒性的基础。缺乏有效且特异性的GMPS抑制剂严重限制了对GMPS作为治疗应用中的靶标的利用。
发明内容
本发明基于单磷酸鸟苷合成酶的新型抑制剂的开创性发现以及所述抑制剂的用途，其用于治疗疾病和病症(包含癌症和病毒感染)。另外，所公开的抑制剂可以用于抑制受试者的免疫应答。
在一个实施例中，本发明提供了一种式(I)化合物
或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐，其中X是N或CH，R1是烷基、酰基、烷氧基、卤基、氨基、酰胺基、烯基或炔基；并且R2是烷基、酰基；烷氧基、卤基、氨基、酰胺基、烯基或炔基。
在另一个实施例中，本发明提供了一种式(II)化合物
或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1是烷基、酰基、烷氧基、卤基、氨基、酰胺基、烯基或炔基；并且R2是烷基、酰基、烷氧基、卤基、氨基、酰胺基、烯基或炔基。
在某些方面，所述化合物是
在其它方面，所述化合物是
在某些方面，所述化合物是2-氯-N-(4-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)乙酰胺；2-氯-N-(4-((3-甲氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)乙酰胺；N-(4-((3-甲氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)乙酰胺；3-(2-氯乙酰胺基)-N-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)苯甲酰胺；或N-(3-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺。
在另外的实施例中，本发明提供了一种用于治疗疾病或病症的方法，所述方法通过施用如上文提供的式(I)或式(II)的化合物，由此治疗所述疾病病症。一方面，所述化合物是如上文提供的化合物1-5中的至少一种。
在各个方面，所述疾病或病症是癌症或病毒感染。在某些方面，所述癌症是白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌和/或乳腺癌。在其它方面，所述病毒感染是肠胃炎、致命性脑炎、脑炎、发热、关节痛、脑膜炎、心肌炎、麻痹、出血热、血小板减少症、普通感冒、单核细胞增多症、肾或呼吸综合征、肝炎、肺炎、腹泻、神经障碍、皮肤病变、皮肤淋巴瘤、AIDS、皮肤疣、生殖器疣、宫颈癌、白血病、流感、皮疹、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)、腮腺炎、脊髓灰质炎、风疹、波哥斯塔病(Pogostadisease)、水痘和/或天花。在另外的方面，所述方法进一步包含施用化疗剂或抗病毒剂。在各个方面，所述化合物在施用所述化疗剂或抗病毒剂之前、同时或之后施用。在某些方面，所述化合物抑制单磷酸鸟苷合成酶。
在另外的实施例中，本发明提供了一种抑制受试者的免疫应答的方法，所述方法包括施用如上文提供的式(I)或式(II)的化合物，由此抑制免疫应答。
一方面，所述疾病或病症是癌症或病毒感染。一方面，所述化合物是如上文提供的化合物1-5中的至少一种。在各个方面，所述受试者患有自身免疫性病症、炎性病症、强直性脊柱炎或具有器官和组织移植物。在某些方面，所述化合物抑制单磷酸鸟苷合成酶。
在又另一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如上文提供的式(I)或式(II)的化合物以及药物上可接受的载体。一方面，所述化合物是如上文提供的化合物1-5中的至少一种。
附图说明
图1是GMP的从头生物合成途径的示意性图示，其展示了双结构域酶GMPS的作用，并且突出了GMPS在细胞分裂和增殖以及病毒感染中的作用。
图2示出了新型GMPS抑制剂的一般化学结构。
图3示出了五种新型GMPS抑制剂的化合物结构。
图4A-4B展示了化合物1与活细胞中的GMPS有效且选择性共价结合。A.用各种浓度的化合物1标记的全细胞的SDS PAGE凝胶内荧光图像。B.通过液相色谱/质谱分析鉴定75kDa带为GMPS。
图5是展示在存在化合物1的情况下八个不同癌细胞系的存活率的柱状图。HL-60(TB)：白血病；NCI-H23：非小细胞肺癌；HT29：结肠癌；SF-539：中枢神经系统癌症；SK-MEL-5：黑色素瘤；OVCAR-5：卵巢癌；UO-31：肾癌；BT-549：乳腺癌。
具体实施方式
本发明基于单磷酸鸟苷合成酶的新型抑制剂的开创性发现以及所述抑制剂的用途，其用于治疗疾病和病症(包含癌症和病毒感染)。另外，所公开的抑制剂可以用于抑制受试者的免疫应答。
在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解，本发明不限于所描述的具体组合物、方法和实验条件，因为此类组合物、方法和条件可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅用于描述具体实施例的目的，并且不旨在为限制性的，因为本发明的范围仅在所附权利要求中受限制。
如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”以及“所述(the)”包含复数指代。因此，例如，对“所述方法”的提及包含本文所描述的类型的一种或多种方法和/或步骤，在阅读本公开等后，所述一种或多种方法和/或步骤对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。
本说明书中所提及的所有公开、专利以及专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的公开、专利或专利申请被专门地且单独地指示通过引用并入。
本文中使用的全部技术术语和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同，除非另有定义。尽管与本文所描述的方法和材料类似或同等的任何方法和材料可以用于实践或测试本发明，但应理解的是，修改和变化均涵盖在本公开的精神和范围之内。现在描述优选方法和材料。
本发明总体上涉及单磷酸鸟苷合成酶的小分子抑制剂。表1示出了式(I)和式(II)的化合物的结构。表2示出了化合物1-5的结构。
表1：一般结构
表2：化合物结构
在一个实施例中，本发明提供了如表1中提供的式(I)或式(II)的化合物或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐，其中X是N或CH；R1是烷基、酰基、烷氧基、卤基、氨基、酰胺基、烯基和炔基；并且R2是烷基、酰基、烷氧基、卤基、氨基、酰胺基、烯基和炔基。
