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5-HT4受体激动剂的新用途

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本发明涉及5‑HT4受体激动剂(特别是异丙基‑3‑{5‑[1‑(3‑甲氧基丙基)哌啶‑4‑基]‑[1，3，4]二唑‑2‑基}‑1H‑吲唑(化合物‑1)或其可药用盐)用于治疗以下的新用途：由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状，例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。本发明还提供了所述化合物在制备旨在用于治疗本文中所述病症的药物中的用途。

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公开/公告号CN113164465A

专利类型发明专利
公开/公告日2021-07-23

原文格式PDF
申请/专利权人苏文生命科学有限公司;
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申请/专利号CN201980079445.4
发明设计人罗摩克里希纳·尼罗吉;阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德;阿尼尔·卡巴里·欣德;文卡塔·拉马林加亚·格兰提;普拉迪普·贾亚拉扬;维贾伊·贝纳德;戈皮纳德·比拉普涅尼;文卡特斯瓦卢·贾斯蒂;
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申请日2019-10-17
分类号A61K31/454(20060101);A61P25/24(20060101);A61P25/28(20060101);
代理机构11227 北京集佳知识产权代理有限公司;
代理人郑斌;韩晓帆
地址印度泰伦加纳邦
入库时间 2023-06-19 11:57:35

说明书

技术领域

本发明涉及5-HT

背景技术

女性在绝经期间会出现认知衰退。约三分之二的女性抱怨绝经期间的健忘。经验证据表明，围绝经期和绝经后女性在其最后周期之后的年岁中在记忆和认知测试中的表现要比在绝经之前的阶段中表现更差。在自然地或通过卵巢切除术达到这种状态的围绝经期和绝经后女性中，由于长期的激素缺乏状态，认知功能显著衰退。绝经后女性中的痴呆影响多个方面，即语言、情景、视觉空间导航(visuo-spatial navigation)以及注意力和执行功能的缺陷，这不利地影响日常生活活动并因此影响生活质量(quality of life，QOL)。记忆的衰退通常在最后月经期之后的12个月内最为显著。在大多数女性中，除了随着正常衰老的预期之外，认知功能在绝经后不太可能以任何方式恶化。尽管女性的认知功能在绝经后将不太可能恢复至绝经前的状态，但女性可随着时间的推移适应所述症状并对其进行补偿。

激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)曾被认为是绝经后女性中不可避免的异常生理变化和失能的一线治疗策略。然而，最近在绝经期女性中进行的研究(WHIMS-女性健康主动记忆研究(Women’s Health Initiative Memory Study))推断出了HRT的负面作用以及子宫癌、卵巢癌和乳腺癌、肺栓塞、心脏病和卒中风险的提高(JAMA，2004，291，47-53，JAMA，2002，288，321-333)。尽管已在临床上测试了一些胆碱酯酶抑制剂，但是迄今为止在该群体中尚未有替代和有效的治疗获得批准。一般而言，考虑到女性在50岁年龄经历绝经过渡，女性在其一生中有三分之一的时间处于长期激素缺乏状态(即绝经)。

5-HT

出乎意料地，已发现本发明的5-HT

老年期痴呆是由脑细胞退化引起的疾病，并且其特征在于认知能力降低。这可包括人专注、回忆信息和正确判断情况的能力。衰老是与年迈(advanced aging)相关的身体和心理的退化。老年期的适应证在其出现的时间上有所不同。令人惊讶地，本发明的5-HT

情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍是痴呆患者中常见的行为和精神症状。这些行为和精神症状给痴呆患者和照料者造成极大的痛苦。因此，对于痴呆的行为和精神症状的治疗仍存在未满足的医疗需求。本发明的5-HT

认知功能障碍是精神分裂症的核心特征。在数个领域，包括注意力、工作记忆、语言学习和记忆以及执行功能中，缺陷是中度至重度的(Neuropsychiatr Dis Treat.2006，2(4)，531-536；Clin Psychopharmacol Neurosci，2018，16(1)，7-17)。没有治疗被批准用于治疗与精神分裂症相关的认知缺陷。令人惊讶地，本发明的5-HT

