一种盐酸利多卡因注射液的制备方法

摘要

本发明提供了一种盐酸利多卡因注射液的制备方法，涉及药物化学领域，本发明方法进行了以下改进：根据灭菌工艺的选择决策树，注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0(标准灭菌时间)值大于等于12分钟的灭菌工艺，本发明方法进行了以下改进：灭菌条件由100℃，30分钟或116℃30分钟改进为121℃,12分钟～20分钟；pH控制范围由4～6调整为5～7，本方法提高了无菌保障水平和降低患者的用药刺激性和降低由于不溶性微粒带来的给药风险。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种盐酸利多卡因注射液的制备方法。

背景技术

利多卡因为局麻药及抗心律失常药。主要用于浸润麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作黏膜麻醉用)及神经传导阻滞。它也可用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心动过速，以及用于洋地黄类中毒、心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常。临床使用的制剂剂型为盐酸利多卡因注射液。

现有技术中专利文献：CN 104688675“一种盐酸利多卡因注射液制备方法”，中公开了所述盐酸利多卡因注射液的组成成份如下：其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：(1)将80kg注射用水放入溶解罐中，加入氯化钠；(2)将盐酸利多卡因加入溶解罐中，搅拌；(3)加入药用炭，搅拌；(4)加入注射用水至全量，搅拌；(5)溶液先用钛滤器过滤，再依次通过0.45μm和0.2μm微孔膜筒式过滤器过滤；(6)调节pH值至4.0-5.0；(7)测定中间品含量、pH值；(8)灌封至5ml安瓿；(9)终端灭菌；(10)灯检；(11)印字包装、入库；

在目前市面上存在的灭菌方法一般为残存概率法，该方法的无菌保障存在风险，同时，在早期及现行版中国药典中盐酸利多卡因注射液的pH标准为pH4.0～6.0，低pH值可使患者用药时产生刺激性，活性炭的加入也会引起不溶性微粒的增加，增加给药风险，因此，需要改进制备方法。

发明内容

本发明的主要目的在于解决现有技术中存在的问题，提供一种盐酸利多卡因注射液的制备方法，提高了无菌保障水平和降低患者的用药刺激性和降低由于不溶性微粒带来的给药风险。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种盐酸利多卡因注射液的制备方法，所述盐酸利多卡因注射液的组成，以质量份数计，每200万毫升处方量中包括40kg盐酸利多卡因、11～14kg渗透压调节剂、注射用水加至200万ml，适量PH调节剂组成；所述制备方法包括下列步骤：

步骤一，配液：将70％-95％处方量的注射用水加入稀配罐中，开启搅拌，加入处方量的氯化钠，搅拌5～30分钟，将处方量的盐酸利多卡因加入稀配罐中，搅拌20～50分钟，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH至5～7，加入注射用水至处方量，搅拌10～40分钟；

步骤二，过滤：溶液用0.45μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至浓配罐、后用0.2μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至缓冲罐；

步骤三，灌封：调节装量，在B级背景下A级进行灌封；

步骤四，灭菌：在121℃灭菌12～20分钟；

步骤五，灯检：使用人工灯检或自动灯检机进行灯检；

步骤六，检漏：使用高压放电进行密封性检漏；

步骤七，包装、入库。

为了进一步优化本发明，可优先选用以下技术方案：

优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠。

优选的，所述适量PH调节剂为氢氧化钠溶液、盐酸。

优选的，所述盐酸利多卡因注射液的组成成份如下：每200万毫升处方量中包括40kg盐酸利多卡因、12kg氯化钠、注射用水加至200万ml，适量氢氧化钠、适量盐酸组成。

优选的，所述步骤一中注射用水的温度范围为40～70℃。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供了一种包含盐酸利多卡因注射液的制备方法。根据灭菌工艺的选择决策树，注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0(标准灭菌时间)值大于等于12分钟的灭菌工艺，本发明方法进行了以下改进：灭菌条件由100℃，30分钟或116℃30分钟改进为121℃,12分钟～20分钟；pH控制范围由4～6调整为5～7，本方法提高了无菌保障水平和降低患者的用药刺激性和降低由于不溶性微粒带来的给药风险。

具体实施方式

为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。

盐酸利多卡因注射液，本品为局麻药及抗心律失常药。主要用于浸润麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作粘膜麻醉用)及神经传导阻滞。本品可用于急性心肌梗塞后室性早搏和室性心动过速，亦可用于洋地黄类中毒、心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常。本品对室上性心律失常通常无效。

实施例1：

1、配液：

将70％处方量的注射用水(40℃)加入稀配罐中，开启搅拌，加入处方量的氯化钠，搅拌5分钟。将处方量的盐酸利多卡因加入稀配罐中，搅拌50分钟。调节pH至5.5。加入注射用水至处方量。搅拌40分钟。

2过滤：

溶液用0.45μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至浓配罐、后用0.2μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至缓冲罐。

3、灌封：调节装量，在B级背景下A级进行灌封。

4、灭菌：在121℃灭菌12分钟。

5、灯检：使用人工灯检和自动灯检机进行灯检。

6、检漏：使用高压放电进行密封性检漏。

7、包装、入库。

实施例2：

1、配液：

将95％处方量的注射用水(60℃)加入稀配罐中，开启搅拌，加入处方量的氯化钠，搅拌15分钟。将处方量的盐酸利多卡因加入稀配罐中，搅拌30分钟。调节pH至6.5。加入注射用水至处方量。搅拌20分钟。