如本文所使用的，术语“烷基”是指具有指示的碳原子数量的直链或支链饱和脂肪族基团。烷基可以包含任何数量的碳，如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基也可以指具有至多20个碳原子的烷基，如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指具有将烷基连接到连接点的氧原子的烷基：烷基-O-。对于烷基，烷氧基可以具有任何适合数量的碳原子，如C1-6。烷氧基包含例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可以进一步被其中所述的各种取代基取代。烷氧基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指如以上定义的烷基，其中氢原子中的一些或全部被卤素原子替代。对于烷基，卤代烷基可以具有任何适合数量的碳原子，如C1-6。例如，卤代烷基包含三氟甲基、氟甲基等。在一些情况下，术语“全氟”可以用于定义其中所有氢均被氟替代的化合物或基团。例如，全氟甲烷是指1,1,1-三氟甲基。
如本文所使用的，术语“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一些或全部被卤素原子取代的烷氧基。对于烷基，卤代烷氧基可以具有任何适合数量的碳原子，如C1-6。烷氧基可以被1个、2个、3个或更多个卤素取代。当所有氢被卤素(例如，氟)替代时，化合物被全取代，例如全氟化。卤代烷氧基包含但不限于三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
如本文所使用的，术语“杂烷基”是指具有任何适合的长度并且具有1到3个杂原子(如N、O和S)的烷基。另外的杂原子也可以是有用的，包含但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。例如，杂烷基可以包含醚、硫醚和烷基胺。杂烷基的杂原子部分可以替代烷基的氢以形成羟基、硫基或氨基。可替代地，杂原子部分可以是连接原子或插入在两个碳原子之间。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指含有3到12个环原子或指示的原子数量的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环组装。烷基可以包含任何数量的碳，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和的单环环烷基环包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的双环和多环环烷基环包含例如降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘和金刚烷。环烷基也可以是部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。部分不饱和的代表性环烷基包含但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基是饱和的单环C3-8环烷基时，示例性基团包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和的单环C3-6环烷基时，示例性基团包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“亚环烷基”是指如以上限定的连接至少两个其它基团的环烷基(即二价烃基)。连接到亚环烷基的两个部分可以连接到亚环烷基的相同原子或不同原子。代表性亚环烷基包含但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环辛基。亚环烷基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“杂环烷基”是指具有3到12个环成员和N、O和S的1到4个杂原子的饱和环系统。另外的杂原子也可以是有用的，包含但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可以包含任何数量的环原子，如3到6个、4到6个、5到6个、3个到8个、4个到8个、5个到8个、6到8个、3到9个、3到10个、3到11个或3到12个环成员。杂环烷基中可以包含任何适合数量的杂原子，如1个、2个、3个或4个、或1到2个、1到3个、1到4个、2到3个、2到4个或3到4个。杂环烷基可以包含如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、环氧乙烷(四氢吡喃)、环氧己烷(oxepane)、环硫乙烷、硫杂环丁烷(thietane)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、硫化环戊烷(thiane)(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷(isoxalidine)、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷等基团。杂环烷基也可以与芳香族或非芳香族环系统稠合以形成包含但不限于二氢吲哚的成员。杂环烷基可以是未经取代的或经取代的。例如，杂环烷基可以被C1-6烷基或氧基(＝O)等取代。
杂环烷基可以通过环上的任何位置连接。例如，氮杂环丙烷可以是1-或2-氮杂环丙烷，氮杂环丁烷可以是1-或2-氮杂环丁烷，吡咯烷可以是1-、2-或3-吡咯烷，哌啶可以是1-、2-、3-或4-哌啶，吡唑烷可以是1-、2-、3-或4-吡唑烷，咪唑烷可以是1-、2-、3-或4-咪唑烷，哌嗪可以是1-、2-、3-或4-哌嗪，四氢呋喃可以是1-或2-四氢呋喃，噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-噁唑烷，异噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噁唑烷，噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-噻唑烷，异噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噻唑烷，吗啉可以是2-、3-或4-吗啉。
当杂环烷基包含3到8个环成员和1到3个杂原子时，代表性成员包含但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、环氧乙烷、四氢噻吩、硫化环戊烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基也可以形成具有5到6个环成员和1到2个杂原子的环，其中代表性成员包含但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