癌症是以异常细胞的不受控生长和播散为特征的疾病组，其是继心血管疾病之后的全球第二大死亡原因。随着利用先进的治疗策略改善了全球癌症存活率，研究重点已转向“癌症存活(cancer survivorship)”以改善全球癌症存活者的QOL。对于许多患有恶性肿瘤或癌症的患者，化学治疗提供了用于疾病控制的最佳选择。甚至在癌症治疗中选择手术和辐射程序之前，化学治疗也是减轻癌症负担的宝贵工具，并且此外，建议了以上程序中的更有成效的结果。尽管化学治疗是治疗许多类型癌症的有效方法，但是其也带来不利副作用。由于通过化学治疗的细胞杀伤的非特异性性质，神经元细胞也不例外，其是构成“化疗脑(chemobrain)”和相关认知缺陷的神经生物学状况的基础。用化学治疗进行治疗的患者处于脑结构和功能改变的提高的风险之中。临床研究表明，多至70％的接受化学治疗的癌症患者经历认知损害(Clin Cancer Res，2012，18(7)，1954-1965)。该认知损害通常被称为“化疗脑”，可影响工作记忆、注意力、处理速度、专注和执行功能。观察到的“化疗脑”缺陷是持久的，甚至从接受最后化学治疗起长至10年。迄今为止，尚无针对全球癌症存活者群体的可用的或批准的治疗性干预。出乎意料地，本发明的5-HT

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和抑郁是老年人中常见的心理健康问题。AD通常伴随有多种神经精神症状(neuropsychiatric symptom，NPS)。特别是已知在其早期阶段伴随有抑郁症状(Psychiatry Investig，2017，14(3)，271-280)，但AD严重程度与抑郁患病率之间的关系尚不清楚。AD中的抑郁非常普遍并且其在AD群体中的患病率为约50％，但该比例可根据诊断方法、抑郁程度和研究群体而变化。另外，根据长期的前瞻性研究，在痴呆或轻度认知损害进展期间抑郁的发生看起来比一般群体中更普遍。本发明的5-HT

目前，没有药物被批准用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。这些认知以及行为和精神症状给患有认知损害的患者及其照料者造成极大的痛苦。因此，对于以下的治疗仍存在未满足的医疗需求：由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状例如情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。出乎意料地，本发明的5-HT

发明内容

本发明的目的是提供用于使用5-HT

在第一方面中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个方面中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个方面中，本发明涉及治疗老年期痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个方面中，本发明涉及治疗与精神分裂症相关的认知缺陷的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个方面中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个方面中，本发明涉及治疗化学治疗引发的认知损害的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个方面中，本发明涉及治疗痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个方面中，本发明涉及5-HT

在另一个方面中，本发明涉及用于治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的药物组合物，其包含5-HT

附图说明

图1描绘了在卵巢切除的大鼠中使用物体识别任务进行的化合物-1在认知增强特性中的作用。

图2描绘了化合物-1在与DOX引发的认知损害相关的记忆缺陷中的作用。

图3描绘了化合物-1在与MK-801引发的认知损害相关的记忆缺陷中的作用。

图4描绘了化合物-1在抑郁的主导顺从模型(Dominant Submissive model，DSM)中的作用。

图5描绘了与帕罗西汀(paroxetine)组合的化合物-1在腹侧海马中的血清素调节中的作用。

图6描绘了化合物-1在CD1小鼠的攻击性水平中的作用。

图7描绘了化合物-1在小鼠强迫游泳试验中的作用。

具体实施方式

除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：

本文中使用的术语“5-HT

以上确定的化合物的可药用盐的实例包括但不限于异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

本文中使用的术语“选择性血清素再摄取抑制剂”是选择性抑制脑中血清素的再吸收或再摄取从而使更多的血清素可用的化学品或药物。选择性血清素再摄取抑制剂的一些实例是帕罗西汀、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、达泊西汀(dapoxetine)和维拉唑酮(vilazodone)或其药用盐。更优选地，选择性血清素再摄取抑制剂是帕罗西汀或其药用盐。

本文中使用的术语“由于绝经引起的痴呆”是指在围绝经期或绝经后或卵巢切除的女性群体中的认知衰退、记忆损失、健忘或记忆损害。

本文中使用的术语“老年期痴呆”是指在老年群体中发生的由于自然衰老引起的痴呆。

本文中使用的术语“与精神分裂症相关的认知缺陷”是指在精神分裂症的过程期间逐步形成的精神分裂症的认知缺陷(核心症状之一)。在数个领域，包括注意力、工作记忆、语言学习和记忆以及执行功能中，缺陷是中度至重度的。

本文中使用的术语“抑郁”是指心理健康障碍，其特征在于持续抑郁的情绪或对活动失去兴趣，从而导致日常生活的显著受损。

本文中使用的术语“化学治疗引发的认知损害”是指化疗脑，意指作为化学治疗的副作用而发生的认知改变。这些改变可以是记忆和思维过程的暂时改变。化学治疗引发的认知损害通常涉及一种或更多种以下症状：难以专注和思考以及进行多任务、记忆力降低、注意广度缩减和/或感觉混乱。化学治疗引发的认知损害可由广泛多种的化学治疗引起。