2过滤：

溶液用0.45μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至浓配罐、后用0.2μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至缓冲罐。

3、灌封：调节装量，在B级背景下A级进行灌封。

4、灭菌：在121℃灭菌20分钟。

5、灯检：使用人工灯检和自动灯检机进行灯检。

6、检漏：使用高压放电进行密封性检漏。

7、包装、入库。

实施例3：

1、配液：

将85％处方量的注射用水(50℃)加入稀配罐中，开启搅拌，加入处方量的氯化钠，搅拌30分钟。将处方量的盐酸利多卡因加入稀配罐中，搅拌20分钟。调节pH至6.0。加入注射用水至处方量。搅拌15分钟。

2过滤：

溶液用0.45μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至浓配罐、后用0.2μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至缓冲罐。

3、灌封：调节装量，在B级背景下A级进行灌封。

4、灭菌：在121℃灭菌15分钟。

5、灯检：使用人工灯检和自动灯检机进行灯检。

6、检漏：使用高压放电进行密封性检漏。

7、包装、入库。

对比例：

1、配液：

将80％处方量的注射用水(50℃)加入稀配罐中，开启搅拌，加入处方量的氯化钠，搅拌10分钟。将处方量的盐酸利多卡因加入稀配罐中，搅拌30分钟。调节pH至5.5。加入注射用水至处方量。搅拌15分钟。

2过滤：

溶液用0.8钛棒循环过滤15分钟，再用0.45μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至浓配罐、后用0.2μm聚醚砜微孔滤膜过滤器过滤至缓冲罐。

3、灌封：调节装量，在B级背景下A级进行灌封。

4、灭菌：在115℃灭菌30分钟。

5、灯检：使用人工灯检和自动灯检机进行灯检。

6、检漏：使用高压放电进行密封性检漏。

7、包装、入库。

将上述各实施例与对比例进行对比，具体数据见下表

通过上述数据对各实施例与对比例分析：表明采用本发明新工艺后,盐酸利多卡因注射液有关物质、含量、无菌等各项指标均达到该品种相应的质量标准。对比例与实施例渗透压、不溶微粒相差较大。对比例的无菌检测虽合格，但由于对比例灭菌方法采用的是残存概率法，所以对比例中的无菌合格存在一定的风险。

对实施例3、对比例进行了局部毒理实验：主要包括体外溶血试验、主动全身过敏试验、被动皮肤过敏试验、血管刺激试验、肌肉刺激试验。

实验1：体外溶血试验

实验方法：取一只新西兰白兔，按临床使用方法静脉给药，给药后经心脏采血，制备2％的红细胞悬液。取洁净试管，试管中分别加入2％的红细胞悬液、0.9％氯化钠注射液、供试品溶液(实施例组和对比例组)。混匀，立即置37±0.5℃的电热恒温水浴锅中进行孵育(孵育期间进行避光)，在孵育开始后15、30、45min及1、2、3h进行肉眼观察。对孵育3h时间点的试管进行拍照。将试管内溶液转移至干燥离心管内离心10分钟，取上清液在分光光度计下测吸光度，计算溶血量。

结果：阴性对照管在孵育15、30、45min及1、2、3h，无溶血和凝聚发生；阳性对照管在孵育15、30、45min及1、2、3h，有溶血发生、无凝聚发生；实施例3在孵育15、30、45min及1、2h、3h，均无溶血发生和凝聚发生；对比例在孵育15、30、45min及1h，均无溶血发生和凝聚发生，在孵育2h，有部分溶液出现分层，上层液体呈微红色，无凝聚发生。表明实施例3与对比例有差异。

实验2：肌肉刺激试验

实验方法：取18只新西兰白兔，按临床使用方法左侧股四头肌肌肉注射给药(分别为氯化钠注射液(阴性对照)、供试品溶液(实施例组和对比例组))。试验期间每天对动物进行观察，给药前及给药后24h和48h观察注射部位是否出现充血、红肿等反应。给药后48h和14天分别进行大体剖检和组织病理学检查。

结果：试验期间，一般状态、行为、体征未见明显异常。给药前及给药后24h和48h注射部位均未见充血、红肿等反应。

实验3：大体剖检

实验方法：给药后48h，阴性对照组1/3例动物注射部位肌肉出现暗红色颜色改变，平均分值为0.33，为无刺激性；供试品实施例组全部动物注射部分肌肉出现暗红色颜色改变，平均分值为0.85，为轻微刺激性；供试品对比例组全部动物注射部分肌肉出现不同程度黄白色/褐色颜色改变，平均分值为3.42，为中度刺激性。

给药后14天，阴性对照组全部动物注射部位肌肉未见明显异常，平均分值为0，为无刺激性；供试品实施例组全部动物注射部分肌肉未见明显异常，平均分值为0，为无刺激性；供试品对比例组1/3例动物注射部分肌肉出现不同程度黄白色/褐色颜色改变，平均分值为0.62，为轻微刺激性。

给药后48小时，阴性对照组1/3例动物股四头肌肌肉间质轻微局灶炎细胞浸润；供试品实施例组2/3例动物股四头肌肌肉间质轻微局灶炎细胞浸润；供试品对比例组全部动物股四头肌肌束间质中度多灶炎细胞浸润。

给药后14天，阴性对照组全部动物股四头肌未见病理改变；供试品实施例组全部动物股四头肌未见病理改变；供试品对比例组1/3例动物股四头肌肌肉间质轻微局灶炎细胞浸润。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。