如本文所使用的，术语“芳基”是指具有任何适合数量的环原子和任何适合数量的环的芳香族环系统。芳基可以包含任何适合数量的环原子(如6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个环原子)以及6到10个、6到12个或6到14个环成员。芳基可以是单环的，稠合以形成双环或三环基团，或通过键连接以形成联芳基。代表性芳基包含苯基、萘基和联苯基。其它芳基包含具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6到12个环成员，如苯基、萘基或联苯基。其它芳基具有6到10个环成员，如苯基或萘基。一些其它芳基具有6个环成员，如苯基。芳基可以是经取代的或未经取代的。
如本文所使用的，术语“盐”是指本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐的说明性实例为无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的另外的信息可以在《雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,第17版,宾夕法尼亚州伊斯顿市马克出版公司(MackPublishing Company),1985中找到，其通过引用并入本文中。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐是与碱形成的盐，即阳离子盐，如碱金属盐和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁和铵盐，如铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟甲基)-甲基-铵盐。
类似地，如无机酸、有机羧酸和有机磺酸(例如，盐酸、甲磺酸、马来酸)等酸加成盐也有可能提供如吡啶基等碱基，构成结构的一部分。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性(如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式，但是出于本发明的目的，盐等效于化合物的母体形式。
本发明的某些化合物具有非对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单独异构体均旨在涵盖在本发明的范围内。
如本文所使用的，术语“水合物”是指与至少一个水分子复合的化合物。本发明的化合物可以与1到10个水分子复合。
在某些方面，化合物是如表2中示出的化合物1-5或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐中的至少一种。在另外的方面，化合物是2-氯-N-(4-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)乙酰胺；2-氯-N-(4-((3-甲氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)乙酰胺；N-(4-((3-甲氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)乙酰胺；3-(2-氯乙酰胺基)-N-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)苯甲酰胺；或N-(3-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酰胺。
在另外的实施例中，本发明提供了一种用于治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包含向受试者施用如表1中提供的式(I)或式(II)的化合物或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐，由此治疗所述疾病病症。一方面，化合物是如表2中示出的化合物1-5或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐中的至少一种。
术语“治疗”在本文中与术语“治疗方法”可互换地使用，并且是指1)治愈、减缓、减轻所诊断的病理病状、疾病或病症的症状和/或中止其进展的治疗性治疗或措施，以及2)以及预防/预防性措施二者。需要治疗的患者可以包含已经患有特定医学疾病或病症的个体以及最终可能获得所述病症的个体(即，需要预防性措施的个体)。
如本文所使用的，术语“受试者”是指对其执行主题方法的任何个人或患者。通常，受试者是人类，但是如本领域技术人员将理解的，受试者可以是动物。
术语“治疗有效量”、“有效剂量”、“治疗有效剂量”、“有效量”等是指通过施用所述化合物而在组织、系统、动物或人中诱发生物学或医学应答的主题化合物的量。通常，应答是患者症状的改善或期望的生物学结果。此类量应足以抑制GMPS酶活性。
术语“……的施用”和或“施用”应理解为是指向需要治疗的受试者提供治疗有效量的药物组合物。施用途径可以是肠内的、局部的或肠胃外的。因此，施用途径包含但不限于皮内、皮下、静脉内、腹膜内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、经皮、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内、口服、舌下、经颊、直肠、阴道、鼻、眼施用以及输注、吸入和雾化。
在各个方面，所述疾病或病症是癌症或病毒感染。
术语“癌症”是指由在一个部位(原发部位)处开始的异常的且不受控制的细胞增殖表征的一组疾病，其可能侵入并扩散到其它部位(继发部位、转移)，这区分癌症(恶性肿瘤)与良性肿瘤。几乎所有器官都可能受到影响，从而导致可能影响人类的超过100种类型的癌症。癌症可能由多种原因引起，包含遗传易感性、病毒感染、暴露于电离辐射、暴露环境污染物、吸烟和/或饮酒、肥胖、饮食不良、缺乏身体活动或其任何组合。
美国国家癌症研究所(national cancer institute)描述的示例性癌症包含：成人急性淋巴细胞白血病；儿童急性淋巴细胞白血病；成人急性髓细胞性白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；AIDS相关淋巴瘤；AIDS相关恶性肿瘤；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤；肝外胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童脑干神经胶质瘤；成年人脑瘤；脑瘤，儿童脑干神经胶质瘤；脑瘤，儿童小脑星形细胞瘤；脑瘤，儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；脑瘤，儿童室管膜瘤；脑瘤，儿童成神经管细胞瘤；脑瘤，儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；脑瘤，儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤；儿童脑瘤(其它)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