术语“痴呆的行为和精神症状”是指由于痴呆引起的情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。其也指痴呆患者的具有伤害他人或使他人厌恶的作用的任何身体或言语行为，并且包括攻击性行为，例如打、踢、咬和尖叫。痴呆的行为和精神症状包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、路易体痴呆(Lewy body dementia，LBD)的行为和精神症状，血管性痴呆和额颞痴呆(frontotemporal dementia，FTD)中的认知缺陷。优选地，痴呆的行为和精神症状选自：AD中的情感淡漠/冷漠、AD中的攻击性、AD中的激越、AD中的抑郁、AD中的焦虑、AD中的易激惹/不稳定性、AD中的烦躁、AD中的运动行为异常、AD中的妄想、AD中的幻觉、AD中的情感高涨/欣快、AD中的精神病、AD中的脱抑制、AD中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、PD中的情感淡漠/冷漠、PD中的攻击性、PD中的激越、PD中的抑郁、PD中的焦虑、PD中的易激惹/不稳定性、PD中的烦躁、PD中的运动行为异常、PD中的妄想、PD中的幻觉、PD中的情感高涨/欣快、PD中的精神病、PD中的脱抑制、PD中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍。

短语“治疗有效量”被定义为进行以下功能的本发明化合物的量：(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状以及(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。

本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物的盐，并且通过与合适的有机或无机酸或酸衍生物反应来制备，这取决于本文中所述化合物上存在的特定取代基。可药用盐包括但不限于甲磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选地，可药用盐是草酸盐和富马酸盐。更优选地，可药用盐是草酸盐。

本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括动物例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马、鸽子、非洲爪蟾(xenopus laevis)、斑马鱼、豚鼠以及人。更优选地，患者是人。

本文中使用的化合物-1是异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

化合物-1及其制备已分别在US9079894和US10005711中进行了描述。

本文中使用的术语“治疗”是指在哺乳动物中对疾病的任何治疗，包括：(a)减缓或阻止临床症状的发生；和/或(b)导致临床症状的消退。

本文中使用的术语“用于……化合物”包括以下的任一种或更多种：(1)化合物的用途，(2)化合物的使用方法，(3)在治疗……中的用途，(4)用于制备用于治疗……的药物组合物/药物的用途，或者(5)治疗/预防/降低/抑制……的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的活性化合物。

实施方案

本发明涵盖但不限于本文中所述的所有实例，然而，本文中以以下实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。

在一个实施方案中，本发明涉及用于使用5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆、老年期痴呆、与精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁、化学治疗引发的认知损害、以及痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗由于绝经引起的痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗老年期痴呆的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与精神分裂症相关的认知缺陷的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗抑郁的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗化学治疗引发的认知损害的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗痴呆的行为和精神症状的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗选自以下的痴呆的行为和精神症状的方法：情感淡漠/冷漠、激越、攻击性、抑郁、焦虑、易激惹/不稳定性、烦躁、运动行为异常、妄想、幻觉、情感高涨/欣快、精神病、脱抑制、睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗以下的方法：痴呆中的情感淡漠/冷漠、痴呆中的攻击性、痴呆中的激越、痴呆中的抑郁、痴呆中的焦虑、痴呆中的易激惹/不稳定性、痴呆中的烦躁、痴呆中的运动行为异常、痴呆中的妄想、痴呆中的幻觉、痴呆中的情感高涨/欣快、痴呆中的精神病、痴呆中的脱抑制、痴呆中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗以下的方法：阿尔茨海默病中的情感淡漠/冷漠、阿尔茨海默病中的攻击性、阿尔茨海默病中的激越、阿尔茨海默病中的抑郁、阿尔茨海默病中的焦虑、阿尔茨海默病中的易激惹/不稳定性、阿尔茨海默病中的烦躁、阿尔茨海默病中的运动行为异常、阿尔茨海默病中的妄想、阿尔茨海默病中的幻觉、阿尔茨海默病中的情感高涨/欣快、阿尔茨海默病中的精神病、阿尔茨海默病中的脱抑制、阿尔茨海默病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍、帕金森病中的情感淡漠/冷漠、帕金森病中的攻击性、帕金森病中的激越、帕金森病中的抑郁、帕金森病中的焦虑、帕金森病中的易激惹/不稳定性、帕金森病中的烦躁、帕金森病中的运动行为异常、帕金森病中的妄想、帕金森病中的幻觉、帕金森病中的情感高涨/欣快、帕金森病中的精神病、帕金森病中的脱抑制、帕金森病中的睡眠和夜间行为障碍或者食欲和进食障碍，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的5-HT