；儿童乳腺癌；男性乳腺癌；儿童支气管腺瘤/类癌；儿童类癌瘤；胃肠道类癌瘤；肾上腺皮质癌；胰岛细胞癌；原发性不明肿瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞性白血病；慢性粒细胞性白血病；慢性骨髓增殖性病症；肌腱鞘透明细胞肉瘤；结肠癌；儿童结肠直肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；儿童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食道癌；儿童食道癌；尤文氏(Ewing's)肿瘤家族；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑色素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃(gastric/stomach)癌；儿童胃(gastric/stomach)癌；胃肠道类癌肿瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童脑干神经胶质瘤；儿童脑干神经胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；成人(原发性)肝细胞(肝)癌；儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；成年人霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；下咽癌；儿童下丘脑和视觉通路胶质瘤；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma)；肾癌；喉癌；儿童喉癌；成人急性淋巴细胞性白血病；儿童急性淋巴细胞性白血病；成人急性髓细胞性白血病；儿童急性髓细胞性白血病；慢性淋巴细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病；毛细胞白血病；唇和口腔癌；成人(原发性)肝癌；儿童(原发性)肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；成人急性成淋巴细胞性白血病；儿童急性成淋巴细胞性白血病；慢性淋巴细胞性白血病；AIDS相关淋巴瘤；(原发性)中枢神经系统淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；瓦尔登斯特伦氏(Waldenstrom's)巨球蛋白血症；男性乳腺癌；成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童成神经管细胞瘤；黑色素瘤；眼内黑色素瘤；梅克尔细胞癌；恶性间皮瘤；原发不明的转移性鳞状颈癌；儿童多发性内分泌腺瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤；蕈样肉芽肿；骨髓发育不良综合征；慢性骨髓性白血病；儿童急性骨髓性白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增殖性病症；鼻腔和副鼻窦癌；鼻咽癌；儿童鼻咽癌；成神经细胞瘤；成年人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；儿童口腔癌；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜在肿瘤；胰腺癌；儿童胰腺癌，胰岛细胞胰腺癌；副鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；成人原发性肝癌；儿童原发性肝癌；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；视网膜母细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；唾液腺癌；儿童唾液腺癌；肉瘤，尤文氏肿瘤家族；卡波西氏肉瘤；肉瘤(骨肉瘤，骨的恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，儿童横纹肌肉瘤；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；塞扎里综合征(Sezary Syndrome)；皮肤癌；儿童皮肤癌；皮肤癌(黑色素瘤)；梅克尔细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；原发不明的转移性鳞状颈癌；胃(stomach/gastric)癌；儿童胃(stomach/gastric)癌；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；睾丸癌；儿童胸腺瘤；恶性胸腺瘤；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；肾盂和输尿管的移行细胞癌；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童未知原发部位的癌症；罕见的儿童癌症；输尿管肾盂移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤；外阴癌；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；和威尔姆斯瘤(Wilms'Tumor)。
在某些方面，癌症是白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌和乳腺癌。在其它方面，所述病毒感染选自由以下组成的组：肠胃炎、致命性脑炎、脑炎、发热、关节痛、脑膜炎、心肌炎、麻痹、出血热、血小板减少症、普通感冒、单核细胞增多症、肾或呼吸综合征、肝炎、肺炎、腹泻、神经障碍、皮肤病变、皮肤淋巴瘤、AIDS、皮肤疣、生殖器疣、宫颈癌、白血病、流感、皮疹、梅克尔细胞癌、腮腺炎、脊髓灰质炎、风疹、波哥斯塔病、水痘和/或天花。
“感染性疾病”是指由感染引起的疾病。感染是致病原对生物体的体组织的入侵、其增殖以及宿主组织对感染原及其产生的毒素的反应。感染原包含病毒、类病毒、朊病毒、细菌、线虫(如寄生蛔虫和蛲虫)、节肢动物(如扁虱、螨、跳蚤和虱子)、真菌(如癣菌)和其它大寄生物(如绦虫和其它蠕虫)。因此，如本文所使用的，短期感染是急性感染，而“慢性感染”是指长期感染或持续性感染。
如本文所使用的，“病毒感染”是指由病毒引起的任何感染或疾病。引起病毒感染的病毒包含但不限于腺相关病毒、爱知病毒(Aichi virus)、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒(Australian bat lyssavirus)、BK多瘤病毒(BK polyomavirus)、版纳病毒(Bannavirus)、巴马森林病毒(Barmah forest virus)、布尼奥罗病毒(Bunyamwera virus)、拉克罗斯布尼亚病毒(Bunyavirus La Crosse)、雪兔布尼亚病毒(Bunyavirus snowshoehare)、弥猴疱疹病毒(Cercopithecine herpesvirus)、金迪普拉病毒(Chandipuravirus)、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、柯萨病毒A(Cosavirus A)、牛痘病毒(Cowpoxvirus)、柯萨奇病毒(Coxsackievirus)、克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congohemorrhagic fever virus)、登革热病毒、多里病毒(Dhori virus)、道格比病毒(Dugbevirus)、杜文哈格病毒(Duvenhage virus)、东部马脑炎病毒(Eastern equineencephalitis virus)、埃博拉病毒、艾柯病毒(Echovirus)、脑心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus)、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、欧洲蝙蝠狂犬病毒(European bat lyssavirus)、GB病毒C/庚型肝炎病毒(GB virus C/Hepatitis Gvirus)、汉坦病毒(Hantaan virus)、亨德拉病毒(Hendra virus)、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、马痘病毒(Horsepox virus)、人腺病毒、人星状病毒、人冠状病毒、人巨细胞病毒、人肠道病毒68、人肠道病毒70、人疱疹病毒1、人疱疹病毒2、人疱疹病毒6、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒1、人乳头瘤病毒2、人乳头瘤病毒16、人乳头瘤病毒18、人副流感病毒、人细小病毒B19、人呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、人SARS冠状病毒、人逆转录病毒、人T淋巴细胞性病毒、人环曲病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、伊斯法罕病毒(Isfahan virus)、JC多瘤病毒(JC polyomavirus)、日本脑炎病毒、呼宁砂粒样病毒(Junin arenavirus)、KI多瘤病毒(KI Polyomavirus)、昆津病毒(Kunjin virus)、拉哥斯蝙蝠病毒(Lagos bat virus)、维多利亚湖马尔堡病毒(Lake Victoria Marburgvirus)、兰加特病毒(Langat virus)、拉沙病毒、洛兹达雷病毒(Lordsdale virus)、跳跃病病毒(Louping ill virus)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus)、马丘波病毒(Machupo virus)、马雅罗病毒(Mayaro virus)、中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒、麻疹病毒尤库尼米、孟戈脑心肌炎病毒(Mengo encephalomyocarditis virus)、默克尔细胞多瘤病毒(Merkel cellpolyomavirus)、莫科拉病毒(Mokola virus)、传染性软疣病毒(Molluscum contagiosumvirus)、猴痘病毒(Monkeypox virus)、腮腺炎病毒(Mumps virus)、墨累山谷脑炎病毒(Murray valley encephalitis virus)、纽约病毒(New York virus)、尼帕病毒(Nipahvirus)、诺沃克病毒(Norwalk virus)、阿尼昂尼昂病毒(O'nyong-nyong virus)、口疮病毒(Orf virus)、奥罗普切病毒(Oropouche virus)、皮秦德病毒(Pichinde virus)、脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)、庞塔托鲁静脉病毒(Punta toro phlebovirus)、普马拉病毒(Puumala virus)、狂犬病病毒(Rabies virus)、裂谷热病毒(Rift valley fever virus)、罗莎病毒A(Rosavirus A)、罗斯河病毒(Ross river virus)、轮状病毒A、轮状病毒B、轮状病毒C、风疹病毒(Rubella virus)、鹭山病毒(Sagiyama virus)、萨利病毒A(SalivirusA)、白蛉热西西里病毒(Sandfly fever sicilian virus)、扎幌病毒(Sapporo virus)、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus)、汉城病毒(Seoul virus)、猴泡沫病毒(Simianfoamy virus)、猴病毒5、辛德毕斯病毒(Sindbis virus)、南汉普顿病毒(Southamptonvirus)、圣路易斯脑炎病毒(St.louis encephalitis virus)、蜱传播的玻瓦桑病毒(Tick-borne powassan virus)、细环病毒(Torque teno virus)、托斯卡纳病毒(Toscanavirus)、病毒(Uukuniemi virus)、牛痘病毒(Vaccinia virus)、水痘带状疱疹病毒(Varicella-zoster virus)、天花病毒(Variola virus)、委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)、水泡性口炎病毒(Vesicular stomatitisvirus)、西部马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus)、WU多瘤病毒(WUpolyomavirus)、西尼罗病毒(West Nile virus)、雅巴猴肿瘤病毒(Yaba monkey tumorvirus)、雅巴样疾病病毒(Yaba-like disease virus)、黄热病病毒(Yellow fever virus)和寨卡病毒(Zika virus)。
在某些方面，所述化合物抑制单磷酸鸟苷合成酶。
单磷酸鸟苷合成酶(GMPS)是一种由谷氨酰胺酰胺转移酶结构域(GAT)与合成酶结构域组成的双结构域酶。GAT结构域使谷氨酰胺水解以产生氨，所述氨被转移到合成酶结构域以与核苷酸中间体反应，以便产生GMP。如本文所使用的，术语“GMPS抑制剂”或“GMPSi”是指能够抑制GMPS的酶促的任何化合物，包含GAT结构域的谷氨酰胺酰胺转移酶活性以及合成酶结构域的合成酶活性。此类抑制剂有效地抑制GMPS，并且被称为“抑制”、“降低”或“减少”GMPS的生物活性。
化合物的效率可以通过其IC50值被提及。“IC50”是化合物的半数最大抑制浓度(IC50)。如本文所使用的，GMPSi的IC50是指抑制剂的浓度，所述浓度足以在指定的暴露时间后在基线与最大值之间的半途诱导GMPS的酶促活性的抑制。
在另外的方面，所述方法进一步包含施用化疗剂或抗病毒剂。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。短语“组合疗法”、“与……组合”等是指同时使用超过一种药物或治疗来增加应答。本发明的GMPS抑制剂可以例如与其它药物组合使用或用于治疗癌症、免疫疾病以及病症或病毒感染。在各个方面，所述化合物在施用所述化疗剂或抗病毒剂之前、同时或之后施用。
术语“抗癌疗法”是指可以用于治疗癌症的任何疗法或治疗。抗癌疗法包含但不限于外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法和靶向疗法。
化疗剂或抗癌剂的实例包含但不限于放线菌素(Actinomycin)、阿扎胞苷(Azacitidine)、咪唑硫嘌呤(Azathioprine)、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、卡铂(Carboplatin)、卡培他滨(Capecitabine)、顺铂(Cisplatin)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、柔红霉素(Daunorubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)、多西氟啶(Doxifluridine)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、埃博霉素(Epothilone)、依托泊苷(Etoposide)、氟二氧嘧啶(Fiuorouracil)、吉西他宾(Gemcitabine)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星(Idarubicin)、伊马替尼(Imatinib)、伊立替康(lrinotecan)、二氯甲基二乙胺(Mechlorethamine)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培美曲塞(Pemetrexed)、替尼泊苷(Teniposide)、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、拓扑替康(Topotecan)、戊柔比星(Valrubicin)、长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、帕尼单抗(panitumamab)、爱必妥(Erbitux)(西妥昔单抗(cetuximab))、马妥珠单抗(matuzumab)、IMC-IIF 8、TheraCIM hR3、狄诺塞麦(denosumab)、安维汀(Avastin)(贝伐单抗(bevacizumab))、修美乐(Humira)(阿达木单抗(adalimumab))、赫塞汀(Herceptin)(曲妥单抗(trastuzumab))、瑞米凯德(Remicade)(英夫利昔单抗(infliximab))、利妥昔单抗(rituximab)、西那吉斯(Synagis)(帕利珠单抗(palivizumab))、米罗他(Mylotarg)(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab oxogamicin))、瑞体肤(Raptiva)(依法利珠单抗(efalizumab))、泰萨布里(Tysabri)(那他珠单抗(natalizumab))、塞尼哌(Zenapax)(达昔单抗(dacliximab))、NeutroSpec(锝(99mTc)法洛索单抗(fanolesomab))、托珠单抗(tocilizumab)、ProstaScint(铟-Ill标记的卡罗单抗喷地肽(Capromab Pendetide))、贝克沙(Bexxar)(托西莫单抗(tositumomab))、泽伐林(Zevalin)(与钇90缀合的替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)(IDEC-Y2B8))、艾克斯莱尔(Xolair)(奥马珠单抗(omalizumab))、美罗华(MabThera)(利妥昔单抗(Rituximab))、雷普罗(ReoPro)(阿昔单抗(abciximab))、MabCampath(阿仑单抗(alemtuzumab))、舒莱(Simulect)(巴利昔单抗(basiliximab))、LeukoScan(硫索单抗(sulesomab))、CEA-Scan(阿西莫单抗(arcitumomab))、维鲁玛(Verluma)(诺非单抗(nofetumomab))、Panorex(依决洛单抗(Edrecolomab))、阿仑单抗(alemtuzumab)、CDP 870、那他珠单抗(natalizumab)、吉泰瑞(Gilotrif)(阿法替尼(afatinib))、林帕扎(Lynparza)(奥拉帕尼(olaparib))、帕捷特(Perjeta)(帕妥珠单抗(pertuzumab))、奥蒂沃(Otdivo)(纳武单抗(nivolumab))、博苏利夫(Bosulif)(伯舒替尼(bosutinib))、Cabometyx(卡博替尼(cabozantinib))、奥吉夫里(Ogivri)(曲妥珠单抗-dkst(trastuzumab-dkst))、索坦(Sutent)(苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate))、安适利(Adcetris)(本妥昔单抗(brentuximab vedotin))、安圣莎(Alecensa)(艾乐替尼(alectinib))、Calquence(阿卡替尼(acalabrutinib))、益基利仑赛(Yescarta)(西洛鲁塞尔(ciloleucel))、韦尔泽尼奥(Verzenio)(阿贝马西比(abemaciclib))、凯特鲁达(Keytruda)(帕博利珠单抗(pembrolizumab))、阿里科巴(Aliqopa)(帕尼西布(copanlisib)、耐力士(Nerlynx)(来那替尼(neratinib))、因芬齐(Imfinzi)(杜鲁伐单抗(durvalumab))、达扎莱克斯(Darzalex)(达雷木单抗(daratumumab))、特森特里克(Tecentriq)(阿特珠单抗(atezolizumab))和特罗凯(Tarceva)(埃罗替尼(erlotinib))。免疫治疗剂的实例包含但不限于白介素(Il-2、Il-7、Il-12)、细胞因子(干扰素、G-CSF、咪喹莫特(imiquimod))、趋化因子(CCL3、CCl26、CXCL7)、免疫调节酰亚胺药物(沙利度胺(thalidomide)及其类似物)。
可以使用对病毒药剂具有特异性的抗病毒药物治疗病毒感染。术语“抗病毒药”、“抗病毒剂”等没有任何区分地使用，并且是指用于抑制病毒发展和复制的药物。抗病毒剂还包含基于单克隆抗体的抗病毒药和杀病毒剂，所述抗病毒药和杀病毒剂可以使体内或体外的病毒颗粒失活或破坏。
抗病毒剂包含但不限于阿巴卡韦(Abacavir)、阿昔洛韦(Acyclovir)、阿德福韦(Adefovir)、金刚烷胺(Amantadine)、安普那韦(Amprenavir)、安普利根(Ampligen)、阿比多尔(Arbidol)、阿扎那韦(Atazanavir)、阿特普拉(Atripla)、巴尔韦(Balavir)、西多福韦(Cidofovir)、可比韦(Combivir)、度鲁特韦(Dolutegravir)、地瑞那韦(Darunavir)、地拉韦啶(Delavirdine)、地达诺新(Didanosine)、二十二醇(Docosanol)、依度尿苷(Edoxudine)、依非韦伦(Efavirenz)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩夫韦地(Enfuvirtide)、恩替卡韦(Entecavir)、埃克列韦(Ecoliever)、泛昔洛韦(Famciclovir)、福米韦生(Fomivirsen)、福桑普那韦(Fosamprenavir)、膦甲酸钠(Foscarnet)、膦乙酸钠(Fosfonet)、融合抑制剂(Fusion inhibitor)、更昔洛韦(Ganciclovir)、依巴他滨(Ibacitabine)、异丙肌苷(Imunovir)、碘苷(Idoxuridine)、咪喹莫特(Imiquimod)、茚地那韦(Indinavir)、肌苷(Inosine)、整合酶抑制剂(Integrase inhibitor)、III型干扰素(Interferon type III)、II型干扰素(Interferon type II)、I型干扰素(Interferontype I)、干扰素(Interferon)、拉米夫定(Lamivudine)、洛匹那韦(Lopinavir)、洛韦利德(Loviride)、马拉韦罗(Maraviroc)、吗啉脒胍(Moroxydine)、美替沙腙(Methisazone)、奈非那韦(Nelfinavir)、奈韦拉平(Nevirapine)、多吉美(Nexavir)、硝唑尼特(Nitazoxanide)、核苷类似物(Nucleoside analogues)、利托那韦(Norvir)、奥瑟他韦(Oseltamivir)、聚乙二醇干扰素α-2a(Peginterferon alfa-2a)、喷昔洛韦(Penciclovir)、帕拉米韦(Peramivir)、普拉康纳利(Pleconaril)、足叶草毒素(Podophyllotoxin)、蛋白酶抑制剂(Protease inhibitor)、雷特格韦(Raltegravir)、逆转录酶抑制剂(Reverse transcriptase inhibitor)、利巴韦林(Ribavirin)、金刚烷乙胺(Rimantadine)、利托那韦(Ritonavir)、嘧啶(Pyramidine)、沙奎那韦(Saquinavir)、索非布韦(Sofosbuvir)、司他夫定(Stavudine)、特拉匹韦(Telaprevir)、替诺福韦(Tenofovir)、替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil)、替普那韦(Tipranavir)、三氟尿苷(Trifluridine)、拉米夫定(Trizivir)、曲金刚胺(Tromantadine)、特鲁瓦达(Truvada)、伐昔洛韦(Valaciclovir)、缬更昔洛韦(Valganciclovir)、维立韦罗(Vicriviroc)、维达拉滨(Vidarabine)、塔利韦林(Viramidine)、扎西他滨(Zalcitabine)、扎那米韦(Zanamivir)和齐多夫定(Zidovudine)。
在另一个实施例中，本发明提供了一种抑制受试者的免疫应答的方法，所述方法包括施用如表1中提供的式(I)或式(II)的化合物或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐。在某些方面，化合物是如表2中示出的化合物1-5或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐中的至少一种。
免疫系统是在生物体内预防疾病的生物结构和过程的系统。此系统是相互作用的细胞、细胞产物和细胞形成组织的扩散、复杂的网络，所述网络保护身体免受病原体和其它异物侵害，破坏受感染的和恶性细胞并且清除细胞碎片：系统包含胸腺、脾脏、淋巴结和淋巴组织、干细胞、白细胞、抗体和淋巴因子。B细胞或B淋巴细胞是自适应性免疫系统的体液免疫中的一种淋巴细胞，并且对于免疫监视很重要。T细胞或T淋巴细胞是在细胞介导的免疫中起关键作用的一种淋巴细胞。相比之下，B细胞抗原特异性受体是B细胞表面上的抗体分子，并且无需任何抗原加工即可识别整个病原体。每个B细胞谱系都表达不同的抗体，因此完整的B细胞抗原受体组代表身体可以制造的所有抗体。
术语“免疫应答”是指对抗原的整体身体应答，并且优选地是指细胞免疫应答或细胞以及体液免疫应答。免疫应答可以是保护性/预防性(preventive)/预防性(prophylactic)和/或治疗性的。
在各个方面，受试者患有自身免疫性病状、炎性疾病、强直性脊柱炎或具有器官和组织移植物。在很多方面，所述化合物抑制单磷酸鸟苷合成酶。
“免疫病症”或“免疫疾病”是指以免疫系统功能障碍为特征的任何医学病状。自身免疫性疾病的特征是自身反应性T细胞和B细胞的异常激活和增殖，所述自身反应性T细胞和B细胞能够与体内正常存在的物质和组织发生反应(自身免疫性)。自身抗原反应性可能诱导组织损伤或破坏、器官生长改变和/或器官功能改变。
自身免疫性和炎性疾病和病症包含但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、无丙种球蛋白血症、斑秃、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(又称卢伽雷氏病(Lou Gehrig's disease))、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、关节炎、哮喘；动脉粥样硬化、特应性过敏、特应性皮炎、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性心肌病、自身免疫性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性外周神经病、自身免疫性内分泌多腺体综合征、自身免疫性孕酮性皮炎、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、巴洛病(Balo disease)/巴洛同心性硬化(Balo concentricsclerosis)、贝塞特氏病(
免疫抑制药物或免疫抑制剂或抗排斥药物是抑制或阻止免疫系统的活性的药物。免疫抑制剂用于期望抑制免疫系统的适应症。此类适应症包含自身免疫性病症(银屑病、狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化症、斑秃、重症肌无力、白癜风、肉芽肿、结节病、局灶性节段性肾小球硬化、贝塞特氏病、天疱疮、溃疡性结肠炎)、非自身免疫性炎性疾病(哮喘、过敏症)、强直性脊柱炎以及器官和组织移植物。免疫抑制剂包含皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂、IMDH抑制剂、生物药剂和单克隆抗体。
特异性免疫抑制剂的实例包含但不限于强的松(prednisone)(Deltasone、Orasone)、布地奈德(budesonide)(Entocort EC)、泼尼松龙(Millipred)、环孢霉素(Neoral、山地明(Sandimmune)、SangCya)、他克莫司(tacrolimus)(Astagraf XL、EnvarsusXR、普乐可复(Prograf))、雷帕霉素(sirolimus)(西罗莫司(Rapamune))、依维莫司(everolimus)(飞尼妥(Afinitor)、Zortress)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)(Azasan、依木兰(Imuran))、来氟米特(leflunomide)(爱若华(Arava))、麦考酚酯(mycophenolate)(CellCept、睦体康(Myfortic))、阿巴西普(abatacept)(奥瑞希纳(Orencia))、阿达木单抗(adalimumab)(修美乐(Humira))、阿那白滞素(anakinra)(Kineret)、赛妥珠单抗(certolizumab)(Cimzia)、依那西普(恩利)、戈利木单抗(golimumab)(辛普尼(Simponi))、英夫利昔单抗(infliximab)(瑞米凯德(Remicade))、依奇珠单抗(ixekizumab)(拓咨(Taltz))、那他珠单抗(natalizumab)(Tysabri)、利妥昔单抗(rituximab)(美罗华(Rituxan))、苏金单抗(secukinumab)(Cosentyx)、托珠单抗(tocilizumab)(Actemra)、优特克单抗(ustekinumab)(喜达诺(Stelara))、维多珠单抗(vedolizumab)(Entyvio)、巴利昔单抗(basiliximab)(舒莱(Simulect))、达利珠单抗(daclizumab)(金布雷塔(Zinbryta))以及莫罗单抗(muromonab)(Orthoclone OKT3)。
在又另一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如表1中提供的式(I)或式(II)的化合物或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在某些方面，化合物是如表2中示出的化合物1-5或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐中的至少一种。
“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与调配物的其它成分相容并且对于其接受者无害。例如，载体、稀释剂或赋形剂或其组合物可以与本发明的GMPS抑制剂一起施用于受试者，而不会引起任何不期望的生物学效果或以不期望的方式与其中所含药物组合物的GMPS抑制剂相互作用。
以下呈现了讨论新型单磷酸鸟苷合成酶抑制剂、其针对癌细胞的效力和功效的实例，这些实例均已考虑用于所讨论的应用。提供以下实例以进一步展示本发明的实施例，但并不旨在限制本发明的范围。尽管以下实例是可能使用的典型方法，但也可以可替代地使用本领域技术人员已知的其它程序、方法或技术。
实例
实例1
单磷酸鸟苷合成酶(GMPS)是双结构域酶，其谷氨酰胺酶结构域产生氨，所述氨被转移到合成酶结构域以将XMP转化为GMP(RNA的核苷酸前体)。因此，并且如图1所展示的，GMPS在细胞分裂和增殖以及病毒感染中发挥重要作用。
考虑到缺乏有效且特异性GMPS抑制剂，开发了一系列新型化合物并评估了其诱导GMPS酶活性抑制的能力。
如图2所展示的，所开发的化合物具有如两个支架(I)和(II)中描述的结构。在一般结构(I)和(II)中，X是N或CH，R
如图3所展示的，使用先前报告的条件和修饰合成了基于两个支架(I)和(II)、4-苯胺基喹唑啉或N-苯基苯甲酰胺的具有化合物结构(1-5)的五种化合物。
实例2
通过监测290nm处的UV吸光度并且通过确定IC50，在酶法测定中测试五种化合物对重组GMPS的效力。在表3中总结了所获得的IC
表3.酶法测定中化合物对重组人GMPS的IC
实例3
为了评估化合物与活细胞中的GMPS的结合能力，评估了系列中最有效的抑制剂(即化合物1)与活细胞中的GMPS的共价结合。
用各种浓度的化合物1处理HEK293细胞持续20分钟。用DPBS(Dubelco磷酸盐缓冲液)洗涤细胞，通过离心采集，并且然后使用基于NP40的缓冲液裂解。使得到的细胞裂解物与TAMRA叠氮化物经受Cu催化的叠氮化物-炔烃环加成反应(CuAAC)，之后通过SDS PAGE解析并针对TAMRA荧光可视化。如图4A所展示的，在大约75kDa处观察到与GMP的大小相匹配的突出带。此结果指示化合物1与GMPS共价结合，正如所观察到的其针对与靶标结合的亲电体的重要性所预期的那样。此外，剂量反应指示化合物1以低纳摩尔浓度共价结合GMPS，并且所述结合在大约100nM时饱和。
为了确认化合物1与GMPS的结合，用化合物1进行牵出实验。通过液相色谱/质谱(LC/MS/MS)对75kDa处的带进行富集和分析，这证实75kDa处的带确实是GMPS(图4B)。这些数据表明化合物1与活细胞中的GMPS有效且特异性地结合。
实例4
为了评估化合物1抑制癌细胞存活的功效，针对八种不同的癌细胞系筛选化合物1，并且使用基于荧光染料磺酰罗丹明B(Sulforhodamin B)的活力测定测量对细胞增殖的影响。如图5所展示的，并且如表4所定量的，发现化合物1在所测试的所有八种细胞系中导致>50％的细胞死亡。这些结果表明GMPS抑制剂(如化合物1)表现出广谱抗癌活性。
表4.化合物1对八种不同癌症类型的存活率的影响。
(负值表示细胞死亡率)
尽管已经参考以上实例描述了本发明，但应当理解，修改和变化均涵盖在本公开的精神和范围之内。因此，本发明仅由以下权利要求限制。
机译： 新型鸟苷磷酸酯合成酶抑制剂
机译： REM的遗传修饰提高鸟苷单磷酸合成酶的活性。
机译： 鸟苷一磷酸盐合酶作为治疗剂的新型抑制剂
